用于树突棘生成的肌成束蛋白结合化合物

摘要

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。

说明书

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年8月27日提交的美国临时申请第62/723381号、于2018年9月4日提交的美国临时申请第62/726904号以及于2018年12月27日提交的美国临时申请第62/785435的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体在此并入。

技术领域

本文提供了用于促进树突棘生成和用于治疗神经元疾病或病症的方法。

背景技术

神经病症是脑、脊髓和外周神经系统的疾病。在流行病学和个体发病率方面，最大社会成本是由神经退行性病状造成的，所述神经退行性病状会导致神经元的损伤或丢失以及其之间的突触连接。这些中最突出的是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和帕金森氏病(Parkinson's disease)。其它神经退行性病状包含年龄相关的病状(例如，帕金森氏痴呆、血管性痴呆、肌萎缩性侧索硬化)、遗传综合症(例如，唐氏综合症)、损伤相关的病状(例如，创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病)以及典型地被视为在性质上纯精神性的病状，如精神分裂症和抑郁。

研究者已经对数以百计的神经系统疾病进行了分类，如脑肿瘤、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和中风以及与老年相关联的病状，如痴呆。一些此类病状是由突触(两个不同神经元之间的接合)的进行性丢失以及最终神经元的丢失(神经退行)引起的。不幸的是，神经退行性疾病对治疗是几乎完全有耐性的。脑中的神经元通过向突触发送神经元释放化学物(神经递质)而彼此交流，从而改变接收神经元的电势。神经元的释放神经递质的部分是轴突(突触的突触前侧)，并且突触的受神经递质影响的部分被称为树突状棘(突触的突触后侧)。突触接合的数量、位置以及甚至形状的变化是记忆、学习、思考和个性的基础。脑的被称为海马的部分紧密涉及记忆的形成，并且在神经退行性疾病中会遭受突触和神经元的明显丢失。恢复海马中的棘密度的新颖方法的开发可能对许多神经退行性和发育性认知病症的治疗具有重要意义。

树突状复杂性、突触生成以及神经元的适当发育和功能由生长因子内源性地调节，如脑源性神经营养因子(BDNF)。虽然最近有报道一些小分子表现出神经营养样活性，但尚未证明这些分子会促进树突状棘形成。标识小分子的新细胞靶标可能引起对许多神经退行性病症和心理发育病症的治疗，并且还具有改善记忆和学习的潜力。因此，促进棘形成的小分子在改善如阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的认知缺陷方面具有潜在用途，并且还可以用作一般认知增强剂。但是，需要具有此活性的药学上可接受的化合物。

发明内容

本文提供了用于促进树突棘生成和用于治疗神经元疾病或病症的方法。

在一些实施例中，提供了一种促进树突棘生成或治疗患者的神经元疾病或病症的方法，所述方法包括使肌成束蛋白与抑制肌成束蛋白的活性的药剂接触。

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2处与肌成束蛋白结合的化合物。

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中A

R

L

R

每个R

q为1、2或3；

每个R

R

R

每个R

R

在一些实施例中，提供了一种治疗抑郁的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物为美国专利公开第2015/0299191号中描述的化合物。在一些实施例中，所述化合物为美国专利公开第2014/0080843中描述的化合物。

在一些实施例中，所述化合物为国际专利公开第WO 2013/013240号中描述的化合物。在一些实施例中，所述化合物为美国专利公开第2014/0024705中描述的化合物。

在一些实施例中，提供了一种治疗或预防神经元疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2处与肌成束蛋白结合的化合物。

在一些实施例中，提供了一种治疗或预防神经元疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点3处与肌成束蛋白结合的化合物。

在一些实施例中，提供了一种治疗或预防神经元疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物，例如选自本文提供的式I化合物或其药学上可接受的盐、本文提供的式II化合物或其药学上可接受的盐的化合物、选自本文提供的式IV化合物或其药学上可接受的盐的化合物、选自本文提供的式V化合物或其药学上可接受的盐的化合物、选自本文提供的式VII化合物或其药学上可接受的盐的化合物或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述神经元疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏痴呆、自闭症、脆性X综合征和创伤性脑损伤。在一些实施例中，所述神经元疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏痴呆、自闭症、脆性X综合征、抑郁和创伤性脑损伤。

在一些实施例中，所述神经元疾病或病症为情绪病症，例如，抑郁。

在一些实施例中，本文提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的药剂，例如，选自式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐的化合物或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物1)：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，提供了一种抑制肌成束蛋白的化合物，其中所述化合物不在结合位点1处与肌成束蛋白结合。

在一些实施例中，提供了一种促进患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物与肌成束蛋白结合，条件是所述化合物不是式III化合物：

其中Y为–NR

附图说明

图1展示了在一个实施例中肌成束蛋白的三个已知肌动蛋白结合位点。

图2A-2D基于一个实施例中的可用晶体结构分别提供了肌成束蛋白的正面视图、底部视图、顶部视图和背面视图。

图3A-3C展示了一个实施例中的人肌成束蛋白1与对比化合物2、对比化合物3和对比化合物4的对接复合物。

图4展示了一个实施例中的对比化合物2和人肌成束蛋白1复合物的2D相互作用图。

图5展示了叠加在化合物1结合的肌成束蛋白结构上的肌成束蛋白结合前结构，其中结合位点1如实施例中示出的，并且结合位点2如实施例中示出的。

图6展示了在一个实施例中对比化合物2、对比化合物7和化合物1的突触生长与媒剂对照相比的结果。

具体实施方式

通常，本文所述的组合物和方法提供了化合物的施用，所述化合物在结合位点2或结合位点3处结合肌成束蛋白，以用于促进树突棘生成。在一些实施例中，所述组合物和方法可用于治疗神经元疾病或病症。通常，活性成分或主要成分将包含药剂，如本文所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐。活性成分或主要成分还可以包含一种或多种另外的药物活性材料。

I.定义

以下描述阐述了本技术的示例性实施例。然而，应当认识到，此描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施例的描述而提供。

如本说明书中所使用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如以下阐述的含义，但其所使用的上下文中另有指示的程度除外。

术语“肌成束蛋白”是指作为肌动蛋白交联蛋白的54-58kDa蛋白。术语“肌成束蛋白”可以指代人肌成束蛋白1的氨基酸序列。术语“肌成束蛋白”包含野生型形式的核苷酸序列或蛋白质以及其任何突变体。在一些实施例中，“肌成束蛋白”是野生型肌成束蛋白。在一些实施例中，“肌成束蛋白”是一种或多种突变体形式。在一些实施例中，肌成束蛋白是人肌成束蛋白1。在一些实施例中，肌成束蛋白被编码在与参考编号GI:347360903相对应的核苷酸序列中。在一些实施例中，肌成束蛋白被编码在RefSeq M_003088的核苷酸序列中。在一些实施例中，所述肌成束蛋白对应于RefSeq NP_003079.1的氨基酸序列。

术语“树突棘生成”等在通常和习惯意义上是指神经元的树突状棘的发育(例如生长和/或成熟)。在一些实施例中，本文提供的化合物促进树突棘生成而不影响棘形态。促进是相对于化合物的施用的不存在。

如本文所使用的，术语“树突”是指神经元细胞的分支延伸。树突通常负责接收从邻近神经元的轴突传输的电化学信号。术语“树突状棘”或“树突棘”是指神经元细胞(例如，树突上的神经元细胞)上的原生质突起。在一些实施例中，树突状棘可以被描述为具有膜状颈，所述膜状颈可以被小头(例如头)封端。树突状棘根据其形状分类：无头、细、粗短、蘑菇或枝状。树突状棘密度是指神经元细胞的每单位长度树突状棘的总数。例如，所述树突状棘密度可以作为每微米树突状棘的数量给出。

术语“树突状棘形成”等在通常和习惯意义上是指导致树突状棘的数量增加或树突状棘的发育增加的过程。术语“树突状棘形态”等在通常和习惯意义上是指树突状棘的物理特征(例如，形状和结构)。树突状棘形态的改善是形态学的改变(例如，长度增加或宽度增加)，所述改变会导致功能性增强(例如，神经元之间的接触数量增加或相邻神经元之间的空间(例如，突触裂隙)减少)。如本领域已知的和本文公开的，用于此表征的示例性方法包含测量树突状棘的尺寸(即长度和宽度)。因此，术语“改善树突状棘形态”通常是指增加树突状棘的长度、宽度或长度和宽度两者。

“结合”是指至少两种不同的物种(例如，包含生物分子或细胞的化学化合物)变得足够接近以反应或相互作用，从而导致复合物的形成。例如，两种不同物种(例如，本文所述的蛋白质和化合物)的结合可能导致复合物的形成，其中所述物种通过非共价或共价键相互作用。在一些实施例中，当两种不同物种(例如，本文所述的蛋白质和化合物)通过非共价键(例如，静电、范德华(van der Waals)或疏水性)相互作用时，形成所产生的复合物。

如本文中所定义的，关于蛋白质-活化剂(例如激动剂)相互作用的术语“活化(activation)”、“活化(activate)”、“活化(activating)”等意指相对于在活化剂(例如本文所述化合物)不存在情况下蛋白质的活性或功能，积极影响(例如增加)蛋白质的活性或功能。

“对照”或“对照实验”根据其普通一般含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些实例中，对照在评价实验效果中被用作比较的标准。

“接触”根据其普通一般含义使用，并且是指使至少两种不同物种(例如，包含生物分子或细胞的化学化合物)变得足够接近以进行反应的过程。术语“接触”可以包含允许两种分子物种反应或物理触摸，其中所述两种物种可以是如本文所描述的化合物、生物分子、蛋白质或酶。在一些实施例中，接触包含允许本文所描述的化合物与蛋白质(例如，肌成束蛋白)或酶相互作用。在一些实施例中，接触可以包括结合蛋白质。

如本文中所定义的，对本领域的技术人员来说，术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等将被给予其习惯含义。关于蛋白质-抑制剂(例如拮抗剂)相互作用，术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”意指相对于抑制剂不存情况下蛋白质的功能活性，消极影响(例如降低)蛋白质的功能活性。

未介于两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH

前缀“C

本文提及“约”值或参数包含(并且描述了)涉及所述值或参数本身的实施例。在某些实施例中，术语“约”包含指示的量±10％。在其它实施例中，术语“约”包含指示的量±5％。在某些其它实施例中，术语“约”包含指示的量±1％。同样，术语“约X”包含对“X”的描述。同样，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个”和“所述”包含多个参考物。因此，例如，对“化合物”提及包含多种此类化合物，并且对“测定”的提及包含提及本领域的技术人员已知的一种或多种测定和其等筒物。

“烷基”是指无支链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1个到20个碳原子(即，C

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有以下的烷基：2个到20个碳原子(即，C

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有以下的烷基：2个到20个碳原子(即，C

“烷氧基”是指“烷基-O-”。烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“卤代烷氧基”是指如以上定义的其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷氧基。

“烷基硫基”是指基团“烷基-S-”。

“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一个可以被任选地取代，如以上所定义的。酰基的实例包含甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。

“氨基”是指指代基团-C(O)NR

“氨基”是指基团-NR

“芳基”是指芳香族碳环基团，其具有单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)包含稠合系统。如本文所用，芳基具有6个到20个环碳原子(即，C

“芳烷基”是指侧接到烷基的芳基。芳烷基的实例包含苄基、苯乙基和3-萘基丙基。

“氨基甲酰基”是指指代基团–O-C(O)NR

“羧基”是指-C(O)OH。

“羧基酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR两者，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一个可以被任选地取代，如以上所定义的。

“环烷基”是指饱和或部分不饱和环状烷基，其具有单个环或多个环，包含稠合的、桥接的和螺环系统。术语“环烷基”包含环烯基(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3个到20个环碳原子(即，C

“亚氨基”是指基团-C(NR)R，其中每个R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每一个可以被任选地取代，如以上所定义的。

