用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的黄酮衍生物

摘要

本发明提供具有以下通式的新颖化合物：其中R1至R6、G1、G2、A1至A4和m如本文所述，还提供包括所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

说明书

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的cccDNA(共价闭合环状DNA)抑制剂。

技术领域

本发明涉及具有药物活性的黄酮衍生物、其制造、含有其的药物组合物及其作为药物的潜在用途。

本发明涉及式(I)化合物

其中R

乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的病毒感染之一，并且是导致慢性肝炎的主要原因。据估计，在全球范围内，约有20亿人有过去或现在感染HBV的迹象。目前有超过2.5亿个体长期感染HBV，且因此处于发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险下。有数据指示，每年约有800,000例死亡与HBV感染直接相关(Lozano,R.等人，Lancet(2012),380(9859),2095-2128；Goldstein,S.T.等人，Int J Epidemiol(2005),34(6),1329-1339)。

世界上有许多国家在出生时或幼儿期就开始接种乙型肝炎疫苗，这在过去的几十年里大幅降低了乙型肝炎在大多数流行地区的发病率和流行率。然而，该疫苗对在广泛施用该疫苗前即感染且处于发展成末期肝病或HCC的人来说没有作用(Chen,D.S.,J Hepatol(2009),50(4),805-816)。HBV阳性的母亲所生婴儿在出生时接种疫苗通常不足以保护其免于垂直传播，且需要与乙型肝炎免疫球蛋白组合接种(Li,X.M.等人，World JGastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。

目前FDA批准的用于慢性乙型肝炎的治疗包括两种1型干扰素(IFN)，其为IFNα-2b和聚乙二醇化IFNα-2a；以及六种核苷(核苷酸)类似物(Na)，其为拉米夫定(lamivudine,3TC)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、阿德福伟(adefovir,ADV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、恩替卡韦(entecavir,ETV)和韦立得(vemlidy)(替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF))。IFN治疗是有限的，但已知其具有严重的副作用，并且仅一小部分患者显示出持续的病毒学应答(以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失来衡量)。NA为HBV反转录酶的抑制剂，其显著降低绝大多数所治疗患者的病毒载量，并且改善肝功能且降低肝脏衰竭和肝细胞癌的发病率。然而，NA治疗是有限的(Ahmed,M.等人，Drug Discov Today(2015),20(5),548-561；Zoulim,F.和Locarnini,S.,Gastroenterology(2009),137(5),1593-1608e1591-1592)。

HBV慢性感染是由持续存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离形式存在于肝细胞核中。cccDNA用作病毒RNA转录和随后的病毒DNA生成的模板。每个肝细胞仅有几个cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，要完全治愈慢性乙型肝炎，就需要消除cccDNA或使cccDNA永久沉默。然而，cccDNA在本质上非常稳定，并且当前可用的治疗剂无法消除cccDNA或使cccDNA永久沉默(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人，Antiviral Res(2015),121,47-58；Levrero,M.等人，J Hepatol(2009),51(3),581-592)。当前的SoC无法消除已存在于受感染细胞中的cccDNA。迫切需要发现并开发新的抗HBV试剂，以消除慢性病来源cccDNA或使其永久沉默(Ahmed,M.等人，Drug Discov Today(2015),20(5),548-561；Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984)。

发明内容

本发明的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为cccDNA抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示杰出的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示良好的PK概况和良好的肝微粒体稳定性。

本发明涉及式(I)化合物，

其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

G

m选自0和1；

或其药用盐。

附图说明

图1：BIO-实例3在cccDNA Southern印迹试验中的结果，其指示C003-A剂量依赖性地降低HepDES19细胞中的cccDNA水平。

具体实施方式

定义

如本文所使用，术语“C

术语“C

术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。

术语“卤代C

术语“卤代C

术语“C

术语“C

“杂环基”是指具有3至20个环原子的任何单环、双环、三环或螺环，饱和或不饱和的、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)的环系，其中环原子是碳，并且该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环基，无论所述环系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”)并且包括单环、双环、三环和螺环系，其中环原子是碳，其中该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括3元至7元单环，其具有1个、2个、3个或4个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂环基包括4元、5元或6元单环，其具有1个、2个、3个或4个选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括8元至12元双环，其具有1个、2个、3个、4个、5个或6个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂环基包括9元或10元双环，其具有1个、2个、3个、4个、5个或6个选自氮、硫或氧的杂原子。示例性的杂环基为吡咯烷基、吗啉基、噻唑基、噁唑烷基、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1,4-二噁英或2,3-二氢-1H-吡咯。杂环基可以任选地经以下项取代：卤素、OH、SH、氰基、NH

如本文所用，术语“氰基”是指具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基。

术语“氧代”是指＝O基团并且可以连接至碳原子或硫原子。

术语“对映异构体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。

术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。

术语“PG”表示保护基，其通过官能团的化学修饰被引入分子中，以在随后的化学反应中获得化学选择性。典型的保护基为Boc、Cbz和Bn。

根据本发明所述的化合物可以以其药用盐形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物有效性和性质并且由合适的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如衍生自无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸者，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、反丁烯二酸等。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵的盐，诸如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家所熟知的用以获得化合物的经改良物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。该技术例如阐述于Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中。特别是式(I)化合物的钠盐。

含有一个或若干个手性中心的通式(I)化合物可作为外消旋体、非对映异构体混合物或光学活性单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映异构体。特别地，可通过结晶分离的非对映异构体盐是通过与光学活性酸诸如D-酒石酸或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物中形成的。

cccDNA抑制剂

本发明提供(i)具有通式(I)的化合物：

其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

G

m选自0和1；

或其药用盐。

本发明的进一步实施例是(ii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

G

m选自0和1。

本发明的进一步实施例是(iii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

G

m选自0和1。

本发明的进一步实施例是(iv)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

m为0。

本发明的进一步实施例是(v)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

m为0。

本发明的进一步实施例是(vi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(vii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(viii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R

本发明的进一步实施例是(ix)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(x)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xiii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xiv)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(xv)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(xvi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

A

G

m为0。

本发明的进一步实施例是(xvii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

A

G

m为0。

在本发明的另一实施例(xvii)中，本发明的特定化合物选自：

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯；

3-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酸；

3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙酸；

3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]丙酸；

3-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-溴-6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-5-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(7-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)-5-氯-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-7-氟-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-7-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-6-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-3-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸甲酯；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁酸；

3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁酰氧基]丁酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-3-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸；

2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙酸；

2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙酸；

2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酸；

4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁酸；

4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丁酸；

4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丁酸；

4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丁酸；

4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]丁酸

4-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丁酸

4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丁酸

4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丁酸

4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]丁酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]-2,2-二甲基-丙酸；

3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]-2,2-二甲基-丙酸；

5-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]戊酸；

7-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]庚酸；

2-[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]甲基]环丙基]乙酸；

2-[1-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]甲基]环丙基]乙酸；

2-[1-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]环丙基]乙酸；

2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙酸；

5-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,2-二甲基-戊酸；

2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙酸；

3-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]氨基]环丁烷甲酸；

(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(2R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(2R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(2R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酸；

(3S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]吡咯烷-3-甲酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-丙酰胺；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-丙酰胺；

2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；

8-氯-2-[2-[2-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；

2-[4-溴-2-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮；

2-[4-溴-2-[2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮；

2-[4-溴-5-甲基-2-[2-氧代-2-[外消旋-(3S,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；

2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-乙酰胺；

8-氯-2-[2-(2-吗啉代-2-氧代-乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；

(2S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙酰基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；

(2R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙酰基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(环丙基磺酰基氨基)丙酸；

(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(对甲苯磺酰基氨基)丙酸；

(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(乙基氨磺酰基氨基)丙酸甲酯；

(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(乙基氨磺酰基氨基)丙酸；

4-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N,N-二甲基-丙烷-1-磺酰胺；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺；和

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙酸；

或其药用盐。

在本发明的另一实施例(xix)中，本发明的特定化合物选自：

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯；

3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]丙酸；

3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)-5-氯-4-甲基-苯氧基]丙酸；

(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(环丙基磺酰基氨基)丙酸；和

(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(乙基氨磺酰基氨基)丙酸；

或其药用盐。

本发明的进一步实施例是(xx)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

m为0。

本发明的进一步实施例是(xxi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

m为0。

本发明的进一步实施例是(xxii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(xxiii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(xxiv)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(xxv)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(xxvi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中A

本发明的进一步实施例是(xxvii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xxviii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xxix)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xxx)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(xxxi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(xxxii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

A

G

m为0。

本发明的进一步实施例是(xxxiii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

A

G

m为0。

在本发明的另一实施例(xxxiv)中，本发明的特定化合物选自：

3-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]苯甲酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸；

3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

3-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-溴-6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环己烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-异丙基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-异丙基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,3-二羟基苯并呋喃-5-基]氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]环丁烷甲酸；

反式-3-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]环丁烷甲酸；

反式-3-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]甲基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]甲基]环丁烷甲酸；

反式-3-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]甲基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环戊烷甲酸；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环戊烷甲酸；

反式-3-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁腈；

(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4R)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-(3-甲氧基苯基)磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-1-(苯磺酰基)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-1-(苯磺酰基)-4-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2S,4S)-1-苯甲酰基-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

(2R,4S)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；和

(2R,4R)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

或其药用盐。

在本发明的另一实施例(xxxv)中，本发明的特定化合物选自：

3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

(2S,4R)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；和

(2R,4S)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸；

或其药用盐。

本发明的进一步实施例是(xxxvi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

G

m为1。

本发明的进一步实施例是(xxxvi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

或者R

A

G

G

m为1。

本发明的进一步实施例是(xxxvii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(xxxviii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(xxxix)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R

本发明的进一步实施例是(xl)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xli)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xlii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xliii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中A

本发明的进一步实施例是(xliv)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(xlv)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(xlvi)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(xlvii)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中G

