一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，涉及硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备技术领域，具体包括以下步骤：S1，D‑氨基葡萄糖制备，S2，D‑硫酸氨基葡萄糖制备，S3，取D‑硫酸氨基葡萄糖溶于质量比为1：2～1:5的水中，加入当量比为1.0:1.0～1.2的氯化钠，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于水浴经油泵减压浓缩，加入丙酮，搅拌，室温静止，过滤，再用丙酮洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，本发明以D‑盐酸氨基葡萄糖为原料经与二正丙胺置换制备D‑氨基葡萄糖,相比离子交换柱法，溶剂用量少，收率高,工艺简单。

说明书

【技术领域】

本发明涉及复盐制备技术领域，更具体地涉及一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法。

【背景技术】

氨基葡萄糖，它是人体内合成的物质，是形成软骨细胞的重要营养素，是健康关节软骨的天然组织成份。随着年龄的增长，人体内的氨基葡萄糖的缺乏越来越严重，关节软骨不断退化和磨损。美国、欧洲和日本的大量医学研究表明：氨基葡萄糖可以帮助修复和维护软骨，并能刺激软骨细胞的生长。

氨基葡萄糖类化合物主要存在形式为N-乙酰氨基葡萄糖,其盐酸盐和硫酸盐。其适应症主要有膝关节退行性关节炎、骨质增生、半月板损伤、风湿性关节炎等症。人的关节重要成分含有“硫酸根”(如硫酸软骨素等)对于同含有“硫酸根”的氨基葡萄糖，会显得更为“亲近”，吸收会更好。治疗骨关节炎以含有硫酸根的氨基葡萄糖效果为佳。氨基葡萄糖硫酸盐极易吸潮，容易氧化，性质不稳定，而其氯化钠的复盐性质稳定，易于制成各种制剂，所以市售主流产品为硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。

目前硫酸氨基葡萄糖产品的制备工艺有以下几种：

第一种是中国专利CN 106749436 A中谭珍友报道的，以天然的甲壳素经40％～90％硫酸水解，使糖苷键断裂，生成氨基葡萄糖硫酸盐，再与氯化钠反应得到硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。该方法面临甲壳素容易反应不完，重新回锅反应，硫酸盐和氯化钠含量不易控制，颜色深杂质容易超标等问题；

第二种是中国专利CN 106967131 A中陈丽琼报道的，氨基葡萄糖盐酸盐水溶液经阴离子交换树脂脱氯，产生游离氨基葡萄糖水溶液浓缩后加硫酸形成氨基葡萄糖硫酸盐。该方法可以再与氯化钠反应制备复盐，其方法用离子树脂交换法脱氯后产生大量水，氨基葡萄糖浓度低，成盐后需浓缩或冻干，成本高生产难度大；

第三种是《硫酸氨基葡萄糖的研究进展》中刘宪华报道的以氨基葡萄糖盐酸盐为原料，与强碱甲醇钠反应，过滤反应中生成的固体氯化钠，再加入发烟硫酸得到硫酸氨基葡萄糖。最后再与氯化钠反应制备硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。该方法中生成的氯化钠在甲醇溶液中有一定溶解度，造成制备的氨基葡萄糖氯含量偏高，无法制备高纯度的硫酸氨基葡萄糖；

综上所述，目前硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法存在反应不完全，质量不易控制，变色，冻干成本高；强碱中和法的氨基葡萄糖氯含量高等问题。

【发明内容】

鉴于以上问题，本发明提供一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法。本发明采用直接加入氯化钠，制备出的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐符合药典标准，并且反应完全。

为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，所述硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法步骤如下：

S1S1，D-氨基葡萄糖制备：在反应器中加入D-氨基葡萄糖盐酸盐及醇溶剂，并搅拌,再加入二正丙胺，待反应完全，加入二氯甲烷，搅拌，静止，过滤，产物用无水乙醇洗涤，洗涤液加入硝酸银溶液确定无氯离子，而后产物减压干燥，得高纯度的白色粉末结晶D-氨基葡萄糖；