“卤素”或“卤基”包含氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如以上所定义的非支链或支链烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，其可以通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来指代。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，其可以是但不必是相同的卤素。卤代烷基的实例包含二氟甲基(-CHF

“杂烷基”是指其中碳原子(以及任何相关联的氢原子)中的一个或多个各自独立地被相同或不同杂原子基团替代的烷基。术语“杂烷基”包含具有碳和杂原子的非支链或支链饱和链。例如，1个、2个或3个碳原子可以独立地被相同或不同杂原子基团替代。杂原子基团包含但不限于-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)

“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包含5个到20个环原子(即5元到20元杂芳基)或5个到10个环原子(即5元到10元杂芳基)；以及1个到5个杂原子、1个到4个杂原子、1个到3个环杂原子、1到2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包含嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳基环的实例包含但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、以及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中所述杂芳基可以通过稠合系统的任一个环结合。具有单个或多个稠合环、含有至少一个杂原子的任何芳香族环都被视为杂芳基，而不论分子的其余部分的连接(即通过稠合环中的任何一个稠合环)如何。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或不与芳基重叠。

“杂环基”和“杂环烷基”是指具有一个或多个环杂原子的饱和或不饱和环状烷基，所述一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”和“杂环烷基”包含杂环烯基(即具有至少一个双键的杂环基)、桥接的杂环基、稠合的-杂环基以及螺杂环基。杂环基可以是单个环或多个环，其中所述多个环可以是稠合的、桥接的或螺的。含有至少一个杂原子的任何非芳香族环都被视为杂环基，而不论连接如何(即可以通过碳原子或杂原子结合)。进一步地，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，所述环可以与芳基环或杂芳基环稠合，而不论分子的其余部分的连接如何。如本文所用，杂环基具有3个到20环原子(即，3元到20元杂环基)、3个到12个环原子(即，3元到12元杂环基)或3个到10个环原子(即，3元到10元杂环基)；具有1个到5个环杂原子、1个到4个环杂原子、1个到3个环杂原子、1个到2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。杂环基的实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥接的杂环基”是指在杂环基的两个不相邻原子处连接的四元到十元环状部分，其中一个或多个(例如，1个或2个)四元到十元环状部分具有至少一个杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，桥接的杂环基包含双环状或三环状环系统。还如本文所用，术语“螺杂环基”是指其中三元到十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系统，其中所述一个或多个另外的环为三元到十元环烷基或三元到十元杂环基，其中所述一个或多个另外的环的单个原子还为三元到十元的原子。螺杂环基环的实例包含双环状和三环状环系统，如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基。稠合杂环基环的实例包含但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并、[2,3-c]吡啶基、吲哚基和异吲哚基，其中所述杂环基可以通过稠合系统的任一环结合。

“氧代”是指基团(＝O)或(O)。

“磺酰基”是指基团-S(O)

“烷基磺酰基”是指基团-S(O)

“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R为烷基。

“硫氰酸盐”是指基团–SCN。

“硫基”或“硫酮”是指基团(＝S)或(S)。

如本文所用，术语“糖(saccharide)”是指糖(sugar)，如单糖、二糖、寡糖或多糖。单糖包含但不限于葡萄糖、核糖和果糖。二糖包含但不限于蔗糖和乳糖。寡糖是指优选通过α键连接在一起的2个到10个糖。寡糖的实例包含麦芽糖、乳糖、蔗糖等。多糖包含但不限于纤维素、半纤维素和木质纤维素或淀粉。糖或糖可以包含任何和所有天然存在的糖，如但不限于葡萄糖、葡糖醛酸、艾杜糖醛酸、半乳糖、岩藻糖、葡萄糖胺、N-乙酰氨基葡糖胺、果糖、唾液酸(包含其羟醛和吡喃糖形式)以及其D和L异构体。

可以使用某些常用的替代化学名称。例如，二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可以分别被称为“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”、“亚芳基(arylene)”或“亚芳基(arylenyl)”。同样，除非另有明确说明，否则当在本文中将基团的组合称为一个部分，例如芳烷基时，最后提及的基团含有所述部分通过其与分子的其余部分连接的原子。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且所描述的包含所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。同样，术语“任选地经取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以被除了氢以外的部分取代或可以不被取代。

保护基可以是本领域中任何已知的，例如，Peter G.M.Wuts和TheodoraW.Greene,《有机合成中的Greene's保护基团(Greene's protective groups in organicsynthesis)》(威立国际科学公司(Wiley-Interscience),2007)中描述的。在一些实施例中，氧保护基团可以选自苄基醚、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯、环状缩醛和缩酮。

一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。不管示出了哪个互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域的普通技术人员应将化合物理解为包括所有互变异构体。

本文给出的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代。可以掺入到本公开的化合物或其反离子中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如但不限于

本公开还包含化合物和其反离子的“氘代类似物”，其中与碳原子连接的1个到n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢的数量。在施用于哺乳动物、尤其是人时，此类化合物展现出增加的代谢耐性，并且因此可用于增加化合物的半衰期。参见，例如，Foster,“药物代谢中的氘同位素作用(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)”,《药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.》)5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中众所周知的手段合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始材料。

本公开的氘标记的或经氘取代的治疗性化合物可以具有改进的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素，如氘进行的取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加体内半衰期和减少剂量需求和/或提高治疗指数。

此较重同位素，具体地氘的浓度，可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子旨在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置被理解为在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本公开的化合物中，具体指定为氘(D)的任何原子旨在表示氘。

本文所述的化合物可以以盐形式存在，如药学上可接受的盐。化合物能够形成盐，如酸盐和/或碱盐。还提供了本文所述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指可用于制备适用于兽医或人药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它材料。本文所述的化合物的盐可以根据本文所述的以及本领域已知的程序制备。

给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和性质并且不是生物学上或另外不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包含例如具有无机酸的盐和具有有机酸的盐。另外，如果获得了呈酸加成盐形式的本文所述的化合物，则可以通过对所述酸盐的溶液进行碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸对所述溶液进行处理来制造加成盐，具体地药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包含盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包含乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包含例如仅钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包含但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺如烷基胺(即，NH

术语“经取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子除了被氢之外的一个或多个取代基取代，条件是不超过指定原子的正常价。一个或多个取代基包含但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、胺基、芳基、-N

“溶剂化物”是其中掺入了溶剂分子的化合物的固体形式。溶剂化物通过溶剂和化合物的相互作用形成。水合物是其中溶剂为水的溶剂化物。还提供了本文所述的化合物的盐的溶剂化物。

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂对药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则设想了将其用于治疗性组合物中。补充性活性成分也可以掺入到组合物中。

“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或期望的结果，包含临床结果的方法。有益的或期望的临床结果可以包含以下中的一种或多种：a)治疗疾病或病状(例如，减少由疾病或病状引起的一种或多种症状，和/或降低疾病或病状的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病状相关联的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病状、预防或延迟疾病或病状的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或病状的扩散(例如转移))；和/或c)缓解疾病，即引起临床症状消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病状的部分或完全缓解、增强另一种药品的效果、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存期)。

“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指对疾病或病状进行的导致疾病或病状的临床症状不发展的任何治疗。在一些实施例中，可以将化合物施用于有疾病或病状的风险或具有疾病或病状的家族史的受试者(包含人)。

“受试者”是指已经是或将是治疗、观察或实验的对象的哺乳动物(包含人)。本文所述的方法可用于人类疗法和/或兽医应用。在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一个实施例中，受试者是人。当受试者是人类时，所述受试者可以被称为“患者”。

本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的术语“治疗有效量”或“有效量”是指当施用于受试者时足以实现治疗，以提供如症状改善或疾病进展减慢等治疗益处的量。例如，治疗有效量可以是足以减少神经元疾病的症状的量。治疗有效量可以根据受试者和所治疗的疾病或病状、受试者的体重和年龄、疾病或病状的严重度以及施用方式而变化，所述治疗有销量可以由本领域的普通技术人员容易地确定。

本文描述的方法可以体内或离体应用于细胞群体。“体内”是指在活的个体内，如在动物或人体内。在此上下文中，本文所述的方法可以治疗性地用于个体。“离体”是指在活的个体之外。离体细胞群体的实例包含体外细胞培养物和生物样品，包含从个体获得的液体或组织样品。此类样品可以通过本领域众所周知的方法获得。示例性生物流体样品包含血液、脑脊髓液、尿液和唾液。在此上下文中，本文所述的化合物和组合物可用于多种目的，包含治疗和实验目的。例如，可以针对给定适应症、细胞类型、个体和其它参数离体使用本文所述的化合物和组合物，以确定本公开的化合物的施用的最佳时间表和/或剂量。从此用途搜集的信息可以用于实验目的或在临床中用于设置体内治疗的方案。本文所述的化合物和组合物可能适合的其它离体用途在以下进行了描述，或者对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。所选化合物可以进一步被表征为检查人类或非人类受试者的安全剂量或耐受剂量。此类性质可以使用本领域的技术人员通常已知的方法检查。

氨基酸和缩写的表

化合物

本文提供了促进树突棘生成的药剂。此类药剂可用于治疗神经元疾病和病症。所述药剂可以是本文提供的化合物。化合物可以是美国专利公开第2015/0299191号中描述的化合物。所述化合物可以是式I化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中A

R

L

R

每个R

q为1、2或3；

每个R

R

R

每个R

R

所述化合物可以是国际专利公开第WO 2013/013240号中描述的化合物。所述化合物可以是式II化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中n和m各自独立地为0、1、2、3或4；

X

X

R

每个R

每个R

每个R

每个R

R

R

每个R

所述化合物可以是美国专利公开第2014/0024705号中描述的化合物。所述该化合物可以是式IV化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R

R

R

R

-T-为任选地经取代的C

每个R

—Y为氢或酰基。

所述化合物可以是美国专利公开第2014/0080843号中描述的化合物。所述化合物可以是式V化合物：

其中

L

每个R

每个R

q为0或1；

r为0或1；并且

u5为1、2或3；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物可以是美国专利公开第2014/0080843号中描述的化合物。在一些实施例中，所述化合物是式I-a或式I-b化合物。

式I-a或式I-b中的Q

式I-b中的Q

式I-a或式I-b中的s为0或1；

式I-a或式I-b中的t为1或2；

式I-a或式I-b中的Y

式I-a或式I-b中的R

式I-a或式I-b中的R和R

式I-a或式I-b中的X

式I-a或式I-b中的X

式I-a或式I-b中的L

式I-a或式I-b中的j为1、2或3；

式I-a或式I-b中的q为0或1；

式I-a或式I-b中的r为0或1；

式I-a或式I-b中的L

式I-a或式I-b中的L

式I-a或式I-b中的每个R

式I-a或式I-b中的R

式I-a或式I-b中的每个R

式I-a或式I-b中的R

式I-a或式I-b中的R

式I-a或式I-b中的每个R

在一些实施例中，提供了根据式VII的化合物：

其中：硝基是邻位或间位的；式VII中的R为甲基或乙基；并且式VII中的X为O或S；或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，提供了根据式VIII的化合物：

其中：R

其中

在一些实施例中，提供了根据式IX的化合物：

其中R

其中

在一些实施例中，提供了根据式X的化合物：

其中R

在一些实施例中，提供了根据式XI的化合物：

其中E为N，或E为被

在一些实施例中，所述化合物选自：

以及

在一些实施例中，所述化合物选自：

以及

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物选自：

以及

在一些实施例中，所述化合物选自

在一些实施例中，所述化合物为

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物为N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-3-基)呋喃-2-甲酰胺，其具有以下结构：

在一些实施例中，所述化合物不是对比化合物2、对比化合物3或对比化合物4：

对比化合物4。在一些实施例中，对比化合物2、对比化合物3或对比化合物4以其药学上可接受的盐形式存在。

在一些实施例中，所述化合物为化合物5或化合物6：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物选自：