本发明的进一步实施例是(il)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

A

G

G

m为1。

本发明的进一步实施例是(l)，其是根据实施例(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中

R

R

R

R

R

R

A

A

A

A

G

G

m为1。

在本发明的另一实施例(li)中，本发明的特定化合物选自：

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]乙酸；

2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸；

2-[3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)-5-氯-4-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙酸；

2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙酸；

2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙酸；

2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基]乙酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-7-甲基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-7-甲基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-7-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-7-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-6-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-6-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)-5-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)-5-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-[4-氧代-8-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-[4-氧代-8-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[4-溴-2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-7-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-4-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-7-环丙基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基磺酰基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吗啉代-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-[2-溴-6-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-[[7-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-丙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-羟基-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-乙氧基-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-双(二氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

2-[3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]环丁烷甲酸；

3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]环戊烷甲酸；

3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]环戊烷甲酸；

3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环戊烷甲酸；

4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸；

3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]-2-甲基-丙酸；

顺式-3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙氧基]环丁烷甲酸；

反式-3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙氧基]环丁烷甲酸；

(3R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酰基]吡咯烷-3-甲酸；

(3S)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酰基]吡咯烷-3-甲酸；

2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酰胺；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸；

2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]-N-环丙基磺酰基-乙酰胺；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]-N-环丙基磺酰基-乙酰胺；

2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]-N-环丙基磺酰基-乙酰胺；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]-N-甲基磺酰基-乙酰胺；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

反式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；

3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]-N-甲基磺酰基-环戊烷甲酰胺；

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺；和

2-[4-溴-2-[2-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氧基]乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；

或其药用盐。

在本发明的另一实施例(lii)中，本发明的特定化合物选自：

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[2-(8-溴-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；

2-[3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸；和

顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸；

或其药用盐。

合成

本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和后续实例中提供合成这些化合物以及其起始材料的适宜方法。除非另有指示，否则所有取代基，具体地，R

方案1

其中Q为卤素、OTs或OMs；R

将酮IV与醛V在碱诸如KOH的存在下，于合适的溶剂诸如乙醇中进行缩合，得到α,β-不饱和羰基中间体VI。将α,β-不饱和羰基中间体VI在合适的路易斯酸诸如I

方案2

还可以根据方案2来制备式VIII化合物。将式XI化合物与甲醛在合适的碱诸如TEA和合适的路易斯酸诸如MgCl

方案3

还可以根据方案3来制备黄酮衍生物VII。在碱诸如TEA的存在下，于合适的溶剂诸如DCM中，用经取代的酰氯XV处理经取代的酮IV，得到酯衍生物XVI。于合适的溶剂诸如吡啶中，用合适的碱诸如KOH处理酯衍生物XVI，得到中间体XVII。将中间体XVII在合适的酸诸如H

方案4

其中Q为卤素、OTs或OMs。

将醛衍生物XII与式IX化合物或氧杂环丁-2-酮在合适的碱诸如K

方案5

在合适的碱诸如NaH的存在下，于合适的溶剂诸如THF中，用溴(甲氧基)甲烷保护式XII化合物的羟基基团，得到式XXI化合物。将式XXI化合物与式XVIII化合物在碱诸如KOH的存在下，于合适的溶剂诸如乙醇中进行缩合，得到α,β-不饱和羰基中间体XXII。将α,β-不饱和羰基中间体XXII在合适的路易斯酸诸如I

方案6

其中Q为卤素、OTs或OMs；L为卤素；T为H、B(OH)

将酮IV与醛V-1在碱诸如KOH的存在下，于合适的溶剂诸如乙醇中进行缩合，得到α,β-不饱和羰基中间体VI-1。将α,β-不饱和羰基中间体VI-1在合适的路易斯酸诸如I

方案7

其中Q为卤素、OTs或OMs；R

将式VIII化合物与式IX-1化合物在合适的碱诸如K

方案8

其中Q为卤素、OTs或OMs；R

在合适的碱诸如NaHCO

方案9

其中Q为卤素、OTs或OMs；PG为Boc；R

将式VIII化合物与式XXVII化合物在合适的碱诸如K

方案10

其中Q为卤素、OTs、OTf或OMs；PG为Boc；R

将式VIII化合物与式XXX化合物进行缩合，得到式XXXI化合物。使用合适的酸诸如TFA，于合适的溶剂诸如DCM中将式XXXI化合物去保护，得到式XXXII化合物。使用合适的碱诸如LiOH，于合适的溶剂诸如THF和水中使式XXXII化合物进行水解反应，得到式I-13化合物。在合适的碱诸如LiOH的存在下，于合适的溶剂诸如THF中，用式X-8化合物处理式I-13化合物，得到式I-15化合物。在合适的碱诸如TEA的存在下，于合适的溶剂诸如DCM中，用式X-8化合物处理式XXXII化合物，得到式I-14化合物。使用合适的碱诸如三甲基锡醇，于合适的溶剂诸如DCE中使式I-14化合物进行水解，得到式I-15化合物。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤的任一项：

(a)将式(VIII)化合物，

用式(IX)化合物，

(b)将式(VIII)化合物用氧杂环丁-2-酮在碱的存在下进行处理；(c)将丙酸衍生物(I-1)，

与式(X-1)化合物，

(d)将丙酸衍生物(I-1)，与式(X-2)化合物，

(e)将酯衍生物(I-3)，

用式(X-3)化合物，

(f)将α,β-不饱和羰基中间体(XIX)，

在合适的路易斯酸的存在下进行环化；

(g)将α,β-不饱和羰基中间体(XXII)，

在合适的路易斯酸的存在下进行环化；

(h)将式(XXIII)化合物，

用式(X-4)化合物，

(i)将式(XXIV)化合物，

在碱的存在下进行水解；

(j)将式(I-7)化合物，

与式(X-5)化合物，

(k)将中间体(XXVI)，

在合适的路易斯酸的存在下进行环化；

(l)将式(I-9)化合物，

用式(X-6)化合物，

(m)将式(XXIX)化合物，

在碱的存在下进行水解；

(n)将式(I-11)化合物，

用式(X-7)化合物，

(o)将式(XXXII)化合物，

在碱的存在下进行水解；

(p)将式(I-13)化合物，

用式(X-8)化合物，

(q)将式(XXXII)化合物用式(X-8)化合物在碱的存在下进行处理；

(r)将式(I-14)化合物，

用式(X-8)化合物在碱的存在下进行水解；

其中R

步骤(a)中的碱可以为例如K

步骤(b)中的碱可以为例如t-BuOK；

步骤(c)中的缩合试剂可以为例如HATU；步骤(c)中的碱可以为例如TEA；

步骤(d)中的酸可以为例如HCl；

步骤(e)中的酸可以为例如TiCl

步骤(f)中的路易斯酸可以为例如I

步骤(g)中的路易斯酸可以为例如I

步骤(h)中的催化剂可以为例如CuI或Pd(OAc)

步骤(i)中的碱可以为例如LiOH；

步骤(j)中的缩合试剂可以为HATU；步骤(j)中的碱可以为例如TEA；

步骤(k)中的路易斯酸可以为例如I

步骤(l)中的碱可以为例如K

步骤(m)中的碱可以为例如LiOH；

步骤(n)中的碱可以为例如LiOH；

步骤(o)中的碱可以为例如LiOH；

步骤(p)中的碱可以为例如LiOH；

步骤(q)中的碱可以为例如TEA；

步骤(r)中的碱可以为例如三甲基锡醇。

根据上述方法制造的式(I)化合物也是本发明的目的。

药物组合物和施用

本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一实施例提供含有本发明的化合物以及治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度下适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。

以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。欲施用化合物的“有效量”将取决于此类考虑因素，并且是抑制HBV患者中的cccDNA所需的最小量，从而导致血清中HBsAg和HBeAg(HBV e抗原)减少。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。

在一个实例中，肠胃外施用的本发明化合物的每剂药学有效量将在每天患者体重的约0.1至100mg/kg，替代地约0.1至50mg/kg的范围内，使用的化合物的典型初始范围是0.3至15mg/kg/天。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊优选含有约25至约1000mg的本发明化合物。

本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。

本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。

通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备典型的制剂。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。

合适的口服剂型的实例是含有约25至500mg的本发明化合物与约90至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复合的片。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。

因此，一个实施例包括药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐。

进一步实施例中包括包含式(I)化合物或其药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。

另一个实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的用于治疗HBV感染的药物组合物。

适应症和治疗方法

本发明的化合物可以抑制cccDNA，并且具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。

本发明涉及式(I)化合物用于抑制cccDNA的用途。

本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。

本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。

本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。

本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。

式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。

本发明特别涉及用于制备供治疗或预防HBV感染的药物的式(I)化合物的用途。

另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。

通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。

本文使用的缩写如下：

ACN：乙腈

BBr

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

IC

FBS：胎牛血清

H

HPLC:高效液相色谱法

MS(ESI)：质谱(电子喷雾电离)

Ms：甲基磺酰基

obsd.：观察值

PE：石油醚

EtOAc：乙酸乙酯

AcOH：乙酸

DIBAL：氢化二异丁基铝

THF：四氢呋喃

LiHMDS：双(三甲基硅基)酰胺锂

LiAlH

TFA：三氟乙酸

MnO

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

HATU:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐

DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯

DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

m-CPBA：3-氯苯-1-过氧甲酸

DAST:二乙氨基三氟化硫

RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)

Ts：对甲苯磺酰基

δ：化学位移

一般实验条件

使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)combi-flash色谱仪上进行的硅胶柱色谱法。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL

用X Bridge

用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：

酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的H

碱性条件：A：0.05％NH

质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)

使用Bruker Avance 400MHz获得NMR光谱。

所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商收到的状况使用，未经进一步纯化。

制备实例

中间体1：8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮

步骤1：(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮的制备

将1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(CAS#：3226-34-4，目录号：BD11027，得自BidePharmatech，2.5g，14.7mmol)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(CAS#：132927-09-4，目录号：H26797，得自Alfa Aesar，2g，14.7mmol)和KOH(1.64g，29.3mmol)在EtOH(25mL)中的混合物于100℃搅拌3小时。在反应完成后，通过添加2N HCl将混合物调节至pH～4，并且将所得悬浮液过滤。收集固体并真空干燥，得到粗制(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(3.3g，78％)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤2：8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备