S2，D-硫酸氨基葡萄糖制备：将上述D-氨基葡萄糖溶于水中，在内温-1～10℃，搅拌滴加稀硫酸，至pH＝3.30～4.50，得D-硫酸氨基葡萄糖水溶液；将D-硫酸氨基葡萄糖经油泵减压旋浓缩，加入甲醇或乙醇或丙酮剧烈磁搅拌至过半产物变成粉末结晶,加入丙酮，继续磁搅拌至产物全变成粉末结晶，抽滤过滤，依次用丙酮、乙醚洗涤；产物水浴水泵减压干燥除去有机溶剂后，再水浴油经泵减压干燥至恒重，得D-硫酸氨基葡萄糖；

S3，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备：取D-硫酸氨基葡萄糖溶于质量比为1：2～1:5的水中，加入当量比为1.0:1.0～1.2的氯化钠，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于水浴经油泵减压浓缩，加入丙酮，搅拌，室温静止，过滤，再用丙酮洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。

进一步地，在S1中，D-氨基葡萄糖盐酸盐与醇溶剂的质量比为1：2～1：10，所述醇溶剂为甲醇、乙醇中的一种，所述D-氨基葡萄糖盐酸盐与二正丙胺的摩尔比为1：1～2。

进一步地，在S1中，D-氨基葡萄糖盐酸盐与醇溶剂的质量比为1:2～1:4。

进一步地，在S2中，所述D-氨基葡萄糖与水的质量比为1：3～1:10,所述稀硫酸的质量浓度为5％～30％,甲醇或乙醇或丙酮为理论产量的4-20倍。

进一步地，在S2中，所述D-氨基葡萄糖与水的质量比为1:2～1:4,所述稀硫酸的质量浓度为20％。

进一步地，在S3中，所述D-硫酸氨基葡萄糖与水的质量比为1：2～1:5；加入当量比为1.0:1.0～1.2的氯化钠；浓缩剩余物至产物理论产量的1.0～2.0倍；加入丙酮质量为产物理论产量的2～7倍。

相对与现有技术，本发明的有益效果为：

1、本发明以D-盐酸氨基葡萄糖为原料经与二正丙胺置换制备的D-氨基葡萄糖,相比离子交换柱法，溶剂用量少,收率高,工艺简单；

2、本发明的浓缩D-硫酸氨基葡萄糖经水转移剂，甲醇(或乙醇，或丙酮)结晶工艺和D-氨基葡萄糖溶液加硫酸产生D-硫酸氨基葡萄糖溶液，加氯化钠直接制备硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的工艺，具有成本低，工艺简便的特点；

3、本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备工艺，质量品质可控，收率高；氨基葡萄糖含量，硫酸根含量，pH值，杂质限量全符合药典标准。

【附图说明】

图1是本发明实施方式一中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的氨基葡萄糖的HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相色谱法)谱图；

图2是本发明实施方式一中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的硫酸氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图3是本发明实施方式一中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的复盐的HPLC谱图；

图4是本发明实施方式二中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图5是本发明实施方式二中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的硫酸氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图6是本发明实施方式二中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的复盐的HPLC谱图；

图7是本发明实施方式三中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图8是本发明实施方式三中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的硫酸氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图9是本发明实施方式三中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的复盐的HPLC谱图；

图10是本发明实施方式四中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图11是本发明实施方式四中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的复盐的HPLC谱图；

图12是本发明实施方式五中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图13是本发明实施方式五中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的复盐的HPLC谱图；

图14是本发明实施方式六中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的氨基葡萄糖的HPLC谱图；

图15是本发明实施方式六中的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法的复盐的HPLC谱图；

图16是本发明实施方式一至实施方式六的复盐的HPLC谱图。

【具体实施方式】

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明；

D-氨基葡萄糖盐酸盐,xxx公司生产，批号WYS2019-115(下面实例用未干燥品，含量98.6％；干燥后含量99.3％)，所用试剂分析纯，或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售够买获得的常规产品。