在一些实施例中，所述化合物为米格拉他汀(migrastatin)(化合物8)或异米格拉他汀(化合物9)：

在一些实施例中，化合物8或化合物9以其药学上可接受的盐形式存在。

在一些实施例中，所述化合物为化合物10：

在一些实施例中，所述化合物10以其药学上可接受的盐形式存在。

在一些实施例中，所述化合物为化合物11：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物为如以下中公开的BDP-00010834或BDP-00013544：“摘要LB-228：使用基于片段的药物发现标识肌成束蛋白1的小分子抑制剂(Abstract LB-228:Identifying small molecule inhibitors of Fascin 1using fragment-baseddrug discovery)”,《癌症研究(Cancer Research)》77(13增刊):LB-228-LB-228,2017年7月；DOI:10.1158/1538-7445.AM2017-LB-228。

在一些实施例中，所述药剂为至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的肌成束蛋白抗体。

在一些实施例中，所述化合物不是式III化合物：

其中Y为–NR

本文所述的化合物可以根据本领域的技术人员已知的方法制备。如果可获得，则可以从例如西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)或其它化学供应商处商业购买化合物。

合成可以通过已知程序或其变形执行。例如，许多起始材料可从如下商业供应商处获得：奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,Wisconsin,USA))、巴亨公司(美国加利福尼亚州托兰斯(Torrance,California,USA))、依姆卡-凯米克或西格玛公司(Emka-Chemce or Sigma)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis,Missouri,USA))。其它化合物可以通过如下标准参考文本中描述的程序或其变型制备：《Fieser和用于有机合成的Fieser's试剂(Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis)》,第1-15卷(约翰威利父子公司(John Wiley,andSons),1991)、《罗德氏碳化合物化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)》,第1-5卷以及《补充物(Supplementals)》(爱思唯尔科学出版社(Elsevier SciencePublishers),1989年)、《有机反应(organic Reactions)》,第1-40卷(约翰威利父子公司,1991年)、《马奇的高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》(约翰威利父子公司,第5版,2001)以及《拉罗克的综合有机转化(Larock's Comprehensive OrganicTransformations)》(VCH出版社公司(VCH Publishers Inc.),1989)。

治疗方法和用途

肌成束蛋白

本文描述的是用于通过用如本文所述的化合物等药剂靶向细胞骨架蛋白再次生成败给神经退行性病状的棘突触的方法。出乎意料的是，观察到对细胞骨架蛋白肌成束蛋白1(FSCN1)的抑制导致树突状棘在体内和体外的快速上调。树突状棘含有丝状肌动蛋白(F-肌动蛋白)，所述丝状肌动蛋白是赋予细胞结构并且给予其亚细胞专门化的细胞骨架聚合物。F-肌动蛋白丝的延伸和其组织的变化被视为对树突状棘的形成、成熟和塑性是重要的。在本公开之前，据信肌成束蛋白1将F-肌动蛋白丝捆扎成平行阵列的能力对于各种细胞突起，如侵袭性伪足、丝状伪足和可能的树突状棘的形成来说是必须的。据信肌成束蛋白1通过此类方法促进细胞迁移以及癌症转移的相关过程。已经观察到肌成束蛋白1的阻断其捆扎F-肌动蛋白的能力的小分子抑制剂会减少富含F-肌动蛋白的细胞突起。因此，先前的工作表明，肌成束蛋白抑制剂还将阻断树突状棘的形成，所述树突状棘是富含F-肌动蛋白的细胞突起。然而，与预期相反，本公开证明了相反的事实是正确的：肌成束蛋白1的结构上不同的抑制剂以及肌成束蛋白1的基因敲低可能导致树突状棘密度迅速增加。不希望受到理论的束缚，据信树突状棘需要形成F-肌动蛋白的高度分支化的组合件，并且此类组合件的形成可以借助于通过肌成束蛋白1捆扎成平行阵列来阻止或显著减少。

在一些实施例中，提供了一种在位点2或位点3处结合肌成束蛋白的方法，所述方法包括使所述肌成束蛋白与有效量的本文所述的化合物接触，所述化合物例如本文提供的式I化合物、其药学上可接受的盐或本文提供的式II化合物或其药学上可接受的盐、选自本文提供的式IV化合物或其药学上可接受的盐的化合物、选自本文提供的式V化合物或其药学上可接受的盐的化合物、选自本文提供的式VII化合物或其药学上可接受的盐的化合物或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述方法抑制肌成束蛋白。据信，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐，或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐通过抑制肌成束蛋白促进树突状棘形成。

肌成束蛋白是与其它肌动蛋白结合蛋白不具有氨基酸序列同源性的重要肌动蛋白交联剂。在脊椎动物中发现了三种形式的肌成束蛋白：肌成束蛋白1，其广泛发现于神经系统和其它地方中；肌成束蛋白2，其发现于视网膜感光细胞中；以及肌成束蛋白3，其仅发现于睾丸中。在一些实施例中，肌成束蛋白是人肌成束蛋白1。肌成束蛋白的分子量为55kDa，可作为单体实体起作用，并将肌动蛋白丝交联成笔直、紧密且刚性的束，从而赋予肌动蛋白束以机械刚度。据信，肌成束蛋白将平行肌动蛋白丝保持在一起，以形成直径大约60-200nm的丝状伪足。肌成束蛋白的结构以及肌动蛋白结合位点如图1中所展示的。

在神经元发育期间，据信f-肌动蛋白的长束将神经元的膜推出，以形成如轴突、树突、丝状伪足和片状伪足等结构。肌成束蛋白被视为与新生树突状突起的细胞骨架重组有关。因此，肌成束蛋白捆扎的肌动蛋白通常被视为轴突和树突的形成和延伸所需要的。令人惊讶地，本发明结果表明，抑制肌成束蛋白在肌动蛋白束的形成中的活性可促进树突状棘的形成、树突细胞质膜的突出。

据信肌成束蛋白具有至少三个结合位点，结合位点1、结合位点2和结合位点3。因此，参考图1，肌成束蛋白似乎具有可以结合肌动蛋白的三个位点。在肌成束蛋白的早期结合前(无配体)晶体结构中未看到结合位点2，这可能是由于配体结合时蛋白质结构的移动引起的。据信国际专利公开第WO 2017/120198号中公开的化合物在结合位点1处结合肌成束蛋白。

已经观察到当化合物1结合时，其打开肌动蛋白结合位点2并且关闭肌动蛋白结合位点1，从而防止至少部分地捆扎肌动蛋白丝。已发现化合物1在结合位点2结合肌成束蛋白，如图5中所展示的。进一步地，已经发现与对照相比，化合物1可以增加棘密度。图6.具体地，发现化合物1比对比化合物1和7更能增加棘密度。图6.因此，设想了借助于通过至少在结合位点2处结合来抑制肌成束蛋白来增加树突状棘密度的新分子途径。

在一些实施例中，肌成束蛋白结合位点1至少部分地通过以下定义：V10、Q11、L40、K41、A137、H139、Q141、Q258、S259、R383、R389、E391、G393、F394、S409、Y458、K460、E492和/或Y493。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐不与选自以下的肌成束蛋白残基中的任何肌成束蛋白结合：V10、Q11、L40、K41、A137、H139、Q141、Q258、S259、R383、R389、E391、G393、F394、S409、Y458、K460、E492和/或Y493。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐不结合到肌成束蛋白结合位点1和结合位点2。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐不结合到肌成束蛋白结合位点1和结合位点3。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐不结合到肌成束蛋白结合位点1、结合位点2和结合位点3。

据信肌成束蛋白结合位点2至少部分地通过以下定义：F14、L16、L48、Q50、L62、W101、L103、E215和/或S218。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自以下的至少一个肌成束蛋白残基结合：F14、L16、L48、Q50、L62、W101、L103、E215、和S218。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个肌成束蛋白残基结合：F14、L16、L48、Q50、L62、W101、L103、E215和S218。在一些实施例中、本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自F14和L16的至少一个I族肌成束蛋白残基结合。在一些实施例中、本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自L48、Q50和L62的至少一个II族肌成束蛋白残基结合。在一些实施例中、本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自W101和L103的至少一个III族肌成束蛋白残基结合。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自E215和S218的至少一个IV族肌成束蛋白残基结合。在一些实施例中，肌成束蛋白结合位点2至少部分地通过以下定义：F14、L16、L48、A58、V60、L62、I93、A95、W101、L103、V134、T213、L214、E215、F216和/或R217。

在一些实施例中，肌成束蛋白结合位点3至少部分地通过以下定义：Q291、R308、H310、T311、G312、K313、Y314、L317、T318、T320、T326、S328、K329、N330、N331、S333、E339、R341、R344、R348、K353、S350、N351、F354、T356、S357、K358、K359、N360、Q362、L363、S366、V367、E368、T369、D372、S373、L375、L377、I381和/或K379。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、f化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自以下的至少一个肌成束蛋白残基结合：Q291、R308、H310、T311、G312、K313、Y314、L317、T318、T320、T326、S328、K329、N330、N331、S333、E339、R341、R344、R348、K353、S350、N351、F354、T356、S357、K358、K359、N360、Q362、L363、S366、V367、E368、T369、D372、S373、L375、L377、I381和K379。在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或其化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐与选自以下的两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个肌成束蛋白残基结合：Q291、R308、H310、T311、G312、K313、Y314、L317、T318、T320、T326、S328、K329、N330、N331、S333、E339、R341、R344、R348、K353、S350、N351、F354、T356、S357、K358、K359、N360、Q362、L363、S366、V367、E368、T369、D372、S373、L375、L377、I381和K379。

在一些实施例中，药剂，如本文所述的化合物的结合位点可以通过定点诱变确定。例如，突变型肌成束蛋白中的氨基酸残基可以相对于野生型肌成束蛋白而改变。例如，如果确定在结合位点1、结合位点2或结合位点3处用非天然残基(例如，丙氨酸残基)替代氨基酸残基的药剂在野生型肌成束蛋白与突变的肌成束蛋白之间的结合力降低，则减少可以归因于替代位点处的结合的亲和力的丢失。定点诱变可以根据已知方法执行，例如，Kunkel方法、盒式诱变、PCR定点诱变或CRISPR。

在一些实施例中，本文所述的药剂与K

如本文公开的各种小分子化合物可以结合到肌成束蛋白结合位点2或肌成束蛋白结合位点3。也可以用本领域已知的方法标识其变体和另外的化合物。例如，可以标识在肌成束蛋白结合位点2或3内与氨基酸残基结合的抗体，所述氨基酸残基充当抗体的表位。

制备抗体的方法是本领域众所周知的并且是本文描述的。例如，针对蛋白质上的特定表位的抗体可以通过向动物施用蛋白质或表位片段来制备。抗体可以是人源化的、灵长化的、去免疫化的，或者可以制备嵌合抗体。这些类型的抗体衍生自保留或基本上保留了亲本抗体的抗原结合性质，但在人类中免疫原性较低的非人抗体、典型地鼠或灵长类抗体。

本公开的抗原结合多肽的结合特异性可以通过体外测定，如免疫沉淀、放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)确定。

人源化抗体是衍生自非人类物种抗体的抗体分子，其结合具有来自非人物种的一个或多个互补决定区(CDR)和来自人类免疫球蛋白分子的框架区的期望的抗原。完全人抗体对于人类患者的疗法治疗是特别期望的。人抗体可以通过本领域已知的多种方法制备，包含使用衍生自人免疫球蛋白序列的抗体文库的噬菌体展示方法。人抗体也可以使用不能够表达功能性内源性免疫球蛋白但可以表达人免疫球蛋白基因的转基因小鼠产生。