向(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(5.3g，18.4mmol)在DMSO(60mL)中的溶液中添加I

步骤3：8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)-苯基]色烯-4-酮的制备

在室温向8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(5g，14.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加BBr

中间体2：8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-2，在步骤1中使用2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体3：8-氯-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-3，在步骤1中使用2-羟基苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体4：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-4，在步骤1中使用4-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体5：8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮

步骤1：4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛的制备

向3-氯-4-甲基-苯酚(10.0g，70.1mmol)在ACN(200mL)中的溶液中添加甲醛(8.42g，280.54mmol)、TEA(39.1mL，280.5mmol)和氯化镁(27.0mL，210.4mmol)，并将混合物在80℃搅拌16小时。在反应完成后，用1M HCl(500mL)淬灭反应，并用二氯甲烷EtOAc(150mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤2：4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛的制备

向冷却在0℃的4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛(9.6g，56.28mmol)在THF(100mL)的溶液中分批添加氢化钠(3.38g，84.41mmol)。添加后，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后向所得混合物中滴加溴甲基甲基醚(10.55g，84.41mmol)。将反应混合物在0℃再搅拌2小时。在反应完成后，将混合物缓慢倒入冰水(200mL)中，并用EtOAc(80mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤3：(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮的制备

向4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛(6.0g，27.95mmol)、1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(4.77g，27.95mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中添加KOH(15.68g，279.52mmol)，然后将混合物在35℃搅拌16小时。在反应完成后，将混合物倒入0.5M Hcl(200mL)中，然后过滤所得悬浮液。收集固体，然后真空干燥，得到粗制(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮(10g，27.23mmol，97.42％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤4：8-氯-2-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]色烯-4-酮的制备

向(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮(10.0g，27.23mmol，1当量)在DMSO(250mL)中的溶液中添加碘(345.58mg，1.36mmol，0.050当量)，然后将混合物在140℃于N

步骤5：8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备

向8-氯-2-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]色烯-4-酮(3.4g，9.31mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10.0mL，129.8mmol，13.94当量)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到粗制8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮(2.7g，8.41mmol，90.31％收率)，为褐色固体，其直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

中间体6：2-(4-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：4-溴-2-羟基-5-甲基-苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备Int-6a，在步骤1中使用3-溴-4-甲基-苯酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：2-(4-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-6，在步骤2中使用4-溴-2-羟基-5-甲基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体7：2-(4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-7，使用4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(CAS#：63272-66-2，目录号：SY025557，得自Accela ChemBio Inc.)作为起始材料在步骤2中代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体8：8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)色烯-4-酮

步骤1：4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备Int-8a，在步骤1中使用3-氯-4-甲氧基-苯酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-8，在步骤2中使用4-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体9：8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-9，使用2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(CAS#：886500-13-6，目录号：BD188719，得自Bepharm)作为起始材料在步骤1中代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体10：8-氯-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-10，使用2-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲醛(CAS#：14382-91-3，目录号：SY025559，得自Accela ChemBio Inc.)作为起始材料在步骤2中代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体11：8-氯-2-(6-羟基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-11，使用1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-醇(CAS#：533-31-3，目录号：SY015819，得自Accela ChemBio Inc.)作为起始材料在步骤1代替的3-氯-4-甲基-苯酚。MS观察值(ESI

中间体12：8-氯-2-(2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮

步骤1：2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备Int-12a，在步骤1中使用3-甲氧基-4-甲基-苯酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：8-氯-2-(2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-12，在步骤2中使用2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(Int-12a)作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体13：8-氯-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-13，使用2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(CAS#：673-22-3，目录号：SY012912，得自Accela ChemBio Inc.)作为起始材料在步骤2中代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体14：2-[4-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)-苯基]-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲氧基)苯的制备

向3-溴-4-(三氟甲氧基)苯酚(CAS#：886496-88-4，目录号：SY024383，得自AccelaChemBio Inc.，2000.0mg，7.9mmol)和K

步骤2：4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

向冷却在-78℃的2-溴-4-甲氧基-1-(三氟甲氧基)苯(2000mg，7.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TiCl

步骤3：2-[4-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-14，在步骤1中使用4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体15：8-氯-2-(2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮

步骤1：2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备Int-15a，在步骤1中使用4-甲氧基-3-甲基-苯酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：8-氯-2-(2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-15，在步骤2中使用2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(Int-15a)作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体16：2-[5-溴-2-羟基-4-(三氟甲氧基)-苯基]-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：5-溴-2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备Int-16a，使用4-溴-3-(三氟甲氧基)苯酚(CAS#：886499-93-0，目录号：BD217660，得自Bide Pharmtach)作为起始材料在步骤1中代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：5-溴-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5b的制备所描述的程序制备Int-16b，在步骤2中使用5-溴-2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。

步骤3：2-[5-溴-2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-16，在步骤3中使用5-溴-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体17：8-氯-2-[2-羟基-5-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮

步骤1：2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

在N

步骤2：8-氯-2-[2-羟基-5-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-17，在步骤3中使用2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体18：2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：3-溴-2-羟基-5-甲基-苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备Int-18a，在步骤1中使用2-溴-4-甲基-苯酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：2-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-18，在步骤2中使用3-溴-2-羟基-5-甲基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体19：8-氯-2-[2-羟基-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮

步骤1：4-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

在N

步骤2：4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5b的制备所描述的程序制备Int-19b，在步骤2中使用4-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。

步骤3：2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-17a的制备所描述的程序制备Int-19c，在步骤1中使用4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替5-溴-2-(甲氧基甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛。

步骤4：8-氯-2-[2-羟基-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-19，在步骤3中使用2-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体20：2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1b的制备所描述的程序制备Int-20a，使用4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛酚(CAS#：856767-09-4，目录号：BD259901，得自Bide Pharmatech)作为起始材料在步骤1中代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。

步骤2：2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-20，在步骤3中使用2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮作为起始材料代替8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮。MS观察值(ESI

步骤1：8-氯-2-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备

在N

步骤2：8-氯-2-(2-氟-6-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-21，在步骤3中使用8-氯-2-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮作为起始材料代替8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮。MS观察值(ESI

中间体22：8-溴-2-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-22，使用1-(3-溴-2-羟基-苯基)乙酮(CAS#：1836-05-1，Cat.#：BD50461，得自Bide Pharmatech)和2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料在步骤1中代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体23：7-溴-8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮

步骤1：乙酸(3-溴-2-氯-苯基)酯的制备

在0℃向3-溴-2-氯-苯酚(10.0g，68.24mmol)和TEA(7.6g，75.06mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物中添加乙酰氯(5.36g，68.24mmol)，然后将混合物在室温搅拌16小时。在反应完成后，将混合物倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

步骤2：1-(4-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮的制备

将(3-溴-2-氯-苯基)乙酸酯(10.0g，53.03mmol)与AlCl

步骤3：7-溴-8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-23，在步骤1中使用1-(4-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体24：8-溴-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-24，在步骤1中使用1-(3-溴-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体25：8-溴-2-(4-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-25，在步骤3中使用1-(3-溴-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI

中间体26：2-(5-溴-3-羟基-2-吡啶基)-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸的制备

向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-腈(CAS#:36057-46-2，目录号：SY162901，得自AccelaChemBio Inc，3.2g，15.02mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加5N NaOH溶液(15mL，75mmol)，并将混合物在110℃搅拌6小时。然后将混合物冷却至室温，并通过添加6N HCl调节至pH～3。所得混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(30mL)洗涤两次，用盐水(30mL)洗涤，经MgSO

步骤2：5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-羰基氯的制备

在0℃向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(1.5g，6.46mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加草酰氯(4.1g，32.32mmol，5当量)，并将混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-羰基氯(1.61g，99.43％收率)，为暗褐色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤3：5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-乙酰基-6-氯-苯基)酯的制备

在0℃向1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(1.1g，6.47mmol)和TEA(4.51mL，32.34mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-羰基氯溶液(1.62g，6.47mmol，溶解在DCM(15mL)中)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩并将残余物重新溶解在EtOAc(150mL)中。所得溶液用水(30mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤，经Na

步骤4：2-(5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-乙酰基-6-氯-苯基)酯(1.0g，2.6mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中添加KOH(218.8mg，3.9mmol)，并将混合物在50℃搅拌30分钟。将混合物倒入4N HCl(50mL)中，并通过添加饱和Na

步骤5：2-(5-溴-3-羟基-2-吡啶基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

在0℃向2-(5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-色烯-4-酮(200.0mg，0.550mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中添加BBr

中间体27：2-[4-溴-2-羟基-5-(三氟甲基)-苯基]-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：4-氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

在室温向4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS#：27492-84-8，目录号：SY007291，得自Accela ChemBio Inc，20.0g，110.38mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和吡啶(80mL)中的溶液中加入碘(56.0g，220.76mmol)。将所得混合物在50℃加热3小时。在反应完成后，将混合物冷却到室温，并且用2M Na

步骤2：4-溴-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

向冷却在冰水浴中的4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g，6.51mmol)和溴化亚铜(I)(1.3g，9.12mmol)在ACN(15mL)中的混合物中添加亚硝酸异戊酯(839.27mg，7.16mmol)。然后将混合物在70℃搅拌1小时。在反应完成后，将反应混合物倒入水(40mL)中，并用EtOAc(30mL)将所得悬浮液萃取三次。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na

步骤3：4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备

在N

步骤4：[4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇的制备

在-78℃向4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1500.0mg，4.79mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加DIBAL(在THF中的2mol/L溶液，12mL，24mmol)，并在添加后将反应在-78℃再搅拌2小时。在反应完成后，将反应用NH

步骤5：4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛的制备

向冷却在冰水浴中的[4-溴-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(120.0mg，0.420mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Dess-Martin高碘烷(214.26mg，0.510mmol)，并将所得混合物在室温再搅拌0.5小时。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用DCM(20mL)萃取三次，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