实施方式一

请参阅图1-图3，一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括以下步骤：

S1，D-氨基葡萄糖制备：在500ml单口烧瓶中，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐80.00g，甲醇250ml，搅拌，加入二正丙胺56.00g，内温15至20℃反应2h,反应完全；加入200ml二氯甲烷，搅拌2min，10℃静置2h；过滤，产物用无水乙醇(4x40ml)洗涤；0.1M硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在40℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末结晶D-氨基葡萄糖63.29g，收率95.2％，HPLCD-氨基葡萄糖测定含量为：97.8％(未见杂质峰)，比旋度(溶剂，水)：51.5；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；

S2，D-硫酸氨基葡萄糖制备：称取D-氨基葡萄糖55.00g，水165.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温-1至3℃，滴加稀硫酸至pH＝3.35，得D-硫酸氨基葡萄糖水溶液，将D-硫酸氨基葡萄糖水溶液转至1000ml圆底烧瓶，经油泵减压旋蒸浓缩，加入甲醇450ml，室温剧烈磁搅拌4h，加入500ml丙酮,搅拌10min，磁搅拌1.5h；过滤，结晶产物用丙酮100ml洗涤，乙醚100ml洗涤；产物35℃水浴水泵减压干燥除去有机溶剂后，50℃水浴油经泵减压干燥至恒重，得D-硫酸氨基葡萄糖72.00g，收率：102.7％，HPLC测定D-硫酸氨基葡萄糖含量91.6％(有两个保留时间小于产物的杂质峰，杂质总含量xxx％),硫酸根SO4-2含量为20.0％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：61.6；其中稀硫酸为15.04g浓硫酸用水60g稀释得到，电动搅拌为50mm不锈钢搅拌桨；

S3，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备：称取上面D-硫酸氨基葡萄糖50.39g，水138.0g，氯化钠12.47g，加入500ml圆底烧瓶，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压浓缩,加入丙酮187ml，搅拌2.5h,室温静置1h，过滤，丙酮30ml洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐58.21g，收率100.4％，HPLC测定硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐含量为98.0％(有两个保留时间小于产物的杂质峰，杂质总含量xxx％)，硫酸根SO4-2含量为17.1％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.1，pH＝4.09。

实施方式二

请参阅图4-图6，一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括以下步骤：

S1，D-氨基葡萄糖制备：在500ml单口烧瓶中，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐80.00g，甲醇250ml，搅拌，加入二正丙胺56.00g，内温9至12℃反应3h,反应完全；加入200ml二氯甲烷，搅拌2min，10℃静置2h；过滤，产物用无水乙醇(4x40ml)洗涤；0.1M硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在40℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末结晶D-氨基葡萄糖64.27g，收率96.7％，HPLC测定D-氨基葡萄糖含量为：97.5％(未见杂质峰)，比旋度(溶剂，水)：51.7；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；

S2，D-硫酸氨基葡萄糖制备：取上面D-氨基葡萄糖51.33g，水154.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温0至5℃，滴加稀硫酸至pH＝3.59得D-硫酸氨基葡萄糖水溶液，将D-硫酸氨基葡萄糖水溶液转至1000ml圆底烧瓶，经油泵减压浓缩，加入甲醇400ml，室温剧烈电动搅拌5h，加入350ml丙酮,磁搅拌搅拌1.5h；过滤，结晶产物用丙酮100ml洗涤，乙醚100ml洗涤；产物35℃水泵减压干燥除去有机溶剂后，50℃水浴油经泵减压干燥至恒重，得D-硫酸氨基葡萄糖65.43g，收率：100.1％，HPLC测定D-硫酸氨基葡萄糖含量92.7％(有两个保留时间小于产物的杂质峰，杂质总含量xxx％),硫酸根SO4-2含量为20.3％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：63.6；其中稀硫酸为14.04g浓硫酸用水56.5g稀释得到，电动搅拌为50mm不锈钢搅拌桨；