神经元疾病和病状以及其治疗

具有认知组成部分的神经退行性病状的统一特征是利用谷氨酸氨基酸作为神经递质的突触(“谷氨酸能突触”)的丢失，据信所述突触在人类和其它哺乳动物中是最多类型的突触。重要的是，约90％的谷氨酸能突触涉及突触后树突状棘。在神经退行性病状中丢失的大多数突触是轴突与树突状棘接触的那些，即所谓的“轴突突触”。在正常情况下，树突状棘的密度、形状和蛋白质组成的变化会影响突触传送的强度，并且是学习和记忆、认知柔性、对损伤和疾病的适应性以及其它过程所涉及的几种形式的突触变化(即“塑性”)的基础。据信，轴突突触的这些变化对于如海马体的结构的记忆编码功能是重要的。因此，据信海马和其它区域中树突状棘的早期和进行性丢失是阿尔茨海默氏病和其它痴呆症的记忆丢失和认知衰退的驱动力。再生棘密度的新颖方法的开发可能对许多神经退行性和发育性认知病症的治疗具有重要意义。

树突状棘是负责接收突触输入、在神经元之间的通信中提供重要功能的专门突起。树突状棘的形态和其总体密度与突触功能相关，并强烈涉及记忆和学习。脑细胞中的细胞变化可能有助于神经元疾病的发病机制。例如，脑中的树突状棘密度的异常水平(例如降低)可能有助于神经元疾病的发病。因此，据信树突状棘的改变或失调会影响突触功能，并在各种神经和精神病症，如自闭症、脆性X综合征，帕金森氏病(PD)和阿尔茨海默氏病(AD)中发挥重要作用。例如，在AD中，越来越多的证据表明，缺陷始于神经元丢失之前由淀粉样β(Αβ)蛋白引起的海马突触功能的改变。因此，靶向初始突触丢失而不是晚期阶段疾病干预的治疗策略可以为AD的治疗提供更好的预后。此外，由于大多数认知病症会引发树突状棘的形式和功能异常，因此将希望使用小分子直接靶向其以改变或减轻这些棘变化。例如，脆性X综合征的特征在于不成熟棘椎过多。

在一些实施例中，本文所述的药剂，如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐可用于情绪病症的治疗。情绪病症是主要的精神病症，其中患者的总体情绪状态或情绪扭曲或与环境不一致，并且会干扰患者执行日常生活功能的能力。受试者可能是悲伤的、空虚的或易怒的，或者可能有一段时间的消极感与过度幸福感(躁狂)交替。

在一些实施例中，情绪病症可以是抑郁。抑郁，有时被称为重度抑郁病症或临床抑郁，是常见但严重的情绪病症。患有抑郁的那些人可能会经历持续的悲伤和绝望感，并且对曾经享受的活动失去兴趣。除了由抑郁症引起的情绪问题外，个体还可能出现物理症状，如慢性疼痛或消化问题。要诊断为抑郁，症状通常应出现至少两周。抑郁可以由本领域技术人员例如根据精神病症的诊断和统计手册(“DSM”)的指南来诊断。DSM概述了以下进行抑郁的诊断的标准。当前，根据DSM-5诊断标准，针对抑郁的诊断，个体必须在同一2周时间段期间经历五次或更多次症状，并且所述症状中的至少一种症状应为(1)情绪抑郁或(2)失去兴趣或乐趣。DSM中标识出的症状包含：

1.每天大多数情况下，几乎每天都有抑郁情绪。

2.每天大多数情况下，几乎每天都对所有或几乎所有活动的兴趣或乐趣明显减少。

3.不节食时有显著体重下降或增重，或者几乎每天食欲都会下降或增加。

4.思维减慢并且物理移动减少(其它人可以观察到的，而不仅仅是主观的不安或减慢的感觉)

5.几乎每天都会疲劳或失去能量。

6.几乎每天都会有无价值感、过分或不适当内疚。

7.几乎每天思考或专注的能力下降或优柔寡断。

8.经常想死、经常有自杀念头但没有具体计划或尝试自杀或有自杀的具体计划。

要诊断为抑郁，这些症状应引起在运作的社会、职业或其它重要领域中个体的临床显著的痛苦或受损。DSM还提供了诊断为抑郁的标志语：(1)具有混合特征–作为对不满足躁狂发作的全部标准的患者的抑郁诊断的一部分，此标志语允许出现躁狂症状；(2)具有焦虑痛苦–患者存在焦虑可能会影响预后、治疗选项以及患者对其的反应。

抑郁症有许多致病因素。抑郁的促进因素可以包含应激源，如身体虐待、心理虐待、一个或多个创伤性事件、人身冲突、失去与喜爱的人的关系、社交孤立、疾病、物质滥用或使用某些药品。受试者可能具有抑郁的遗传倾向。受试者可能遭受了影响脑的身体创伤，如创伤性脑损伤(TBI)或慢性创伤性脑病(CTE)。在某些情况下，抑郁是特发性的。抑郁的类别包含重度抑郁病症-长期且持续时间段的极度悲伤；两极性病症-也称为躁狂抑郁或两极性情感病症、包含交替次数的抑郁和躁狂的抑郁；季节性情感病症(SAD)-一种形式的抑郁，其最通常地与从秋末到初春，远的北纬和南纬的较少日照时间相关联；胸腺病症-导致不如两极性病症极端的情绪起伏的病症；经前焦虑病症-在妇女经期的经前阶段期间发生并且随着月经的发作而消失的情绪变化和易怒；持续抑郁病症(精神抑郁)-长期(慢性)但低度抑郁；破坏性情绪失调病症-儿童的慢性、严重且持续易怒的病症，其通常包含与儿童的发育年龄不一致的频繁脾气爆发；与医学疾病相关的抑郁-持续抑郁情绪以及对大多数或所有活动显著失去乐趣，其与另一种医疗病状的物理作用直接相关；以及物质使用或药品引起的抑郁-物质使用或断戒之后或暴露于药品之后的期间或不久出现的抑郁症状。

在一些实施例中，提供了一种治疗有需要的患者的情绪病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有销量的本文所述的化合物。在一些实施例中，情绪病症是抑郁。在一些实施例中，患者对于利用抗抑郁剂进行的治疗可能是难治的。所述抗抑郁剂可以是本文所述的抗抑郁剂。

在另外的实施例中，提供了用于减轻、减少或逆转情绪病症的症状的组合物和方法。所述症状可以是本文描述的或从业人员已知，例如DSM中描述的任何症状。

抑郁的症状可以包含焦虑、对日常活动失去兴趣；悲观主义，持续消极；悲伤、空虚或感觉低落、无价值感、无助感，绝望感；疲劳、疲倦或缺乏能量；自尊心低、自我批评和/或感觉无能；难以集中、难以记住细节和/或难以做出决定；持续易怒、敌意和/或过度愤怒；活动、效率和/或生产力下降；避免社交活动；内疚感和/或对过去的担忧；食欲不振或过食；自杀念头；性欲低下和/或对性失去兴趣；睡眠障碍、失眠、清晨清醒或睡眠过多；躁动、对愉快的活动失去兴趣；过食或食欲不振；无法解释的疼、无法解释的疼痛、无法解释的头痛、持续痉挛、持续消化问题；自杀念头和自杀行为。

本文提供了可用于促进树突棘生成的方法。在一些实施例中，所述方法包括向受试者施用有效量的至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐,如本文所述的包含实施例。可以观察到树突棘生成是每神经元的棘的平均数量或神经元单位长度的增加，所述增加可以被称为树突状棘密度的增加。可以观察到树突棘生成为树突状棘形态的改善。例如，可以观察到树突状棘形态的改善是棘头部的平均大小的增加。可以观察到树突棘生成是树突状棘大小、棘塑性、棘运动性、棘密度和/或突触功能的改善。可以观察到树突棘生成是膜电位的局部空间平均的增加。可以观察到树突棘生成是Ca

在一些实施例中，相对于用至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐进行的治疗所引发的时间的平均树突状棘密度增加了至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、400％、500％、750％或1000％或数字中的任何两个数字之间的任何范围，包含端点。在一些实施例中，相对于用至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐进行的治疗所引发的时间的树突状棘密度增加了约50％到约500％。在一些实施例中，相对于用至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐进行的治疗所引发的时间的树突状棘密度增加了约100％到约300％。在一些实施例中，相对于用至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐进行的治疗所引发的时间的树突状棘密度增加了约200％到约300％。在一些实施例中，用至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐进行的治疗的持续时间为15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、1天、3天、5天、7天、14天、28天、90天、180天或365天。

在一些实施例中，所述方法通过促进新棘的形成增加了棘密度。在一些实施例中，相对于对照(例如，化合物不存在情况下的棘密度)，所述方法将平均棘密度增加了至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、400％、500％、750％或1000％或所述数字中的任何两个数字之间的任何范围，包含端点。在一些实施例中，相对于对照(例如，化合物不存在情况下的棘密度)，所述方法将平均棘密度增加了约50％到约500％。在一些实施例中，相对于对照(例如，化合物不存在情况下的棘密度)，所述方法将棘密度增加了约100％到约300％。在一些实施例中，相对于对照(例如，化合物不存在情况下的棘密度)，所述方法将棘密度增加了约200％到约300％。

在一些实施例中，所述方法通过增加神经元长度增加了棘密度。在一些实施例中，所述方法使相对于用至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐进行的治疗所引发的时间的平均神经元长度增加了约100nm、300nm、500nm、700nm、1微米、2微米、3微米、4微米、5微米、7微米、10微米、15微米、20微米、25微米或数字中的任何两个数字之间的任何范围，包含端点。在一些实施例中，相对于对照(例如，化合物不存在情况下的神经元长度)，所述方法将平均神经元长度增加了约500nm到约25微米。在一些实施例中，相对于对照(例如，化合物不存在情况下的神经元长度)，所述方法将神经元长度增加了约10％到约300％。在一些实施例中，相对于对照(例如，化合物不存在情况下的神经元长度)，所述方法将神经元长度增加了约200％到约300％。

在一些实施例中，所述方法增加了相对于用至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐进行的治疗所引发的时间的每神经元的棘的平均数量。在一些实施例中，神经元的每单位长度平均数量棘增加了至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或约1000以上或数字中的任何两个数字之间的任何范围，包含端点。在一些实施例中，时间是1小时、2小时、4小时、8小时、1天、3天、5天、7天、14天、28天、90天、180天或365天。

在一些实施例中，所述化合物可用于治疗神经元疾病或病症。神经元疾病是受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病状。神经元疾病或病症可以是神经疾病或病症。神经元疾病或病症可以与神经退行性疾病或病症相关联。

在一个方面，提供了一种治疗有需要的患者的神经元疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有销量的至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，神经元疾病是帕金森氏病。在一些实施例中，神经元疾病是帕金森氏痴呆。在一些实施例中，神经元疾病是自闭症。在一些实施例中，神经元疾病是脆性X综合征。在一些实施例中，所述疾病或病症与淀粉样斑块的累积有关(例如，以其为特征)。在一些实施例中，神经元疾病是创伤性脑损伤。在一些实施例中，患有神经元疾病的患者在神经元疾病发作之前、期间或之后遭受了创伤性脑损伤。在一些实施例中，神经元疾病包含神经元受损。神经元受损可以包含神经元的有效功能萎缩或其它减少。例如，已知阿尔茨海默氏病表现为神经元受损，尤其是皮质神经元，例如海马神经元和靠近海马的神经元受损。突触的丢失可能与树突状棘的丢失和神经退行相关。

在一些实施例中，神经元疾病与异常树突状棘形态、棘大小、棘塑性、脊运动性、棘密度和/或异常突触功能相关联。在一些实施例中，神经元疾病与树突状棘密度的异常(例如降低)水平相关联。