步骤6：2-[4-溴-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-27，在步骤1中使用4-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体28：8-溴-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-28，在步骤1中使用1-(3-溴-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体29：8-氯-2-(4-乙基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-29，在步骤1中使用4-乙基-2-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体30：8-氯-2-(2-羟基-4-异丙基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-30，在步骤1中使用4-异丙基-2-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体31：8-氯-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-31，在步骤1中使用2-甲氧基-5-甲基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体32：8-氯-2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-32，在步骤2中使用2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体33：8-氯-2-(5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)色烯-4-酮

步骤1：5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备Int-33a，在步骤1中使用2,3-二氢苯并呋喃-5-醇作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：8-氯-2-(5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-33，在步骤2中使用5-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体34：2-(5-溴-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-34，在步骤2中使用5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体35：8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-35，在步骤2中使用4-氯-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体36：2-(5-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-36，在步骤2中使用5-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体37：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-6-氟-色烯-4-酮

步骤1：1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮的制备

用类似于针对化合物Int-23b的制备所描述的程序制备化合物Int-37a，在

步骤1中使用2-氯-4-氟-苯酚作为起始材料代替3-溴-2-氯-苯酚。

步骤2：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-6-氟-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-37，在步骤1中使用1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮和4-溴-2-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体38：8-氯-2-(2-羟基苯基)-7-甲基-色烯-4-酮

步骤1：1-(3-氯-2-羟基-4-甲基-苯基)乙酮的制备

在N

步骤2：8-氯-2-(2-羟基苯基)-7-甲基-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-38，在步骤1中使用1-(3-氯-2-羟基-4-甲基-苯基)乙酮和2-甲氧基苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体39：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-7-氟-色烯-4-酮

步骤1：1-(3-氯-4-氟-2-羟基-苯基)乙酮的制备

用类似于针对化合物Int-23b的制备所描述的程序制备化合物Int-39a，在步骤1中使用2-氯-3-氟-苯酚作为起始材料代替3-溴-2-氯-苯酚。

步骤2：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-7-氟-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-39，在步骤1中使用1-(3-氯-4-氟-2-羟基-苯基)乙酮和4-溴-2-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体40：2-(5-溴-4-氟-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-40，在步骤2中使用5-溴-4-氟-2-羟基苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体41：8-氯-2-(5-氟-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-41，在步骤2中使用5-氟-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体42：8-氯-2-(4-氟-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-42，在步骤2中使用4-氟-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体43：8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-43，在步骤2中使用4-乙氧基-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体44：8-氯-6-氟-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-44，在步骤1中使用1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体45：8-氯-2-(3-氟-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-45，在步骤2中使用3-氟-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体46：2-(4-溴-5-氟-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-46，在步骤2中使用4-溴-5-氟-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体47：8-氯-6-氟-2-(4-氟-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-47，在步骤2中使用4-氟-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI

中间体48：2-(2-羟基苯基)-8-(三氟甲基)色烯-4-酮

步骤1：1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮的制备

向2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(208mg，999μmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加草酰氯(254mg，175μl，2mmol)，然后将混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物真空浓缩，得到粗制2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯，然后将其溶解在THF(2mL)中。

向冷却在0℃的1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(225mg，1.5mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加LiHMDS(3ml，3mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后向所得溶液中添加上面制备的2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯溶液。然后将混合物在室温搅拌。将混合物真空浓缩，得到粗制1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮(340mg，100％收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤2：2-(2-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)色烯-4-酮的制备

向1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮(340mg，999μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加K

步骤3：2-(2-羟基苯基)-8-(三氟甲基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-48，在步骤3中使用2-(2-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)色烯-4-酮作为起始材料代替8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮。MS观察值(ESI

中间体49：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-7-(三氟甲基)色烯-4-酮

步骤1：1-[4-溴-3-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]乙酮的制备

在室温向1-(4-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(1800.0mg，7.21mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.16mL，18.04mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(0.98mL，7.21mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时。用水(50mL)淬灭混合物，并用EtOAc(150mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na

步骤2：1-[3-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酮的制备

在室温向1-[4-溴-3-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]乙酮(1500.0mg，4.06mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加CuI(3864.23mg，20.29mmol)和2,2-二氟-2-氟亚磺酰基-乙酸甲酯(3573.27mg，20.29mmol)。将混合物在110℃搅拌18小时。然后用水(100mL)淬灭混合物，并用EtOAc(130mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤3：1-[3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮的制备

将1-[3-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(700.0mg，1.95mmol)在三氟乙酸(2.8mL，36.34mmol)中的溶液在120℃搅拌1.5小时。然后将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE:EtOAc＝100:1之4:1洗脱)，得到1-[3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(360mg，75.78％收率)，为无色液体。MS观察值(ESI

步骤4：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-7-(三氟甲基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-49，在步骤2中使用4-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-[3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI

中间体50：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-5-(三氟甲基)色烯-4-酮

步骤1：1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮的制备

用类似于针对化合物Int-23b的制备所描述的程序制备化合物Int-50a，在步骤1中使用5-溴-2-氯-苯酚作为起始材料代替3-溴-2-氯-苯酚。

步骤2：1-[3-氯-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酮的制备

用类似于针对化合物Int-49c的制备所描述的程序制备化合物Int-50b，在步骤1中使用1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(4-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。

步骤3：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-5-(三氟甲基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-50，在步骤2中使用4-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-[3-氯-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI

中间体51：8-氯-2-(5-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-51，在步骤2中使用5-乙氧基-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体52：2-(5-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-6-氟-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-52，在步骤2中使用5-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI

中间体53：2-(5-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-7-氟-色烯-4-酮

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备Int-53，在步骤2中使用5-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-(3-氯-4-氟-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI

中间体54：2-(4-溴-5-氯-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮

步骤1：4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(2.0g，9.92mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中滴加SOCl

步骤2：4-溴-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯的制备

向冷却在0℃的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.3g，15.3mmol)在氢溴酸(74.29g，918.24mmol)中的溶液中缓慢添加亚硝酸钠(1.16g，16.83mmol)在水(20mL)中的溶液。添加后，将溶液在0℃搅拌1小时。向所得溶液中添加CuBr(3.07g，21.43mmol)，并将混合物在25℃搅拌2小时。然后用水(100mL)稀释混合物，并用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机相真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE:EtOAc＝4:1洗脱)，得到4-溴-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.8g，37.87％收率)，为黄色固体。

步骤3：(4-溴-5-氯-2-甲氧基-苯基)甲醇的制备

向冷却在-78℃的4-溴-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.58mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH

步骤4：4-溴-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛的制备

向(4-溴-5-氯-2-甲氧基-苯基)甲醇(1.5g，5.96mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加MnO

步骤5：2-(4-溴-5-氯-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-54，在步骤1中使用4-溴-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体55：8-氯-7-环丙基-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮

步骤1：1-(3-氯-4-环丙基-2-羟基-苯基)乙酮的制备

在N

步骤2：8-氯-7-环丙基-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备Int-55，在步骤1中使用1-(3-氯-4-环丙基-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI

中间体A1：1-(3-氯-2-羟基-4-甲氧基-苯基)乙酮

用类似于针对化合物Int-23b的制备所描述的程序制备化合物Int-A1，在步骤1中使用2-氯-3-甲氧基-苯酚作为起始材料代替3-溴-2-氯-苯酚。

中间体A2：1-(3-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮

用类似于针对化合物Int-23b的制备所描述的程序制备化合物Int-A2，在步骤1中使用2-氯-4-甲氧基-苯酚作为起始材料代替3-溴-2-氯-苯酚。

中间体T1：3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯

步骤1：2-苄氧基乙氧基(三甲基)硅烷的制备

向冷却在0℃的2-苄氧基乙醇(20.0g,131.4mmol)和TEA(20.0g,197.1mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(17.1g,157.7mmol)，并且然后将混合物在25℃搅拌16小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE:EtOAc＝50:1至10:1洗脱)，得到2-苄氧基乙氧基(三甲基)硅烷(25.0g,84.9％)，为无色油状物。

步骤2：3-(2-苄氧基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯的制备

在-78℃向2-苄氧基乙氧基(三甲基)硅烷(25.0g,111.4mmol)和3-氧代环丁烷甲酸甲酯(CAS编号：4934-99-0，目录号：PB01390，得自PharmaBlock(NanJing)R&D Co.Ltd，15.0g，117.0mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(12.4g，55.7mmol)。添加后，将混合物在-78℃再搅拌1小时，然后向所得混合物中添加三乙基硅烷(14.25g，122.57mmol)。添加后，将所得混合物温热至室温并再搅拌1小时。在反应完成后，将混合物用饱和NH

步骤3：3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯的制备

在室温向3-(2-苄氧基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯(28.0g,105.9mmol)的MeOH(300.0mL)溶液中添加Pd(OH)

步骤4：3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

在室温向3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯(5g,28.7mmol)和DMAP(5.26g,43.1mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中添加4-甲苯-1-磺酰氯(6.02g,31.6mmol)，并且然后将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将混合物用1N HCl(25mL)、水(15mL)、饱和NaHCO

中间体T2：3-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]环丁烷甲酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T2，在步骤1中使用3-苄氧基丙烷-1-醇作为起始材料代替2-苄氧基乙醇。MS观察值(ESI

中间体T3：2-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯

步骤1：2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙酸叔丁酯的制备

在30℃向NaOH(10M，300.0mL)、2-溴乙酸叔丁酯(23.5g，120.3mmol)和四丁基碘化铵(8.8g，24.06mmol)在DCM(300mL)中的混合物中添加3-苄氧基丙烷-1-醇(12.99mL，120.32mmol)，并将混合物在30℃搅拌72小时。在反应完成后，分离出有机相，并将水相用DCM(150mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO

步骤2：2-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯的制备

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T3，在步骤3中使用2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙酸叔丁酯作为起始材料代替3-(2-苄氧基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体T4：2-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]乙酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T3的制备所描述的程序制备Int-T4，在步骤1中使用2-苄氧基乙醇和2-溴乙酸甲酯作为起始材料代替3-苄氧基丙烷-1-醇和溴乙酸叔丁酯。MS观察值(ESI