S3，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备：称取上面D-硫酸氨基葡萄糖41.67g，水116.0g，氯化钠10.44g，加入500ml圆底烧瓶，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮157ml，搅拌2.5h,室温静置1h，过滤，丙酮30ml洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐48.76g，收率100.5％，HPLC测定硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐为98.9％(有两个保留时间小于产物杂质峰，杂质总含量xxx％)，硫酸根SO4-2含量硫酸钡为17.1％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.9，pH＝4.08。

实施方式三

请参阅图7-图9，一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括以下步骤：

S1，D-氨基葡萄糖制备：在500ml单口烧瓶中，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐80.00g，甲醇250ml，搅拌，加入二正丙胺56.00g，内温9至12℃反应3h,反应完全；加入200ml二氯甲烷，搅拌2min，10℃静置2h；过滤，产物用无水乙醇(4x40ml)洗涤；0.1M硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在40℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末结晶D-氨基葡萄糖64.22g，收率96.6％，HPLC测定D-氨基葡萄糖含量为：98.2％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)：51.7；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；

S2，D-硫酸氨基葡萄糖制备：取上面D-氨基葡萄糖51.97g，水153.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温0至5℃，滴加稀硫酸至pH＝3.58得D-硫酸氨基葡萄糖水溶液，将D-硫酸氨基葡萄糖水溶液转至1000ml圆底烧瓶，经油泵减压浓缩，加入甲醇400ml，室温剧烈电动搅拌5h，加入350ml丙酮,磁搅拌搅拌1.5h。过滤，结晶产物用丙酮100ml洗涤。产物35℃水泵减压干燥除去有机溶剂后，50℃水浴油经泵减压干燥至恒重，得D-硫酸氨基葡萄糖65.34g，收率：100.7％，HPLC测定D-硫酸氨基葡萄糖含量92.5％(有两个保留时间小于产物的杂质峰，杂质总含量xxx％),硫酸根SO4-2含量为20.2％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：62.8；其中稀硫酸为13.94g浓硫酸用水56.0g稀释得到，电动搅拌为50mm不锈钢搅拌桨；

S3，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备：称取上面D-硫酸氨基葡萄糖40.46g，水112.0g，氯化钠10.11g，加入500ml圆底烧瓶，室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮152ml，搅拌2.5h,室温静置1h，过滤，丙酮30ml洗涤；固体产物水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐46.80g，收率99.6％，HPLC测定硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐为98.2％(有两个保留时间小于产物杂质峰，杂质总含量xxx％)，硫酸根SO4-2含量硫酸钡为17.1％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.3，pH＝4.09。

实施方式四

请参阅图10-图11，一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括以下步骤：

S1，D-氨基葡萄糖制备：在2000ml单口烧瓶中，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐195.27g，甲醇585ml，搅拌，加入二正丙胺137.45g，在15℃水浴反应3.5h,反应完全；加入二氯甲烷490ml，搅拌2min，10℃静置2，过滤，产物用二氯甲烷250ml洗涤，无水乙醇(4x95ml)洗涤；0.1M硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在25℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥4h；得产物白色粉末结晶D-氨基葡萄糖158.08g，收率97.4％，HPLC测定D-氨基葡萄糖含量为：97.7％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；

S2，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备：取上面D-氨基葡萄糖50.00g，水150.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温-1℃至5℃，滴加稀硫酸至pH＝3.80，得D-硫酸氨基葡萄糖水溶液；将D-硫酸氨基葡萄糖水溶液倒入500ml圆底烧瓶，加入氯化钠16.30g,室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮200ml，搅拌1h,过滤，产物用丙酮80ml洗涤；固体产物再25℃水浴水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐78.61g，收率98.3％，HPLC测定硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐为100.7％(有两个保留时间小于产物杂质峰，杂质总含量xxx％)，硫酸根SO4-2含量硫酸钡为17.0％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：53.4，pH＝4.06；其中稀硫酸为13.67g浓硫酸用水55.0g稀释得到。