在一些实施例中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，神经元疾病是帕金森氏病。在一些实施例中，神经元疾病是伴有痴呆的帕金森氏病。在一些实施例中，神经元疾病是自闭症。在一些实施例中，神经元疾病是中风。在一些实施例中，神经元疾病是创伤后应激病症(PTSD)。在一些实施例中，神经元疾病是创伤性脑病症(TBD)。在一些实施例中，神经元疾病是慢性创伤性脑病(CTE)。在一些实施例中，神经元疾病是精神分裂症。在一些实施例中，神经元疾病是痴呆(例如，普通痴呆)。在一些实施例中，神经元疾病是注意力缺陷/多动病症(ADHD)。在一些实施例中，神经元疾病是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。在一些实施例中，神经元疾病是额颞叶变性(FTLD)(例如，FTLD-tau、FTLD-TDP或FTLD-FUS)。在一些实施例中，神经元疾病是记忆丢失。在一些实施例中，神经元疾病包含记忆丢失。在一些实施例中，神经元疾病是年龄相关的记忆丢失。在一些实施例中，神经元疾病包含年龄相关的记忆丢失。在一些实施例中，神经元疾病是高血压性脑病。在一些实施例中，神经元疾病是慢性应激。在一些实施例中，神经元疾病包含慢性应激。在一些实施例中，神经元疾病是FTLD-TDP A型。在一些实施例中，神经元疾病是FTLD-TDP B型。在一些实施例中，神经元疾病是FTLD-TDP C型。在一些实施例中，神经元疾病是FTLD-TDP D型。

可以用本文所述的化合物或方法治疗的神经元疾病的实例包含亚历山大氏病(Alexander's disease)、阿尔珀斯病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、抑郁、围产期窒息、帕金森氏病痴呆(“PD痴呆”)、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调性毛细血管扩张症、貝登氏病(Batten disease)(也被称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-貝登氏病)、海绵状脑病(例如牛海绵状脑病(疯牛病)、库鲁病(Kuru disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、致命性家族失眠、Canavan病、科克因综合征(Cockaynesyndrome)、皮质基底节变性、脆性X综合征、额颞叶痴呆、格斯特曼–斯特劳斯勒–申克综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨廷顿病(Huntington's disease)、HIV相关痴呆、肯尼迪病(Kennedy's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)，路易体痴呆(Lewy body dementia)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化症、多系统萎缩、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、比利牛斯-默兹巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷夫苏姆氏病(Refsum's disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff'sdisease)、希尔德氏病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的脊髓亚急性合并变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特性的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、Tabes dorsalis、药物-诱发的帕金森征、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、特发性帕金森氏病、常染色体显性帕金森病、家族性1型(PARK1)、帕金森病3、常染色体显性路易体(PARK3)、帕金森病4、常染色体显性路易体(PARK4)、帕金森病5(PARK5)、帕金森病6、常染色体隐性遗传性早发性(PARK6)、帕金森病2、常染色体隐性遗传性幼年(PARK2)、帕金森病7、常染色体隐性遗传性早发性(PARK7)、帕金森病8(PARK8)、帕金森病9(PARK9)、帕金森病10(PARK10)、帕金森病11(PARK11)、帕金森病12(PARK12)、帕金森疾病13(PARK13)或线粒体帕金森氏病。在一些实施例中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病，帕金森氏痴呆、自闭症、中风、创伤后应激病症(PTSD)、创伤性脑病症(TBD)、慢性创伤性脑病(CTE)、精神分裂症、痴呆(例如，普通痴呆)、注意力缺陷/多动病症(ADHD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性(FTLD)(例如FTLD-tau、FTLD-TDP或FTLD-FUS)、记忆丢失(例如年龄相关的记忆丢失)、高血压性脑病或慢性应激。

在一些实施例中，神经元疾病是阿尔茨海默氏病(AD)。阿尔茨海默氏病的特征在于所述疾病的早期阶段中的记忆丢失的症状。Apoε4载体患AD的风险更大。据信APOε4在清除Aε方面不如其它同种型有效，并且因此可能与更大的淀粉样负荷、tau磷酸化、突触毒性和降低的突触密度相关。已经经历创伤性脑损伤(TBI)是患有AD的另一风险因素，并且研究表明，经历TBI的那些患AD的风险显著增加。认知衰退已与突触的进行性丢失相关。随着疾病进展，症状包含混乱、长期记忆丢失、错语、词汇丢失、攻击性、易怒和/或情绪波动。在疾病的更晚期，存在身体功能丢失。患有阿尔茨海默氏病(AD)的患者表现出许多特性神经病，如氧化应激增加、线粒体功能障碍、突触功能障碍、钙稳态破坏、老年斑和神经原纤维缠结的沉积以及脑萎缩。不希望受到任何理论的束缚，据信这些神经病的原因和作用两者均为脑中的有害形式的聚集的淀粉样β(Αβ)肽的积聚。AD相关的病症包含AD型老年性痴呆(SDAT)、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、轻度认知受损(MCI)和年龄相关联的记忆受损(AAMI)。在一些实施例中，提供了一种治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或本文所述的化合物，如化合物1。在一些实施例中，患者是Apoε2或Apoε3载体。在一些实施例中，患者已经患有TBI。在一些实施例中，患者是Apoε4载体。在一些实施例中，患者是患有TBI的Apoε4载体。

在一些实施例中，神经元疾病是脆性X综合征(FXS)。如本领域已知的，FXS是与多种病症(例如，自闭症和遗传性智力残疾)相关的遗传综合症。残疾可以呈现的一系列值的范围为轻度到重度。观察到，在执行需要工作记忆的任务中，患有FXS的男性开始逐渐出现更严重的问题，这通常开始于40岁之后。观察到这对于言语工作记忆尤其如此。在一些实施例中，神经元疾病是自闭症。如本领域已知的，自闭症是神经发育的病症。不希望受到任何理论的束缚，据信自闭症通过改变神经和突触如何连接和组织来影响大脑中的信息处理。

在另外的实施例中，提供了用于减轻、减少或逆转神经元疾病或病症的症状的组合物和方法。症状可以是本文所述的任何症状。

术语“记忆”等在通常和习惯意义上是指受试者通过其对信息进行编码、存储和检索的过程。在记忆的上下文中，术语“编码”、“注册”等在通常和习惯意义上是指接收、处理和组合影响由于化学或物理刺激引起的感觉的信息。在此上下文中，术语“存储”等在通常和习惯意义上是指所编码信息的记录的创立。在此上下文中，术语“检索”、“回忆”等在通常和习惯意义上是指回忆起存储的信息。如本领域中已知的，检索可以是对提示的响应。在一些实施例中，记忆丢失是指编码、存储或检索信息的能力降低。在一些实施例中，记忆可以是识别记忆或回忆记忆。在此上下文中，“识别记忆”是指对先前遇到的刺激的回忆。如本领域已知的，刺激可以是例如单词、场景、声音、气味等。记忆的更广泛的类别是“回忆记忆”，其需要检索先前学习的信息，例如受试者先前遇到的一系列动作、单词或数字的列表等。用于评估受试者展示的记忆编码、存储和检索的水平的方法是本领域众所周知的，包含本文公开的方法。例如，在一些实施例中，方法改善有需要的受试者的记忆，其中所述受试者患有神经元疾病。在一些实施例中，方法改善了受试者的记忆。在一些实施例中，方法治疗了受试者的神经元或认知受损。在一些实施例中，方法治疗了受试者的神经元受损。在一些实施例中，方法治疗了受试者的认知受损。

进一步地，对于本文公开的任何方面，在一些实施例中，受试者患有脑损伤。脑损伤的类型包含脑损伤(即，脑细胞的破坏或退化)、创伤性脑损伤(即，由于对脑的外力导致的损伤)、中风(即例如通过缺氧暂时或永久性损伤大脑的血管事件)以及后天性脑损伤(即出生时不存在的脑损伤)。在一些实施例中，方法改善了受试者的记忆。在一些实施例中，方法改善了受试者的学习。在一些实施例中，方法治疗了受试者的神经元或认知受损。在一些实施例中，方法治疗了受试者的神经元受损。在一些实施例中，方法治疗了受试者的认知受损。

在一些实施例中，提供了一种用于促进有需要的患者的树突棘生成的方法，所述方法包括向所述患者施用抑制肌成束蛋白的化合物。在一些实施例中，提供了一种治疗或预防神经元疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，提供了一种用于治疗神经元疾病或病症的化合物，其中所述化合物为如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，提供了一种用于制造用于治疗神经元疾病或病症的药品的化合物，其中所述化合物为如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述神经元疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏痴呆、自闭症、脆性X综合征和创伤性脑损伤。在一些实施例中，神经元疾病或病症是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐抑制f-肌动蛋白的交联。在一些实施例中，至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐是抗转移性的。

组合疗法

在一个实施例中，本文公开的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合使用，所述一种或多种另外的治疗剂用于治疗神经元疾病或病症和/或被开发以治疗神经元疾病或病症的。

当用于治疗或预防上述疾病和病症时，至少在结合位点2或结合位点3处与肌成束蛋白结合的药剂或如本文提供的式I、式II、式IV、式V、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物或其药学上可接受的盐或化合物1、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11或其药学上可接受的盐可以与一种或多种另外的治疗剂一起施用，例如被批准用于治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂，并且更具体地是被视为形成当前护理标准的药剂。在设想了组合疗法的情况下，可以在一种或多种药物组合物中同时、单独或依次施用活性剂。

因此，用于治疗AD的最新策略包含控制Αβ肽的具体同种型的产生或聚集状态。另外的策略包含预防、减少或去除磷酸化的tau的毒性形式。其它策略涉及小分子靶向酶，所述酶在通过处理淀粉样前体蛋白来产生Αβ肽，以试图降低脑中的Αβ肽的丰度中发挥了作用。另外，关于非淀粉样神经病(如tau蛋白病或载脂蛋白E基因中特定突变的零星遗传)的作用的信息越来越多，这刺激了对抗神经退行的另外的策略。

一种或多种另外的治疗剂可以是他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、美金胺(memantine)、左旋多巴(levodopa)、卡比多巴(carbidopa)、麦角乙脲(lisuride)、雷沙吉兰(rasagiline)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、西酞普兰(citalopram)、去甲替林(nortriptyline)、帕罗西汀(paroxetine)、阿托莫西汀(atomoxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、金刚烷胺(amantadine)、多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、阿朴吗啡(apomorphine)、苄丝肼(benserazide)、司来吉兰(selegiline)、奥米加匹(omigapil)、CEP-1347、伊拉地平(isradipine)、DOPA、锂、利鲁唑(riluzole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、依佐加滨(ezogabine)、普瑞巴林(pregabalin)、鲁夫酰胺(rufmamide)、非尔氨酯(felbamate)、卡马西平(carbamazepine)、丙戌酸盐(valproate)、丙戊酸钠(sodium valproate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯妥英(phenytoin)、奥卡西平(oxcarbazepine)、乙琥胺滨(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、氨己烯酸(vigabatrin)、苯巴比妥(phenobarbital)、普里米酮(primidone)、氯硝西泮(clonazepam)、干扰素β-la、干扰素β-lb、米托蒽醌(mitoxantrone)、那他珠单抗(natalizumab)、芬戈莫德(fmgolimod)、那他珠单抗、特立氟胺(teriflunomide)、富马酸二甲酯(dimethyl fumarate)、格拉替雷(glatiramer)、ATOH1基因疗法、奥扎尼珠单抗(Ozanezumab)、阿瑞洛莫(arimoclomol)、替拉西米蒂(tirasemtiv)、右旋普拉克索(dexpramipexole)、普多比啶(pridopidine)或加兰他敏(galantamine)；或如US 2018/0147263中所述的磷酸甘油酸激酶(PGK)。在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂可以是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，例如阿考替胺(acotiamide)、α-蒎烯(alpha-pinene)、安贝氯铵(ambenonium)、地美溴铵(demecarium)、DFP(二异丙基氟磷酸盐)、多奈哌齐(donepezil)、依酚氯铵(edrophonium)、加兰他敏(galantamine)、石杉碱甲(huperzine A)、山莴苣苦素(lactucopicrin)、拉多替吉(ladostigil)、新斯的明(neostigmine)、毒扁豆碱(physostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine)、二异丙基氟磷酸盐(dyflos)、二乙氧膦酰硫胆碱(echothiophate)、卡巴拉汀(rivastigmine)、迷迭香酸(rosmarinic acid)、他克林、恩其明(ungeremine)、扎那培齐(zanapezil)、更斯的明(ganstigmine)、非色林(phenserine)、苯乙基去甲希姆丝氨酸(phenethylnorcymserine)(PENC)、赛色林(cymserine)、噻星斯林(thiacymserine)、SPH1371(加兰他敏+)、ER 127528、RS 1259或F3796。在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂可以是淀粉样清除抗体，例如巴匹珠单抗(bapineuzumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、甘特珠单抗(gantenerumab)、克仑珠单抗(crenezumab)、泊奈组单抗(ponezumab)、BAN2401或阿杜卡奴(aducanumab)。