中间体T5：3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环戊烷甲酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T5，在步骤2中使用3-氧代环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-氧代环戊烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体T6：3-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]环戊烷甲酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T6，在步骤1中使用3-苄氧基丙烷-1-醇作为起始材料代替2-苄氧基乙醇，并且在步骤2中使用3-氧代环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-氧代环戊烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体T7：2,2-二甲基-3-(对甲苯磺酰基氧基)丙酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T7，在步骤4中使用3-羟基-2,2-二甲基-丙酸甲酯作为起始材料代替3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体T8：3-(对甲苯磺酰基氧基甲基)环丁烷甲酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T8，在步骤4中使用3-(羟基甲基)环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体T9：3-(对甲苯磺酰基氧基)环戊烷甲酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T9，在步骤4中使用3-羟基环戊烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体T10：4-(对甲苯磺酰基氧基)环己烷甲酸甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T10，在步骤4中使用4-羟基环己烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体T11：顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯

步骤1：顺式-3-(2-苄氧基乙氧基)环丁烷甲酸叔丁酯的制备

向冷却在-30℃的三氟甲磺酸酐(27.8g，98.56mmol)和2,6-二甲基吡啶(11.48mL，98.56mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加2-(苄氧基)乙醇(10.0g，65.71mmol)，并将反应混合物在-30℃搅拌1小时。将反应混合物用盐水(30ml)洗涤两次，并将有机层真空浓缩，得到粗制三氟甲磺酸2-(苄氧基)乙酯(18.7g)，为黄色油状物。

向冷却在0℃的顺式-3-羟基环丁烷甲酸叔丁酯(CAS#：939768-64-6，目录号：B253665，得自BePharm Ltd.，11.3g，65.71mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加NaH(3942.44mg，98.56mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。向所得溶液中添加三氟甲磺酸2-(苄氧基)乙酯(18.7g，先前制备的)，并将混合物在室温搅拌2小时。然后用冰水(100mL)淬灭反应，并且将所得反应用EtOAc(200mL)萃取两次。合并的有机层经Na

步骤2：顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-T11，在步骤3中使用顺式-3-(2-(苄氧基乙氧基)环丁烷甲酸叔丁酯作为起始材料代替3-(2-苄氧基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体Pro1：(2R,4S)-4-(对甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯

Int-Pro1可从TCI上海公司商购获得：CAS#：88043-21-4，目录号：B5247。中间体Pro2：(2S,4S)-4-(对甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-Pro2，使用(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯(CAS#：102195-79-9，目录号：PB02365，得自PharmaBlock(NanJing)R&D Co.Ltd)作为起始材料在步骤4中代替3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体Pro3：(2R,4R)-4-(对甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-Pro3，使用(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯(CAS#：114676-69-6，目录号：PB06230，得自PharmaBlock(NanJing)R&D Co.Ltd)作为起始材料在步骤4中代替3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

中间体Pro4：(2S,4R)-4-(对甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备Int-Pro4，使用(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯(CAS#：74844-91-0，目录号：PB02363，得自PharmaBlock(NanJing)R&D Co.Ltd)作为起始材料在步骤4中代替3-(2-羟基乙氧基)环丁烷甲酸甲酯。MS观察值(ESI

实例A001：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸

步骤1：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1,0.37g，1.09mmol，作为表1中的“核心”)在DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(26.1mg，1.09mmol)，并将混合物在60℃搅拌10分钟。然后向所得悬浮液中滴加氧杂环丁-2-酮(115mg，100μl，1.6mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌4小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应调节至pH～4，并用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

实例A002：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯

向3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(9.0g，21.81mmol，上面制备的粗产物)在甲醇(90mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(4.75mL，65.42mmol)。然后将混合物在40℃搅拌2小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，用水(40mL)稀释残余物。将所得悬浮液用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO

实例A003：3-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸

步骤1：3-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

向NaOH(315mg，7.9mmol)在水(10mL)中的溶液中添加3-溴丙酸(1.27g，7.9mmol)，并将混合物在r.t.搅拌30分钟。在100℃将所得混合物滴加到2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(1500mg，7.9mmol，作为表2中的“SM1”)和NaOH(315mg，7.9mmol)在水(10mL)中的混合物中，并将混合物在100℃再搅拌30分钟。在反应完成后，用水(30mL)稀释混合物，并且通过添加1N HCl盐酸调节至pH～2。将所得溶液用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤两次，经Na

步骤2：3-[2-[(E)-3-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

向3-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(230.0mg，0.870mmol)和1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮(165.0mg，0.85mmol，作为表2中的“SM2”)在乙醇(10mL)中的溶液中添加KOH(492.0mg，8.7mmol)。将混合物在35℃搅拌16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，并且通过添加1N HCl酸化到pH～1.0。过滤所得悬浮液。收集固体并真空干燥，得到粗制3-[2-[(E)-3-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(200.0mg，52.6％收率)，为黄色固体，其直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤3：3-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

向3-[2-[(E)-3-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(150.0mg，0.34mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加碘(4mg，0.05mmol)。将混合物在140℃搅拌3小时。在反应完成后，将混合物倒入水(50mL)中。将所得悬浮液过滤并将滤饼用水(50mL)洗涤两次。然后收集滤饼，与EtOAc(20mL)一起研磨，然后将所得悬浮液过滤，得到3-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(30.2mg，19.2％收率)，为黄色固体。

用类似于针对实例A001的制备所描述的程序制备以下实例A004至实例A026，用表1中“核心”所指示的试剂替代8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1)。

表1：化合物合成与表征

用类似于针对实例A003的制备所描述的程序制备以下实例A031至实例A040，在步骤1中用“SM1”替代2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛，并且在步骤2中用“SM2”替代1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮。“SM1”和“SM2”为表2中所指示的试剂。

表2：化合物合成与表征

实例A038：3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸甲酯

用类似于针对实例A002的制备所描述的程序制备实例A038，使用3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸(实例A005)作为起始材料代替3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(实例A001)。

实例A039：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁酸和实例A040：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁酰氧基]丁酸

向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1，0.37g，1.09mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(26.1mg，1.09mmol)，并将混合物在60℃搅拌10分钟。然后向所得悬浮液中滴加4-甲氧基氧杂环丁-2-酮(115mg，100μl，1.6mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌4小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应调节至pH～4，并用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

实例A039：

实例A040：

实例A041：[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸

步骤1：2,4-二羟基-5-甲氧基-苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备化合物A041a，在步骤1中使用4-甲氧基苯-1,3-二酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：2-羟基-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛的制备

向2,4-二羟基-5-甲氧基-苯甲醛(1300.0mg，7.73mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(779.4mg，9.28mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.92mL，7.73mmol)，并将混合物在85℃搅拌24小时。在反应完成后，用水(100mL)淬灭反应混合物，并且将所得混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经MgSO4干燥并真空浓缩。然后通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE:EtOAc＝5:1洗脱，得到2-羟基-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(880mg，45.5％收率)，为浅黄色固体。MS观察值(ESI

步骤3：3-[2-甲酰基-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸的制备

向2-羟基-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(800.0mg，3.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(84.42mg，3.52mmol)，并将混合物在25℃搅拌30分钟。然后向所得溶液中添加β-丙内酯(230.44mg，3.2mmol)，并将混合物在25℃搅拌16小时。在反应完成后，用水(100mL)淬灭反应，并且通过添加1N盐酸将所得混合物调节至pH～2。然后将所得溶液用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经Na

步骤4：3-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸的制备

向3-[2-甲酰基-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸(270.0mg，0.840mmol)和1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(142.94mg，0.840mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加KOH(470.11mg，8.38mmol)，并将混合物在35℃搅拌16小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，并且通过添加1N HCl酸化到pH 1.0。将所得悬浮液过滤，并用水洗涤固体。收集滤饼并真空干燥，得到粗制3-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸(280mg，70.38％收率)，为橙色固体，其直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤5：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸的制备

向3-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸(230.0mg，0.480mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加碘(8.61mg，0.030mmol)。将混合物在140℃搅拌3小时。在反应完成后，将混合物倒入水(50mL)中，并将所得悬浮液过滤，将滤饼用水(50mL)洗涤两次。然后收集滤饼，与EtOAc(20mL)一起研磨，然后将所得悬浮液过滤，得到3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]丙酸(116.4mg，50.82％收率)，为黄色固体。

实例A042：3-[2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸

步骤1：3-[2-(7-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸甲酯的制备

在室温向3-[2-(7-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸(实例A023，600mg，1.18mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中添加SOCl

步骤2：3-[2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸甲酯的制备

在室温向3-[2-(7-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸甲酯(100mg，192μmol)和碘化亚铜(I)(110mg，575μmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(368mg，246μL，1.92mmol)，并将所得混合物在105℃搅拌4小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应调节至pH～4，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

步骤3：3-[2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸的制备

在室温向3-(2-(8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)-4H-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸甲酯(50mg，97.9μmol)在THF(5mL)与水(5mL)混合溶剂中的溶液中添加3.0M HCl(261μL，783μmol)，然后将混合物在60℃搅拌2小时。在反应完成后，将混合物用EtOAc(10mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

用类似于针对实例A042的制备所描述的程序制备实例A043，在步骤1中使用3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙酸(实例A007)作为起始材料代替3-[2-(7-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸(实例A023)。

实例A044：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸

用类似于针对实例A042的制备所描述的程序制备实例A044，在步骤1中使用3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙酸(实例A006)作为起始材料代替3-[2-(7-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酸(实例A023)。

实例A045：3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸

步骤1：1-(3-氯-2,6-二羟基-苯基)乙酮的制备

将1-(2,6-二羟基苯基)乙烷-1-酮(5.0g，32.9mmol)、1-氯吡咯烷-2,5-二酮(5.27g，39.4mmol)在乙酸(25mL)中的混合物在50℃搅拌2小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，将残余物与EtOAc(15mL)一起研磨，然后将悬浮液过滤。真空浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE:EtOAc＝100:1至3:1洗脱)，得到1-(3-氯-2,6-二羟基-苯基)乙酮(5.0g，81.5％收率)，为黄色固体。