实施方式五

请参阅图12-图13，一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括以下步骤：

S1，D-氨基葡萄糖制备：在1000ml单口烧瓶中，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐120.00g，甲醇360ml，搅拌，加入二正丙胺84.47g，在15℃水浴反应3.5h,反应完全；加入二氯甲烷300ml，搅拌2min，10℃静置2h，5℃静置1h，过滤，产物用二氯甲烷,80ml洗涤，无水乙醇(4x70ml)洗涤；0.1M硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子。产物在25℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥8h；得产物白色粉末结晶D-氨基葡萄糖96.72g，收率97.0％，HPLC测定D-氨基葡萄糖含量为：99.3％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；

S2，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备：取上面D-氨基葡萄糖50.00g，水150.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中；在内温-1℃至5℃，滴加稀硫酸至pH＝3.80，得D-硫酸氨基葡萄糖水溶液；将D-硫酸氨基葡萄糖水溶液倒入500ml圆底烧瓶，加入氯化钠16.30g,室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮200ml，搅拌1h,过滤，产物用丙酮80ml洗涤；固体产物再25℃水浴水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐78.61g，收率98.3％，HPLC测定硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐为100.7％(有两个保留时间小于产物杂质峰，杂质总含量xxx％)，硫酸根SO4-2含量硫酸钡为17.0％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：53.4，pH＝4.06；其中稀硫酸为13.67g浓硫酸用水55.0g稀释得到。

实施方式六

请参阅图14-图15，一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法，包括以下步骤：

S1，D-氨基葡萄糖制备：在1000ml单口烧瓶中，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐120.00g，甲醇360ml，搅拌，加入二正丙胺84.47g，在15℃水浴反应3.5h,反应完全；加入二氯甲烷300ml，搅拌2min，10℃静置2h，5℃静置1h，过滤，产物用二氯甲烷,80ml洗涤，无水乙醇(4x70ml)洗涤；0.1M硝酸银银溶液检测最后滴出洗涤液无氯离子；产物在25℃水浴水泵减压干燥2h，50℃水浴，油泵减压干燥8h；得产物白色粉末结晶D-氨基葡萄糖96.72g，收率97.0％，HPLC测定D-氨基葡萄糖含量为：99.3％(未见杂质峰),比旋度(溶剂，水)；其中，氯离子硝酸银溶液检测：静置5分钟，吸取反应瓶底部固液，放入底部塞棉花的1ml注射器，过滤出固体约0.2g，无水乙醇3x1ml洗涤，用水1.5ml溶解，滴加0.1mol硝酸银溶液5滴，即时观察无变色，反应完全；

S2，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备：取上面D-氨基葡萄糖50.00g，水150.0g加入装有温度计，滴液漏斗的250ml三口瓶中。在内温负1至5℃，滴加稀硫酸(13.80g浓硫酸用水55.0g稀释)至pH＝3.83(21℃)给出D-硫酸氨基葡萄糖水溶液；把D-硫酸氨基葡萄糖水溶液倒入500ml圆底烧瓶，加入氯化钠16.61g,室温搅拌至全溶，过滤，滤液于40℃水浴经油泵减压旋蒸浓缩，加入丙酮200ml，搅拌1h,过滤，产物用丙酮80ml洗涤。固体产物再25℃水浴水泵减压除去丙酮，50℃水浴经油泵减压干燥至恒重，得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐78.90g，收率98.6％，HPLC测定硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐为100.4％(有两个保留时间小于产物杂质峰，杂质总含量xxx％)，硫酸根SO4-2含量硫酸钡为17.0％(硫酸钡重量法)，比旋度(溶剂，水)：52.8，pH＝3.97；其中稀硫酸为13.80g浓硫酸用水55.0g稀释得到。

从实验附图1-附图12可知，本申请的制备得到的复盐质量可控，收率高。

以上描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点；本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内；本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。