一种或多种另外的治疗剂可以是镇静催眠剂，如水合氯醛(chloral hydrate)、艾司唑仑(estazolam)、单盐酸氟西泮(flurazepam hydrochloride)、戊巴比妥(pentobarbital)、戊巴比妥钠(pentobarbital sodium)、苯巴比妥钠(phenobarbitalsodium)、司可巴比妥钠(secobarbital sodium)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、扎来普隆(zaleplon)或酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate)；抗惊厥剂，如乙酰唑胺钠(acetazolamide sodium)、卡马西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、二甲氯氮卓(clorazepate dipotassium)、地西泮(diazepam)、双丙戊酸钠(divalproexsodium)、乙琥胺(ethosuximde)、磷苯妥因钠(fosphenytoin sodium)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、硫酸镁(magnesium sulfate)、苯巴比妥、苯巴比妥钠、苯妥英、苯妥英钠(phenytoin sodium)、普里米酮、盐酸噻加宾(tiagabinehydrochloride)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸钠(valproate sodium)或丙戊酸(valproicacid)；抗抑郁剂，如盐酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、恩波阿米替林(amitriptyline pamoate)、阿莫沙平(amoxapine)、盐酸安非他酮(bupropionhydrochloride)氢溴酸西酞普兰(citalopram hydrobromide)、盐酸氯米帕明(clomipramine hydrochloride)、盐酸地昔帕明(desipramine hydrochloride)、盐酸多塞平(doxepin hydrochloride)、盐酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)、盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)、帕姆酸丙米嗪(imipramine pamoate)、米氮平(mirtazapine)、盐酸奈法唑酮(nefazodone hydrochloride)、盐酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride)、硫酸苯乙肼(phenelzine sulfate)、盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride)、硫酸反苯环丙胺(tranylcypromine sulfate)、马来酸曲米帕明(trimipramine maleate)或盐酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)；抗焦虑药，如阿普唑仑(alprazolam)、盐酸丁螺环酮(buspirone hydrochloride)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、盐酸氯氮卓(chlordiazepoxide hydrochloride)、二钾氯氮(clorazepate dipotassium)、安定(diazepam)、盐酸多塞平(doxepin hydrochloride)、双羟萘酸羟嗪(hydroxyzineembonate)、盐酸羟嗪(hydroxyzine hydrochloride)、双羟萘酸羟嗪(hydroxyzinepamoate)、劳拉西泮(lorazepam)、眠尔通(mephrobamate)、盐酸咪达唑仑(midazolamhydrochloride)或奥沙西泮(oxazepam)；抗精神病药，如盐酸氯丙嗪(chlorpromazinehydrochloride)、氯氮平(clozapine)、氟奋乃静癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟奋乃静庚酸酯(fluephenazine enanthate)、盐酸氟奋乃静(fluphenazine hydrochloride)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌啶醇癸酸酯(haloperidol decanoate)、乳酸氟哌啶醇(haloperidol lactate)、盐酸洛沙平(loxapine hydrochloride)、丁二酸洛沙平(loxapine succinate)、苯磺酸美索达嗪(mesoridazine besylate)、盐酸吗茚酮(molindone hydrochloride)、奥氮平(olanzapine)、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)、利培酮(risperidone)、盐酸硫利哒嗪(thioridazine hydrochloride)、替沃噻吨(thiothixene)、盐酸替沃噻吨(thiothixene hydrochloride)或盐酸三氟拉嗪(trifluoperazine hydrochloride)；中枢神经系统兴奋剂，如硫酸安非他命(amphetaminesulfate)、咖啡因(caffeine)、硫酸右旋安非他命(dextroamphetamine sulfate)、盐酸多沙普仑(doxapram hydrochloride)、盐酸甲基安非他命(methamphetaminehydrochloride)、盐酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)、莫达非尼(modafinil)、匹莫林(pemoline)或盐酸苯丁胺(phentermine hydrochloride)；抗帕金森氏病类，如盐酸金刚烷胺(amantadine hydrochloride)、甲磺酸苯扎托品(benztropine mesylate)、盐酸比哌立登(biperiden hydrochloride)、乳酸比哌立登(biperiden lactate)、甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)、卡比多巴-左旋多巴(carbidopa-levodopa)、恩他卡朋、左旋多巴(levodopa)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、盐酸普拉克索(pramipexoledihydrochloride)、盐酸罗匹尼罗(ropinirole hydrochloride)、盐酸司来吉兰(selegiline hydrochloride)、托卡朋(tolcapone)或盐酸苯海索(trihexyphenidylhydrochloride)；或中枢神经系统药剂，如盐酸安非他酮(bupropion hydrochloride)、盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)、氟哌利多(droperidol)、马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、碳酸锂(lithiumcarbonate)、柠檬酸锂(lithium citrate)、盐酸那拉曲普坦(naratriptan hydrochloride)、尼古丁·普拉克里克斯(nicotinepolacrilex)、尼古丁透皮系统(nicotine transdermal system)、异丙酚(propofol)、苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptan benzoate)、一水盐酸西布曲明(sibutramine hydrochloridemonohydrate)、琥珀酸舒马曲坦(sumatriptan succinate)、琥珀酸舒马普坦(tacrinehydrochloride)或佐米曲普坦(zolmitriptan)；胆碱能类(例如，拟副交感神经类)，如氯贝胆碱(bethanechol chloride)、依酚氯铵(edrophoniumchloride)、溴化新斯的明(neostigmine bromide)、甲基硫酸新的斯的明(neostigmine methylsulfate)、水杨酸毒扁豆碱(physostigmine salicylate)或溴化吡啶斯的明(pyridostigmine bromide)；抗胆碱能类，如硫酸阿托品(atropine sulfate)、盐酸待克明(dicyclomine hydrochloride)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、莨菪碱(hyoscyamine)、莨菪碱硫酸盐(hyoscyaminesulfate)、溴化丙胺太林(propantheline bromide)、东莨菪碱(scopolamine)、丁溴酸东莨菪碱(scopolamine butylbromide)或氢溴酸东莨菪碱(scopolamine hydrobromide)；肾上腺素能类(拟交感神经类)，如盐酸多巴酚丁胺(dobutamine hydrochloride)、盐酸多巴胺(dopamine hydrochloride)、重酒石酸间羟胺(metaraminol bitartrate)、重酒石酸去甲肾上腺素(norepinephrine bitartrate)、盐酸去氧肾上腺素(phenylephrinehydrochloride)、盐酸伪麻黄碱(pseudoephedrine hydrochloride)或硫酸伪麻黄碱(pseudoephedrine sulfate)；肾上腺素能阻滞剂(抗交感神经类)，如甲磺酸二氢麦角胺(dihydroergotamine mesylate)、酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、马来酸麦角麦角(methysergide maleate)或盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)；骨骼肌松弛剂，如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)、丹特罗钠(dantrolene sodium)、美索巴莫(methocarbamol)或盐酸替扎尼定(tizanidine hydrochloride)；神经肌肉阻滞剂，如苯磺酸阿曲库铵(atracurium besylate)、苯磺顺阿曲库铵(cisatracurium besylate)、多巴曲铵(doxacurium chloride)、氯化米伐库铵(mivacurium chloride)、泮库溴铵(pancuronium bromide)、哌库溴铵(pipecuronium bromide)、溴化拉帕库铵(rapacuronium bromide)、罗库溴铵(rocuronium bromide)、氯化琥珀胆碱(succinylcholine chloride)、氯化筒箭毒碱(tubocurarine chloride)或维库溴铵(vecuronium bromide)；或皮质类固醇，如倍他米松(betamethasone)、醋酸倍他米松或倍他米松磷酸钠(betamethasone acetate or betamethasone sodium phosphate)、倍他米松磷酸钠、醋酸可的松(cortisone acetate)、地塞米松(dexamethasone)、醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢化可的松环戊丙酸酯(hydrocortisone cypionate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium phosphate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、醋酸甲泼尼龙(methylprednisolone)、醋酸甲泼尼龙(methylprednisolone acetate)、甲基泼尼松龙琥珀酸钠(methylprednisolone sodiumsuccinate)、泼尼松龙(prednisolone)、醋酸泼尼松龙钠(prednisolone acetate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)、丁乙酸泼尼松龙(prednisolonetebutate)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)或双乙酸呋曲安奈德(triamcinolone diacetate)。

一种或多种另外的治疗剂可以是选自以下的抗抑郁剂：左旋体米那普仑(levomilnacipran)、文拉法辛、地文拉法辛(desvenlafaxine)、西布曲明(sibutramine)、奈法唑酮(nefazodone)、米那普仑(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine)、比西法定(bicifadine)、特索芬辛(tesofensine)、布索芬辛(brasofensine)、异卡波肼(isocarboxazid)、吗氯贝胺(moclobemide)、苯乙肼(phenelzine)、强内心百乐明(tranylcypromine)、司来吉兰(selegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)、尼亚拉胺(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、布替林(butriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林、氯米帕明(clomipramine)、去郁敏(desipramine)、度硫平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、普罗替林(protriptyline)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、氟西汀(fluoxetine)、诺氟西汀(norfluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、达泊西汀(dapoxetine)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、克他命(ketamine)、艾氯胺酮(esketamine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、米氮平(mirtazapine)、维拉佐酮(vilazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、阿立哌唑(aripiprazole)以及圣约翰草(St.John's Wort)。

试剂盒

本文还提供了试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，任选地第二活性成分和合适的封装。在一个实施例中，试剂盒进一步包含用于使用的说明书。在一方面，试剂盒包含化合物或其药学上可接受的盐，以及用于在治疗适应症中使用药物组合物的标签和/或说明书，所述适应症包含本文所述的疾病或病状。

本文还提供了在合适容器中的包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿瓶、预装载的注射器、雾化器、气雾剂分配装置、滴管或静脉注射袋。

药物组合物和施用模式

本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了含有本文所述的化合物中的一种或多种化合物的药物组合物，所述药物组合物通常包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒剂，所述一种或多种药学上可接受的媒剂选自载体、佐剂和赋形剂。合适的药学上可接受的媒剂可以包含例如惰性固体稀释剂和填充剂、包含无菌水性溶液和各种有机溶剂的稀释剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药学领域众所周知的方式制备。参见，例如，《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,宾夕法尼亚州费城梅斯出版公司(MacePublishing Co.,Philadelphia,Pa.),第17版(1985)；以及《现代药学(ModernPharmaceutics)》,Marcel Dekker公司,第3版,(G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑)。

药物组合物可以单剂量或多剂量形式施用。药物组合物可以通过各种方法施用，包含例如直肠、颊、鼻内和透皮途径。在某种一些实施例中，药物组合物可以通过动脉内注射、静脉内、腹膜内(“i.p.”)、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。