步骤2：1-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮的制备

向冷却在0℃的1-(3-氯-2,6-二羟基-苯基)乙酮(500.0mg，2.68mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(321.56mg，8.04mmol)，然后将混合物在0℃搅拌20分钟。然后向所得溶液中添加溴甲基甲基醚(0.66mL，8.04mmol)，并将混合物在室温再搅拌30分钟。在反应完成后，用水(20mL)淬灭反应，并用EtOAc(50mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤3：3-[2-[(E)-3-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

向1-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮(83.1mg，0.3mmol)和3-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(80mg，0.3mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加KOH(171mg，3.05mmol)，然后将混合物在40℃搅拌16小时。在反应完成后，用水(20mL)稀释混合物，并且通过添加1N HCl调节至pH～6。将所得混合物用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤两次，经Na

步骤4：3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

在室温向3-[2-[(E)-3-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(150mg，0.29mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中添加I

实例A046：3-[2-(8-氯-3-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸

步骤1：3-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

用类似于针对实例A003b的制备所描述的程序制备化合物A046a，在步骤2中使用1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮。

步骤2：3-[2-(8-氯-3-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

在室温向3-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(100mg，240μmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加二乙胺(52.3mg，0.7mmol)和H

实例A047：3-[2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸

步骤1：3-[2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯的制备

向3-[2-(8-氯-3-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(实例A046，70.0mg，0.16mmol)和碳酸铯(150mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加碘甲烷(75mg，0.48mmol)，并将混合物在40℃搅拌2小时。在反应完成后，用水(30mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na

步骤2：3-[2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

将3-[2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯(50mg，57.4％收率)在盐酸(36％至38％)中的混合物在100℃搅拌2小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(21.6mg，45.7％收率)，为白色固体。

实例A048：2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸

步骤1：2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯的制备

向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮(Int-9，1.2g，3.36mmol，作为表3中的“核心”)和2-溴乙酸甲酯(772mg，5.05mmol，作为表3中的“SM3”)在DMF(10mL)中的溶液中添加K

步骤2：2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸的制备

向2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酸甲酯(1.0g，2.33mmol)在THF(5ml)和水(5ml)中的混合物溶液中添加LiOH(335mg，14mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应调节至pH～4，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

用类似于针对实例A048的制备所描述的程序制备以下实例A049至实例A072，在步骤1中用“核心”替代8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]色烯-4-酮(Int-9)，并且用“SM3”替代2-溴乙酸甲酯。“核心”和“SM3”为表3中所指示的试剂。

表3.化合物合成与表征

实例A074：3-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]氨基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]氨基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(实例A051，200.0mg，0.5mmol)、3-氨基环丁烷甲酸甲酯(77.8mg，0.60mmol)和DIPEA(0.25mL，1.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(269.26mg，0.710mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，用水(30mL)淬灭反应，并用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na

步骤2：3-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]氨基]环丁烷甲酸的制备

向3-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]氨基]环丁烷甲酸甲酯(150.0mg,0.29mmol)在THF(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加氢氧化锂(44mg,2.0mmol)，并且将混合物在25℃搅拌2小时。在反应完成后，通过添加HCl(1M)将混合物调节至pH～3。然后将所得悬浮液过滤并收集固体，得到3-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酰基]氨基]环丁烷甲酸(114.7mg，58.09％收率)，为白色固体。

实例A075：(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸

步骤1：(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备

向3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酸(实例A004，200.0mg，0.470mmol，作为表4中的“EX”)、(2R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(121.26mg，0.710mmol，作为表4中的“胺”)和DIPEA(0.25mL，1.42mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(269.26mg，0.710mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，用水(30mL)淬灭反应，并用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na

步骤2：(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸的制备

向(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.350mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL，25.96mmol)，然后将混合物在室温搅拌4小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酰基]吡咯烷-2-甲酸(85.1mg，46.97％收率)，为白色固体。

用类似于针对实例A075的制备所描述的程序制备以下实例A076至实例A083，在步骤1中用“EX”替代3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酸(实例A004)，并且用“胺”替代(2R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。“EX”和“胺”为表4中所指示的试剂。

表4：化合物合成与表征

实例A084：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-丙酰胺

向冷却在0℃的3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯(实例A002，1450.0mg，3.4mmol)和环丙烷磺酰胺(617.48mg，5.1mmol)在1,2-二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加四氯化钛(1611.15mg，8.49mmol)。添加后，将混合物在110℃搅拌16小时。在反应完成后，通过倒入冰水(50mL)中而淬灭反应，并用EtOAc(50mL)将所得溶液萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

实例A085：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-丙酰胺

步骤1：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]丙酸甲酯的制备

用类似于针对实例A002的制备所描述的程序制备实例A038，使用3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]丙酸(实例A010)作为起始材料代替3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(实例A001)。

步骤1：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]-N-环丙基磺酰基-丙酰胺的制备

用类似于针对实例A084的制备所描述的程序制备实例A085，使用3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]丙酸甲酯作为起始材料代替3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯。

实例A086：2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺

向2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(实例A051，93.0mg，0.230mmol，作为表5中的“EX”)、2-羟基乙基氨基(0.03mL，0.470mmol，作为表5中的“胺”)、DIPEA(0.12mL，0.700mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加HATU(133.0mg，0.350mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。在反应完成后，用水(20mL)稀释反应，并用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

用类似于针对实例A086的制备所描述的程序制备以下实例A087至A083，用表5中“EX”、“胺”所指示的试剂2-羟基乙基氨基替代2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(实例A051)。

表5：化合物合成与表征

实例A095：(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸

步骤1：(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯的制备

向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1，1000mg，2.94mmol)、三苯甲基-L-丝氨酸甲酯(1.27g，3.52mmol)和三苯基膦(1.92g，7.34mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加DIAD(1.19g，1.14ml，5.87mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。然后用水(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用1N HCl(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na

将残余物溶解在DCM(20mL)中，并向所得溶液中添加TFA(3mL)。然后将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩并将残余物与EtOAc(30mL)一起研磨。然后将悬浮液过滤并收集固体，得到(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯(1.1g，80％收率)，为白色固体。MS观察值(ESI

步骤2：(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸的制备

向(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯(500mg，1.13mmol)在THF(10ml)与水(1ml)混合溶剂中的溶液中添加LiOH(27.1mg，1.13mmol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。然后通过添加AcOH(1mL)淬灭反应，并过滤所得悬浮液。收集固体并将其悬浮在EtOAc(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中。然后将悬浮液过滤。收集固体并真空干燥，得到(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(200mg，39.2％收率)，为白色固体。

向(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(40mg，93.5μmol)和TEA(284mg，2.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(263mg，1.87mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。然后通过添加AcOH将混合物调节至PH～5.0。所得混合物用水(10mL)、盐水洗涤，经MgSO

实例A097：(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(对甲苯磺酰基氨基)丙酸

用类似于针对实例A096的制备所描述的程序制备实例A097，用4-甲基苯磺酰氯作为起始材料代替环丙烷磺酰氯。

实例A098：(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(乙基氨磺酰基氨基)丙酸甲酯

向(2S)-2-氨基-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙酸甲酯(200mg，0.45mmol)和TEA(202mg，22mol)在DCM(10mL)中的溶液中添加乙磺酰氯(143mg，1mmol)，然后将混合物在室温搅拌2小时。然后用EtOAc(50mL)稀释混合物，所得溶液用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，并经Na

实例A099：(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(乙基氨磺酰基氨基)丙酸

向(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(乙基氨磺酰基氨基)丙酸甲酯(160mg，291μmol)在DCE(15mL)中的溶液中添加三甲基锡醇(158mg，874μmol)，然后将混合物在90℃搅拌10小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，并将残余物溶解在4N HCl(20mL)中。将混合物用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物，得到(2S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-(乙基氨磺酰基氨基)丙酸(43.5mg，26.5％收率)，为白色固体。

实例B001：3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-甲基磺酰基氧基环丁烷甲酸甲酯的制备

在0℃向3-羟基环丁烷甲酸甲酯(1g，7.68mmol，作为表6中的“SM4”)和TEA(1.17g，1.61mL，11.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.14g，778μL，9.99mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。然后用二氯甲烷(50mL)稀释该混合物，然后将所得溶液用水(20mL)洗涤两次，用饱和NaHCO

步骤2：3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4，100mg，284μmol，作为表6中的“核心”)、3-甲基磺酰基氧基环丁烷甲酸甲酯(592mg，2.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物中添加K

步骤3：3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸的制备

将3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯(上文制备的粗产物)在THF(10mL)与LiOH溶液(2N，2mL)混合溶剂中的溶液在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加2N HCl将反应调整到PH～4。将所得混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸(30mg，2个步骤最终收率为22％)。

实例B002-A和实例B002-B

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向8-氯-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮(Int-3，100mg，367μmol)、3-甲基磺酰基氧基环丁烷甲酸甲酯(305mg，1.47mmol)在DMF(5ml)中的混合物中添加Cs

步骤2：顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸的制备

将3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯(上文制备的粗产物)在THF(10mL)与LiOH溶液(2N，2mL)的混合溶剂中的溶液在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加2N HCl将反应调节至pH～4，将所得混合物真空浓缩，得到粗制-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到两种非对映异构体：顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸(实例B002-A，9mg，％收率)和反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸(实例B002-B，56mg，％收率)。

实例B002-A：

实例B002-B：

用类似于针对实例B001的制备所描述的程序制备以下实例B003至实例B010，在步骤1中用“SM4”替代3-羟基环丁烷甲酸甲酯，并且在步骤2中用“核心”替代2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4)。“SM4”和“核心”为表6中所指示的试剂。

表6.化合物合成与表征

用类似于针对实例B002-A和B002-B的制备所描述的程序制备以下化合物B011至B029，在步骤1中用“SM4”替代3-甲基磺酰基氧基环丁烷甲酸甲酯，并且在步骤1中用“核心”替代8-氯-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮。“核心”和“SM4”为表6中所指示的试剂。