用于使用的一种方式是肠胃外，例如通过注射。可以掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包含，例如，水性或油悬浮液或乳剂与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水性溶液以及类似药物媒剂。

口服施用可以是用于施用本文所述的组合物的另一种途径。施用可以通过例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，活性成分通常被赋形剂稀释和/或封闭在载体内，所述载体可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式。在将赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料形式，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体或呈液体介质形式)、软膏剂形式，其含有例如至多10重量％的活性化合物、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌封装粉剂。

合适的赋形剂的一些实例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可以另外包含润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；保藏剂，如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。

药物组合物和其所分布的任何容器可以是灭菌的。药物组合物还可以包含佐剂，如防腐剂、稳定剂、乳化剂或悬浮剂、湿润剂、用于改变渗透压的盐、粘度提醒剂或缓冲剂。

可以调配包含本文所述的至少一种化合物，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，以便在通过采用本领域已知的程序施用于受试者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包含渗透泵系统和溶出系统，其包含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质调配物。控释系统的实例在以下中给出：美国专利第3,845,770号；第4,326,525号；第4,902,514号；以及第5,616,345号。用于本文公开的方法的另一种调配物采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可以用于以控制量提供本文所述的化合物的连续或间断输注。用于递送药剂的经皮贴剂的构造和使用是本领域中熟知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴剂可以被构造成用于连续、脉冲或按需递送药剂。

为了制备固体组合物，如片剂，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预调配组合物，所述固体预调配组合物含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的均质混合物。在提及这些预调配组合物为均质时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。

可以对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或另外进行复合，以提供具有延长作用的优点的剂量或保护胃免受酸性条件的侵害。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者呈前者之上的被膜形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包含许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等此类材料的混合物。

药物组合物可以调配用于经鼻施用。此类药物组合物可以包含处于不同物理状态的一种或多种活性成分，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。例如，活性成分可以溶解或悬浮在液体载体中。活性成分可以呈干燥形式。干燥形式可以是粉剂。粉剂中的活性成分可以是无定形的或结晶的。例如，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以是无定形的或结晶的。结晶活性材料可以是水合物或溶剂化物。

固体化合物或其盐或晶体可以以所选平均粒度存在于调配物中。颗粒的平均粒度(以最长尺寸计)可以为10nm、100nm、300nm、500nm、1μm、10μm、50μm、100μm、300μm或500μm或任何两个值之间的范围。

施用可以通过吸入或吹入。用于吸入或吹入的组合物可以包含药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，组合物通过口服或经鼻呼吸途径施用。影响可以是局部的或全身的。在特定实施例中，作用局部于颅骨组织。在其它实施例中，可通过使用惰性气体对药学上可接受的溶剂中的组合物进行雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以连接到面罩帐篷或间歇性正压呼吸机上。可以从以适当方式递送调配物的装置优选地通过口服或经鼻施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。用于吸入或吹入的药物组合物可以是气雾剂。

药物组合物可以包括液体悬浮液或溶液，所述液体悬浮液或溶液包括约0.05％、约0.1％、约0.3％、约0.5％、约0.7％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％w/w的活性成分。液体可以包括水和/或醇。液体可以包含pH调节剂，使得pH为约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10或其间的一定范围的值。

药物组合物可以包括药学上可接受的防腐剂。适用于本文的防腐剂包含但不限于保护溶液免受致病颗粒的污染的那些，其包含苯乙醇、苯扎氯铵、苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠。在某些一些实施例中，药物组合物包括约0.01w/w％到约1.0w/w％的苯扎氯铵或约0.01v/w％到约1v/w％的苯乙醇。按组合物的总重量或体积计，防腐剂还可以以约0.01％到约1％、优选地约0.002％到约0.02％的量存在。

药物组合物还可以包括约0.01w/w％到约90w/w％或约0.01w/w％到约50w/w％或约0.01w/w％到约25w/w％或约0.01w/w％到约10w/w％或约0.01w/w％到约1w/w％的乳化剂、湿润剂或悬浮剂中的一种或多种。用于本文的此类药剂包含但不限于聚氧乙烯山梨醇酐脂酯或聚山梨醇酯，包含但不限于聚乙烯山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)山梨醇酐三硬脂酸酯)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯；卵磷脂；海藻酸；海藻酸钠；海藻酸钾；海藻酸铵；海藻酸钙；1,2-丙二醇海藻酸酯；琼脂；角叉菜胶；刺槐豆胶；瓜尔胶；黄芪胶；阿拉伯胶；黄原胶；卡拉亚胶；果胶；酰胺化果胶；磷胺酯；微晶纤维素；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙基甲基纤维素；羧甲基纤维素；脂肪酸的钠盐、钾盐和钙盐；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乙酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乳酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的酒石酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单乙酰酒石酸酯和二乙酰酒石酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合乙酸酯和酒石酸酯；脂肪酸的蔗糖酯；蔗糖甘油酯；脂肪酸的聚甘油脂；蓖麻油的聚缩脂肪酸的聚甘油脂；脂肪酸的1,2-丙二醇酯；硬脂酰-2乳酸钠；硬脂酰-2-乳酸钙；硬脂酰酒石酸酯；山梨醇酐单硬脂酸酯；山梨醇酐三硬脂酸酯；山梨醇酐单月桂酸酯；山梨醇酐单油酸酯；山梨醇酐单棕榈酸酯；皂皮树的提取物；大豆油的二聚脂肪酸的聚甘油脂；氧化聚合的大豆油；以及果胶提取物。

在另外的实施例中，用于经鼻施用的药物组合物可以以粉剂形式提供。例如，粉状经鼻组合物可以直接用作单位剂型的粉剂。如果期望，可以将粉剂填充在胶囊中，如硬明胶胶囊。胶囊或单剂量装置的内容物可以使用例如吹入器来施用。

因此，用于治疗神经元病症的方法可以包含以下步骤：向有需要的受试者经鼻施用包括本文所述的化合物或其盐的药物组合物。

给药

本申请的活性成分，例如本文所述的其盐的化合物，针对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，所述多种因素包含采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，施用时间、施用途径和分泌速率、药物组合以及经历疗法的受试者的特定疾病的严重度。例如，剂量可以表示为每千克受试者的体重(mg/kg)的本文所述的化合物的毫克数。介于约0.1与150mg/kg的剂量可以是适当的。在一些实施例中，约0.1和100mg/kg可以是适当的。在其它实施例中，介于0.5mg/kg与60mg/kg之间的剂量可以是适当的。根据受试者的体重进行归一化可特别用于当调整广泛不同大小的受试者之间的剂量时，如发生在当在儿童和成人人类两者中使用药物时或在将非人类受试者(如狗)的有效剂量转化为适用于人类受试者的剂量时。

日剂量也可以描述为每剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。本文所述的化合物或其盐的日剂量可以介于约1mg与4,000mg之间，介于约2,000毫克/天到4,000毫克/天之间，介于约1毫克/天到2,000毫克/天之间，介于约1毫克/天到1,000毫克/天之间，介于约10毫克/天到500毫克/天之间，介于约20毫克/天到500毫克/天之间，介于约50毫克/天到300毫克/天之间，介于约75毫克/天到200毫克/天之间或介于约15毫克/天到150毫克/天之间。

当经鼻施用时，人类受试者的总日剂量可以介于1mg与1,000mg之间，介于约1,000-2,000毫克/天之间，介于约10-500毫克/天之间，介于约50-300毫克/天之间，介于约75-200毫克/天之间或介于约100-150毫克/天之间。在各个实施例中，日剂量为约10mg、约30mg、约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg或其间的一定范围的值。

本申请的活性成分或其药物组合物可以适用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。同样，施用或治疗可以继续数天；例如，对于一个周期的治疗，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗周期是众所周知的，并且经常在约1天到28天、通常约7天或约14天的剩余期间或在周期之间交替。在其它实施例中，治疗周期也可以是连续的。施用或治疗可以无限地继续。

在特定实施例中，方法包括向受试者施用本文所述的化合物的约1mg到800mg的初始日剂量，以及递增地增加剂量直至达到临床功效为止。可以使用约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量来增加剂量。剂量可以每日、每隔一天、每周两次或每周一次增加。

实例

实例1

肌成束蛋白晶体结构的分析与制备

从PDB下载并且制备了所有可用的肌成束蛋白晶体结构，以用于结构分析。通过眼睛以及通过嵌入在MolSoft的ICM-Pro软件中的标准自动化协议对结构进行分析。将氢原子添加到结构中，并且关于以下进行了考虑：Asn和Gln侧链的正确朝向、配体和蛋白质电荷、组氨酸朝向和质子化状态以及任何晶体质量标志，如高b因子或低占有率。

使用了MolSoft的ICMPocketFinder算法来标识所有可用肌成束蛋白晶体结构中的潜在配体结合口袋和腔。在晶体结构3LLP的活性链A中搜寻了口袋，此结构具有最高分辨率

标识了四个“药物状”口袋(口袋A-D)，据信所述口袋具有适用于结合小分子的性质。

配体对接和评分

使用MolSoft的ICM-Docking软件(版本3.8-6a)7将对比化合物2、对比化合物3和对比化合物4的头基以及头+尾对接到图1中示出的四个口袋中的每个口袋。表1中示出了口袋中的每个口袋的对接评分-对接评分越低，配体相互作用越好。

对比化合物2具有以下结构：

对比化合物3具有以下结构：

对比化合物4具有以下结构：

表1.图1中示出了到四个口袋A、B、C和D的着色的配体的对接评分。

在所有情况下，只有一种情况例外，配体与口袋B结合具有更高的评分。

如图1中看到的位于肌动蛋白结合位点1处的口袋B导致对接评分最低。在其它肌成束蛋白晶体结构中进一步研究了此位点，并且此口袋靠近PDB3P53中的五乙二醇结合位点。头基对接到PDB 3P53中的口袋B，并且利用头基达到了显著更高的评分。

表2.将对比化合物2、对比化合物3和对比化合物4的头基对接到含有五乙二醇的PDB 3P53中的口袋B的结果.

然后使用对接的头基作为锚定点对接尾。最终能量上有利的配体姿势示于(图3A-3C)中。

图3A-3C描绘了人肌成束蛋白1与对比化合物2、对比化合物3和对比化合物4的对接的复合物。所有三个配体从苯并噻唑环中的氮原子到ARG389制成氢键，第一乙二醇与LYS460制成氢键。

图4描绘了对比化合物2和人肌成束蛋白1复合物的2D相互作用图。虚线箭头表示氢键。配体形状周围的粗线表示可进入表面。残留椭圆的大小表示接触强度。残基标记与配体之间的2D距离表示接近度。

实例2

制备与化合物1结合的肌成束蛋白的晶体结构(蛋白质数据库(PDB)6B0T)，以用于结构分析，如图5中描绘的。通过眼睛以及通过嵌入在MolSoft的ICM-Pro软件中的标准自动化协议对结构进行了分析。将氢原子添加到了结构中，并且关于以下进行了考虑：Asn和Gln侧链的正确朝向、配体和蛋白质电荷、组氨酸朝向和质子化状态以及任何晶体质量标志，如高b因子或低占有率。使用了MolSoft的ICMPocketFinder来定义用于对接的结尾口袋。由与配体最邻近的残基(

配体对接和评分

将对比化合物2、对比化合物3和对比化合物4对接到每个结合位点，以确定每种化合物的最有利的结合位点。上面报道了对比化合物2、对比化合物3和对比化合物4的预期的能量上有利的结合构型。

将对比化合物2、对比化合物3和对比化合物4的头基以及头+尾对接到结合位点2(参见表3中的行)。表3中示出了口袋中的每个口袋的对接评分。对接评分越低，则配体相互作用越好。当对比化合物2、3和4对接到结合位点2时，评分显著更高，这表明结合不太有利。

表3.示出了对接到预测的结合位点1和结合位点2的对比化合物2、3和4的对接评分。

将两种化合物-化合物5和化合物6对接到结合位点1和结合位点2，所述化合物具有以下结构：

对接评分如表4中示出的。按照结果，化合物5和化合物6似乎都不可能结合到结合位点1或结合位点2。

表4.化合物5和化合物6到结合位点1和结合位点2的对接评分.