表6.化合物合成与表征

实例B035-A和实例B035-B：顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

在N

步骤2：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸的制备顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例B002-A和B002-B的制备所描述的程序制备实例B035-A和B035-B，在步骤2中使用3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例B035-A：

实例B035-B：

实例B036-A和实例B036-B：顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-(5-溴-2-甲酰基-苯氧基)环丁烷甲酸甲酯的制备

向4-溴-2-羟基-苯甲醛(500mg，2.5mmol)、3-甲基磺酰基氧基环丁烷甲酸甲酯(750mg，4.2mmol)在DMF(10ml)中的混合物中添加K

步骤2：3-[5-溴-2-[(E)-3-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]环丁烷甲酸的制备

向1-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮(83.1mg，0.3mmol)和3-(5-溴-2-甲酰基-苯氧基)环丁烷甲酸甲酯(80mg，0.3mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加KOH(171mg，3.05mmol)，然后将混合物在40℃搅拌16小时。在反应完成后，用水(20mL)稀释混合物，并且通过添加1N HCl调节至PH～6。将所得混合物用EtOAc(20mL)萃取三次，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤两次，经Na

步骤3：顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸的制备

向3-[5-溴-2-[(E)-3-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]环丁烷甲酸(150mg，0.29mmol)在DMSO(8ml)中的溶液中添加I

实例B036-A：

实例B036-B：

实例B037-A和实例B037-B：

顺式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例B036-A和B036-B的制备所描述的程序制备实例B037-A和B037-B，在步骤1中使用2-羟基-4-甲基-苯甲醛作为起始材料代替4-溴-2-羟基-苯甲醛。

实例B037-A：

实例B037-B：

实例B038-A和实例B038-B：顺式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例B036-A和B036-B的制备所描述的程序制备实例B038-A和B038-B，在步骤1中使用2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛作为起始材料代替4-溴-2-羟基-苯甲醛。

实例B038-A：

实例B038-B：

实例B039-A和实例B039-B：顺式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例B036-A和B036-B的制备所描述的程序制备实例B039-A和B039-B，在步骤1中使用4-乙氧基-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替4-溴-2-羟基-苯甲醛。

实例B039-A：

实例B039-B：

实例B040-A和实例B040-B：顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[5-溴-2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例B036-A和B036-B的制备所描述的程序制备实例B040-A和B040-B，在步骤1中使用4-溴-2-羟基-5-甲基-苯甲醛作为起始材料代替4-溴-2-羟基-苯甲醛。

实例B040-A：

实例B040-B：

实例B041 4-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丁酸

用类似于针对实例B036-A和B036-B的制备所描述的程序制备实例B041，在步骤1中使用2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛和4-溴丁酸甲酯作为起始材料和3-甲基磺酰基氧基环丁烷甲酸甲酯代替4-溴-2-羟基-苯甲醛。

Example B041:

实例B042 3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例B036-A和B036-B的制备所描述的程序制备实例B042，在步骤1中使用2-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替4-溴-2-羟基-苯甲醛。在步骤3中通过制备型HPLC纯化后，得到顺式和反式两种非对映异构体的混合物。

实例B042：

实例B043-A和B043-B：

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺和反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺

步骤1：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1，470.0mg，1.38mmol，作为表7中的“核心”)、3-(对甲苯磺酰基氧基)环丁烷甲酸甲酯(615mg，4.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs

步骤2：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸的制备

向3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯(600mg，1.2mmol)在THF(8ml)与水(8ml)中的溶液中添加LiOH(408mg，9.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，用水(15mL)稀释混合物，并用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤3：B043-A和B043-B的制备：

顺式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺和反式-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-环丙基磺酰基-环丁烷甲酰胺

向3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁烷甲酸(0.33g，752μmol)和DIPEA(292mg，2.26mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加HATU(429mg，1.13mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后向所得溶液中添加环丙烷磺酰胺(364mg，3.01mmol，作为表7中的“胺”)和DMAP(368mg，3.01mmol)在DMF(5mL)中的溶液。然后将反应在室温搅拌过夜。在反应完成后，用水(30mL)淬灭反应混合物，并用DCM(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO

实例B043-A：

实例B043-B：

实例B044-A和B044-B：顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺和反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺

向3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸(实例B001，250mg，556μmol)和DIPEA(719mg，971μl，5.56mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加HATU(423mg，1.11mmol)和甲磺酰胺(106mg，1.11mmol)，并将混合物在室温搅拌12小时。在反应完成后，将反应真空浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(实例B044-A，4mg，1.4％收率)和反式-3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(实例B044-B，12mg，4.1％收率)。

实例B044-A：

实例B044-B：

用类似于针对实例B043-A、B043-B的制备所描述的程序制备以下实例B047至实例B035，在用步骤1中“核心”替代8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1)，并且在步骤3中用“胺”替代环丙烷磺酰胺。“核心”和“胺”为表7中所指示的试剂。

表7：化合物合成与表征

实例B070：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁腈

步骤1：4-甲基苯磺酸(3-氰基环丁基)酯的制备

向3-羟基环丁烷-1-腈(500mg，5.15mmol)、DMAP(1.01g，8.24mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰氯(1.18g，6.2mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将混合物真空浓缩，并且使残余物在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间分配。分离出有机层并用盐水洗涤，经Na

步骤2：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁腈的制备

将8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1，117mg，342μmol)、4-甲基苯磺酸3-氰基环丁酯(86mg，342μmol)和K

实例B071：3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N,N-二甲基-丙烷-1-磺酰胺

向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4，150mg，427μmol)和3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺(111mg，597μmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中添加K

实例B072：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺

步骤1：3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-叔丁基-丙烷-1-磺酰胺的制备

向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4，150mg，440μmol)和N-(叔丁基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(132mg，616μmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中添加K

步骤2：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺的制备

向3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-N-叔丁基-丙烷-1-磺酰胺(30mg，57.9μmol)在AcOH(4mL)中的悬浮液中添加浓HCl(1mL)，并将混合物在110℃搅拌4小时。然后用水(15mL)稀释混合物，并用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺(15mg，55.0％收率)，为白色固体。

实例B073：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙酸

步骤1：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙酸甲酯的制备

向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1，100mg，294μmol)和氧杂环丙烷-2-甲酸甲酯(300mg，2.94mmol)在DMSO(5mL)中的悬浮液中添加K

步骤2：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙酸的制备

向3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-yl)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙酸甲酯(20mg，45.2μmol)在THF(6mL)、MeOH(3mL)和水(1mL)混合溶剂中的溶液中添加LiOH(54.1mg，2.26mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。通过添加AcOH将混合物调节至PH～6.0，并将所得混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙酸(7.1mg，34.8％收率)，为灰白色固体。

实例B075：(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸

步骤1：(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯的制备

将2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4，100mg，284μmol)、(2R,4S)-4-(对甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯(114mg，284μmol)和K

步骤2：(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备

向(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯(1.3g，2.25mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(1.28g，865μl，11.2mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将混合物真空浓缩，得到粗制(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.08g，100％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤3：(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸的制备

向(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(150mg，313μmol)在THF(20ml)与MeOH(10ml)混合溶剂中的溶液中添加LiOH(30mg，1.25mmol)，然后将混合物在室温搅拌4小时。然后通过添加AcOH(0.5mL)淬灭混合物，并将所得混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(2S,4S)-4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸(45mg，29.4％收率)，为白色固体。

实例B076：(2S,4R)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸

步骤1：(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯的制备

将8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1，323mg，948μmol，作为表8中的“核心”)、(2S,4S)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(460mg，1.42mmol，作为表8中的“SM5”)和K

步骤2：(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备

向(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁酯O2-甲酯(400mg，704μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(402mg，3.52mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，得到粗制(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(320mg，97.1％收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤3：(2S,4R)-1-(苯磺酰基)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸的制备

向(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(120mg，250μmol)在THF(10ml)与水(1ml)混合溶剂中的溶液中添加LiOH(20.5mg，855μmol)，然后将混合物在室温搅拌2小时。在(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯完全转化为(2S,4R)-4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-2-甲酸后，向所得溶液添加苯磺酰氯(195mg，1.1mmol，作为表8中的“SM6”)，然后将混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物用水(15mL)稀释，并且通过添加2N HCl调节至pH 3.0。然后将所得悬浮液用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层(60mL)用盐水洗涤，经Na

用类似于针对实例B076的制备所描述的程序制备以下实例B077至实例B088，在步骤1中用“核心”替代8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮、用“SM5”替代(2S,4S)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，并且在步骤3中用“SM6”替代苯磺酰氯。“核心”、“SM5”和“SM6”为表8中所指示的试剂。

表8.化合物合成与表征

实例C001：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸

步骤1：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸叔丁酯的制备

向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1，500.0mg，1.47mmol，作为表9中的“核心”)、K

步骤2：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸的制备

向2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸叔丁酯(2000.0mg，3.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物中添加TFA(5.0mL，64.9mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物与EtOAc(30mL)一起研磨然后过滤，收集固体并真空干燥，得到2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸(1580mg，88.7％收率)，为白色固体。

实例C002：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙氧基]乙酸

用类似于针对实例C001的制备所描述的程序制备实例C002，在步骤1中使用8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(Int-2)作为起始材料代替8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1)。

实例C003-A和实例C003-B：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

在25℃向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4，300.0mg，0.850mmol)和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(Int-T1，336.24mg，1.02mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加K

步骤2：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

在25℃向3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(300.0mg，0.590mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的混合物中添加LiOH·H

实例C003-A：

实例C003-B：

实例C004：3-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮(Int-35，200.0mg，0.650mmol)和K

步骤2：3-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

在20℃向3-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(210.0mg，0.450mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(54.4mg，1.36mmol)，并将反应混合物在20℃搅拌3小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物3-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(20.4mg，9.85％收率)，为黄色固体。