实例3

在24小时的治疗之后确定了所指示的化合物对原代小鼠皮质神经元的突触密度的影响。图6.在第15天，用1uM的肌成束蛋白抑制小分子或用媒剂(DMSO)对原代小鼠皮质神经元进行了体外治疗。治疗24小时之后，对神经元进行固定，针对突触的蛋白质成分、突触前囊泡蛋白、突触素(P38)对其进行免疫标记，并且然后用核染料DAPI对其进行染色。在徕卡共聚焦显微镜(Leica confocal microscope)上对免疫标记的神经元进行成像。使用具有Squash插件的FIJI对P38免疫阳性突点的数量进行了分析。对数据进行了分析并在Graphpad Prism中绘制(**p<0.0001，*p＝0.0012，2尾T测试)。图6展示了在一个实施例中对比化合物2、对比化合物7和化合物1的突触生长与媒剂对照相比的结果。对比化合物7具有结构

实例4

功效测试程序

选择雌性APOe4-TR小鼠，因为一些研究已经显示，具有APOe4的雌性比雄性的记忆表现可能更差，脑萎缩更大并且脑代谢更低。与具有等位基因的雄性相比，具有APOe4的雌性也更可能患有轻度认知受损或阿尔茨海默氏病。表达APOe3等位基因(APOe3-TR)的小鼠将作为对照。另外，在APOe4-TR和APOe3小鼠中施用了受控皮质撞击(CCI)，以诱导可靠的经校准的TBI事件。经受CCI的麻醉的小鼠将接受速度为5.0m/s、深度为1.0mm并且驻留时间为50毫秒的冲击。假动物将经历相同的大约20-25分钟的程序而不进行冲击。

CCI的确定加剧了APOe4-TR小鼠的认知衰退。假设了，TBI和APOe4基因型对树突状棘突触的协同作用将使APOe4小鼠的认知和运动能力恶化。为了测试这一点，向8个月大的APOe4-TR和APOe3-TR小鼠(每组12只小鼠)施用了CCI(或无冲击的假程序)，然后在10个月和12个月大时进行了行为测试。行为测试安排为从最少应激到最多应激任务(即，最少处理任务与涉及约束的厌恶任务)的任务，如下(行为表型使用Ethovision Xt(诺达思公司(Noldus))执行)。野外测试(第1天)：使用视频跟踪，可以使用小鼠在场馆中心和外围花费的时间和频率以对焦虑进行评价，其中外围的时间增加表明焦虑增加，并且行进的距离和速度则表明运动/自发活动。新颖位置和物体识别(第6-7天)：适应4天(第6天)之后，小鼠在场馆中研究两个相同的物体，然后在第二天(第7天)，将其放回场馆中，并且物体中到一个物体被替换为一个新颖物体。研究新颖地方的熟悉物体或新颖物体花费的时间增加表明记忆力得到改善。Y-迷宫(第8天)：进行Y迷宫自发交替以测量啮齿动物探索新环境的意愿。小鼠更喜欢探索新臂，而不是返回到先前访问的臂。将每只小鼠放置在一只臂的尽头，并允许每只小鼠在8分钟时期期间在迷宫内自由移动。交替被定义为在重叠的三联体集合上连续进入三个臂。巴恩斯迷宫(Barnes maze)(第9-13天)：此测试评价了海马依赖性空间学习和记忆。在采集区间，对小鼠进行训练以使用额外的迷宫视觉提示将隐藏的逃生孔定位在圆形桌中。以2个测试/天对小鼠进行试验，试验间时间段为大约30分钟。如果小鼠在5分钟内未能进入逃生笼，则其将被引导到正确的逃生位置。尾部悬挂(第14天)：尾部悬挂测试涉及将小鼠通过其尾巴悬挂在地面上。静止时间(秒)用作应力的量度。情境恐惧病状(第15天到16天)：将小鼠放置到递送电击的新颖室内。二十四小时之后，使小鼠返回到室，并且记录冰冻行为的量，冰冻增加表明对情境的记忆增加。

预期结果和替代性后果：表征了TBI和APOe4基因型对突触丢失和认知的影响。因此，预期这些阿尔茨海默氏症的危险因素的组合会导致所测量的任务，尤其是空间记忆进一步受损(除了APOe4单独)，因为其依赖于阿尔茨海默氏症和TBI期间突触丢失严重打击的结构。虽然不太可能，但是可能的是，不会观察到在添加TBI的情况下，任务中的任何任务的表现下降。在此情况下，将考虑优化CCI范式以诱导更鲁棒的突触丢失。可能的是，某些受损将不会随着可检测的突触丢失而扩大。添加TBI可能会使位于适当地方的无论何种受损都更难挽救，并且因此提供了对SPG治疗阿尔茨海默氏病中的常见基因X环境相互作用的能力的有效测试。

随着改善由于APOe4-TR小鼠中的TBI引起的认知衰退确定化合物。化合物的棘生成作用可以抵消由APOe4基因型和TBI的添加诱导的突触的丢失，从而导致功能恢复的改善。在10个月和12个月大时，用化合物(30毫克/公斤/每天，i.p.)或媒剂对如目标1中的在8个月大时经受CCI的APOe4-TR和APOe3-TR小鼠进行治疗，在CCI程序之后立即开始，并且继续到进行的行为测试(如目标1中描述的)。使用i.p.施用途径以用于在延长时间段内对啮齿动物进行每天给药。

预期结果和替代性后果：暴露于CCI的APOe4-TR小鼠的认知和运动功能均得到改善。在一些情况下，在特定脑区域中的神经元生存力上，由于APOe4状态与TBI之间的协同，挽救了仅一个症状域(例如，空间记忆，而不是运动表现)–超过某种水平的神经元死亡，挽救突触密度是不可能的。鉴于CCI协议，对组织学数据进行了回顾，以校准神经元丢失。

目标3：评价化合物对APOe4-TR小鼠的树突状棘密度和阿尔茨海默氏症相关分子生物标记物的影响.假设了用目标2(APOe4-TR+/-CCI)中的化合物处理的小鼠将显示出棘密度的改善和丝切蛋白的Ab启动的脱磷酸的减少。另外，因为抑制肌成束蛋白可能会减少小神经胶质迁移和活化，因此假设活性化合物将减少小神经胶质进行的突触修剪。测量的属性包含(i)突触密度，(ii)磷酸化丝切蛋白，以及(iii)突触相关联的活化小神经胶质。另外，评估了磷酸化tau和Ab的水平。

对小鼠进行麻醉，利用多聚甲醛经心脏对其灌注，并且收集大脑，以用于组织学和树突状棘分析。使用甲酚紫和NeuN染色的切片，通过无偏差的体视学(MBF生物科学公司的Stereo Investigator系统(Stereo Investigator System,MBF Biosciences))评价海马、内嗅区皮质和几个新皮质区域(例如，岛叶、前额叶皮质)的神经元丢失。通过卡瓦列利方法(Cavaliery method)对脑体积，特别是海马形成中的脑体积进行测量。用针对突触素(突触前末端)和PSD95(突触后密度)的抗体对突触突点进行标记，并且在Bitplane Imaris中进行计数。类似地确定肌成束蛋白水平和相对于突触的分布。还评估神经胶质细胞密度和活化状态。通过免疫组织化学检测IBA1的小神经胶质，并且通过Bitplane Imaris执行自动化小神经胶质细胞体计数。另外的测试包含基于与PSD95染色的接近度，将小神经胶质分层为突触相关联的和额外突触IBA+细胞。另外，将小神经胶质分层为斑块相关联和非斑块相关联的IBA1+细胞。使用针对包含CD45和CD68的一系列已知小神经胶质表面标志物的抗体对小神经胶质的活化状态进行评估。使用针对GFAP、BLPB和S100b的抗体对星形胶质细胞数量和活化状态以及相对于突触的分布类似地进行评估。另外，通过Imaris软件和可市售获得的抗体使用3D体积Aβ/tau负荷分析来测量Aβ和tau病理。

使用来自Microbrightfield生物科学公司(美国佛蒙特州威利斯顿的MBF生物科学公司(MBF Bioscience,Williston,VT,USA))的Stereo-Investigator软件执行立体定量以确定海马CA3区的放射层(SR)和腔隙分子层中的棘的数量。简而言之，在使用来自Microbrightfield生物科学公司(美国佛蒙特州威利斯顿的MBF生物科学公司)的Stereo-Investigator软件执行以确定海马CA3区的放射层(SR)和腔隙分子层中的棘数量的整个前体视学(anterostereological)定量中使用每第2个切片。简而言之，在使用来自Microbrightfield生物科学公司(美国佛蒙特州威利斯顿的MBF生物科学公司)的Stereo-Investigator软件执行以确定海马CA3区的放射层(SR)和腔隙分子层中的棘数量的整个前体视学定量中使用每第2个切片。简而言之，在使用来自Microbrightfield生物科学公司(美国佛蒙特州威利斯顿的MBF生物科学公司)的Stereo-Investigator软件执行以确定海马CA3区的放射层(SR)和腔隙分子层中的棘数量的整个前体视学定量中使用每第2个切片。简而言之，在将使用Neurolucida软件(美国佛蒙特州威利斯顿的MBF生物科学公司)测量以确定海马的放射层(sr)和齿状回(dg)中的棘的数量的整个前树突状棘密度和树突状形态中使用每第2个切片。将使用superGolgi套件(加利福尼亚州圣安娜的Bioenno科技有限责任公司(Bioenno Tech LLC,Santa Ana,CA))对小鼠的脑进行处理，如先前所描述的。将使用5x物镜定义海马的CA1辐射层和齿状回区以及内嗅区皮质的层2以及岛叶和内侧前额叶皮质的层2/3，并且使用100x/1.4物镜对棘进行计数。将使用100x/1.4物镜跟踪树突状棘长度和棘体积，并且将通过Neurolucida Explorer软件对数据进行分析。棘密度将与目标2的行为救援措施相关。针对树突状形态分析，将使用Neurolucida软件跟踪CA1海马区域中的每动物5个神经元(n＝6)，并且使用Sholl分析对其进行评价。

预期结果和替代性后果：治疗使海马体的树突状棘密度增加约20％或更多，这大致抵消了APOe4基因型和APOe4 X CCI引发的丢失并且增加了磷酸化丝切蛋白的水平。在一些情况下，治疗会减少突触的小神经胶质清除。

实例5

树突棘生成测试

为了确定肌成束蛋白1的小分子抑制剂是否会诱导前额叶皮质中新树突状棘突触的形成，用肌成束蛋白1抑制剂化合物1和化合物11对小鼠进行治疗，随后进行了树突状棘密度和形态的高尔基体染色分析。具体地，将26周龄的15只C57BL/6J小鼠适应于容纳和处理条件3天，然后将其随机指定为3个治疗组(5只小鼠/组)：(1)媒剂(7％DMSO、14％吐温(Tween)80、H

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语的含义与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。

本文中说明性地描述的实施例可以适当地在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下实践。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应被广泛地且不受限制地解读。另外，本文所采用的术语和表达已被用作描述而非限制性的术语，并且无意使用此类术语和表达来排除所示和所述特征的任何等效物或其部分，但应认识到，可以进行各种修改。

因此，应当理解的是，尽管已经通过优选实施例和任选特征具体公开了本公开，但是本文公开的其中体现的公开的改变、改进和变化可以由本领域的技术人员采取，并且此类修改、改进和变体被认为处于在本公开的范围内。此处提供的材料、方法和实例表示优选实施例、是示例性的并且并非旨在限制本公开的范围。

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