实例C005：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]乙酸

步骤1：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]乙酸甲酯的制备

用类似于针对化合物C003a的制备所描述的程序制备化合物C005a，在步骤1中，使用8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(Int-1)和2-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]乙酸甲酯(Int-T4)作为起始材料代替2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4)和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(Int-T1)。

步骤2：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]乙酸的制备

向2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]乙酸甲酯(400mg，876μmol)在THF(20ml)/水(5ml)中的溶液中添加LiOH(220mg，5.25mmol)。将反应在室温搅拌4小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]乙酸(128.4mg，31.8％收率)，为白色固体。

实例C006：2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸

步骤1：2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸甲酯的制备

用类似于针对化合物C003a的制备所描述的程序制备化合物C006a，在步骤1中使用2-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]乙酸甲酯(Int-T4)作为起始材料代替3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(Int-T1)。

步骤2：2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸的制备

向2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸甲酯(400mg，855μmol)在MeOH(10ml)与THF(10ml)混合溶剂中的溶液中添加LiOH(20.5mg，855μmol)，然后将混合物在室温搅拌4小时。在反应完成后，通过添加浓HCl将混合物调节至pH～5.0。然后将所得溶液真空浓缩并将残余物与EtOH(15mL)一起研磨。然后将悬浮液过滤，收集固体并真空干燥，得到2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸(220mg，50.5％收率)，为黄色固体。

用类似于针对实例C001的制备所描述的程序制备以下实例C009至实例C019。在步骤1中，用“尾部”替代2-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]乙酸叔丁酯，用“核心”替代8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮。“尾部”和“核心”为表9中所指示的试剂。

表9.化合物合成与表征

用类似于针对实例C005的制备所描述的程序制备以下化合物C020至C058。在步骤1中，用“尾部”替代2-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]乙酸甲酯，用“核心”替代8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮。“尾部”和“核心”为表8中所指示的试剂。

用类似于针对实例C003-A和C003-B的制备所描述的程序制备以下化合物C025至实例C058，在步骤1中用“尾部”替代3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(Int-T1)，用“核心”替代2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(Int-4)。“核心”和“尾部”为表9中所指示的试剂。

表9.化合物合成与表征

实例C060-A和实例C060-B：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备化合物C060a，在步骤1中使用4-甲氧基苯酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：3-[2-(2-甲酰基-4-甲氧基-苯氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(550mg，3.61mmol)、3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(Int-T1，600mg，1.95mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加K

步骤3：3-[2-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将KOH(395mg，7.03mmol)、3-(2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯(361mg，1.17mmol)和1-(3-氯-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(200mg，1.17mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。在反应完成后，通过添加6N HCl将混合物调节至PH～2，然后将所得悬浮液过滤，收集固体并真空浓缩，得到3-[2-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(500mg，95.4％收率)，为黄色固体。(ESI

步骤4：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向3-[2-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(500mg，1.12mmol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加I

实例C060-A：

实例C060-B：

实例C061：3-[2-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-[(4-甲酰基-3-吡啶基)氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

用类似于针对化合物C060b的制备所描述的程序制备化合物C061a，在步骤2中使用3-羟基吡啶-4-甲醛作为起始材料代替2-羟基-5-甲氧基苯甲醛。

步骤2：3-[2-[[4-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(128.27mg，0.750mmol)、叔丁醇钾(126.56mg，1.13mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加3-[2-[(4-甲酰基-3-吡啶基)氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(210.0mg，0.750mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并通过添加1N HCl将残余物调节至PH～5。将混合物用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的有机层经Na

步骤3：3-[2-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

将3-[2-[[4-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(273.0mg，0.630mmol)和碘(8.02mg，0.030mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在140℃搅拌3小时。然后用水(20mL)稀释混合物，并过滤所得悬浮液。收集固体并真空干燥，得到3-[2-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(200mg，73.6％收率)，为黄色固体。MS观察值(ESI

步骤4：3-[2-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将3-[2-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(300.0mg，0.700mmol)和LiOH(0.02mL，2.09mmol)在THF(5mL)与水(5mL)混合溶剂中的混合物在室温搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[2-[[4-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(16.4mg，5.48％收率)，为黄色固体。

实例C062：3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

在N

步骤2：3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(150.0mg，0.290mmol)在THF(5mL)/水(0.500mL)中的溶液中添加LiOH(11mg，0.500mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。在反应完成后，通过添加2M HCl将混合物调节至PH～5。然后将所得悬浮液过滤并收集固体。然后通过制备型HPLC纯化固体，得到3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(60mg，38.24％收率)，为黄色固体。

实例C063-A和实例C063-B：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

用类似于针对实例C062a的制备所描述的程序制备化合物C063a，使用吡咯烷-2-酮作为起始材料代替2-噁唑烷酮。(ESI

步骤2：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C003-A和C003-B的制备所描述的程序制备实例C063-A和C063-B，在步骤2中使用3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C063-A：

实例C063-B：

实例C064-A和实例C064-B：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

将3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(C003a，50mg，98.5μmol)、DABCO(22.1mg，197μmol)、CuI(37.5mg，197μmol)在DMSO(5mL)中的混合物在170℃微波处理2.5小时。在反应完成后，将混合物用EtOAc(30mL)稀释，然后将悬浮液通过硅胶垫过滤。真空浓缩滤液，得到3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯在DMSO中的深色溶液，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤中。(ESI

步骤2：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C003-A和C003-B的制备所描述的程序制备实例C064-A和C064-B，在步骤2中使用3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C064-A：

实例C064-B：

实例C065-A和实例C065-B：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基磺酰基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基磺酰基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯

向3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(142mg，299μmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加m-CPBA(103mg，598μmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，通过制备型HPLC纯化混合物，得到具有顺式和反式构型的两种3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基硫烷基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯非对映异构体，其中的一种表征为实例C065-A(3.5mg，1.9％收率)且另一种为实例C065-B(6.5mg，3.9％收率)，为白色固体。

实例C065-A：

实例C065-B：

实例C066-A和实例C066-B：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

将3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(C003a，80mg，158μmol)、Pd(OAc)

步骤2：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C003-A和C003-B的制备所描述的程序制备实例C066-A和C066-B，在步骤2中使用3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-噻唑-2-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C066-A：

实例C066-B：

实例C067-A和实例C067-B：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吗啉代-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吗啉代-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

将3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(C003a，80mg，158μmol)、吗啉(41.2mg，473μmol)、K

实例C067-A：

实例C067-B：

实例C068：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

用类似于针对化合物C003a的制备所描述的程序制备化合物C068a，使用顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯作为起始材料代替3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

步骤2：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

将顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(330.0mg，0.600mmol)、吡咯烷(213.42mg，3mmol)、Pd

步骤3：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(250.0mg，0.460mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL，32.45mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残余物与EtOAc(3mL)和PE(15mL)混合溶剂一起研磨。然后将悬浮液过滤，收集固体并真空干燥，得到顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-吡咯烷-1-基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(137.5mg，59.6％收率)，为浅红色固体。

实例C069-A和实例C069-B：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-环丙基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

向3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(C003a，80mg，158μmol)、环丙基三氟硼酸钾(35mg，236μmol)、Pd(Ph

实例C069-A：

实例C069-B：

实例C070：顺式-3-[2-[2-溴-6-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：2-(3-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-6-氟-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备化合物C070a，使用3-溴-2-羟基-苯甲醛(CAS#：1829-34-1，目录号：SY013143，得自Accela ChemBio Inc)在步骤2中作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。

步骤2：顺式-3-[2-[2-溴-6-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C004的制备所描述的程序制备实例C070a，在步骤1中使用2-(3-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-6-氟-色烯-4-酮作为起始材料代替8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮。

实例C071：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备化合物C070a，使用4-溴-2-氟-6-羟基-苯甲醛(CAS#：1427438-90-1，目录号：BD260521，得自Bide Pharmtach)作为起始材料在步骤2中代替4-氯-2-羟基-5-甲基苯甲醛。

步骤2：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

将2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(200.0mg，0.540mmol)、顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(200.48mg，0.540mmol)和K

步骤3：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(170.0mg，0.300mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL，32.45mmol)，并将混合物在20℃搅拌5小时。在反应完成后，将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(89.7mg，58.55％收率)，为灰白色固体。

实例C072：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C071的制备所描述的程序制备实例C072，在步骤2中使用8-氯-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)色烯-4-酮(Int-10)作为起始材料代替2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮。

实例C073：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C071的制备所描述的程序制备实例C073，在步骤2中使用2-(4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮作为起始材料代替2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮。

实例C074：顺式-3-[2-[[7-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：6-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-7-甲醛的制备

用类似于针对化合物Int-5a的制备所描述的程序制备化合物C074a，在步骤1中使用2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-醇作为起始材料代替3-氯-4-甲基-苯酚。

步骤2：8-氯-2-(6-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-7-基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备化合物C070a，在步骤2中使用6-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-7-甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。

步骤3：顺式-3-[2-[[7-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C071的制备所描述的程序制备实例C074，在步骤2中使用8-氯-2-(6-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-7-基)色烯-4-酮作为起始材料代替2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮。

实例C075：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛的制备

向4-羟基-2-甲基-苯甲醛(2000.0mg，14.69mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(2436.24mg，17.63mmol)和苄基溴(1.83mL，15.42mmol)，然后将混合物在25℃搅拌16小时。在反应完成后，用水(150mL)淬灭反应，并且将所得溶液用EtOAc(80mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO

步骤2：4-苄氧基-5-溴-2-甲基-苯甲醛的制备

向冷却在冰浴中的4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(3200.0mg，14.14mmol)在甲醇(40mL)中的溶液添加三溴化吡啶鎓(6784.53mg，21.21mmol)，并将混合物在25℃搅拌3小时。在反应完成后，用10％Na

步骤3：2-苄氧基-5-甲酰基-4-甲基-苯甲酸甲酯的制备

将4-苄氧基-5-溴-2-甲基-苯甲醛(3519.0mg，11.53mmol)、(dppf)

步骤4：2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯甲酸甲酯的制备

向2-苄氧基-5-甲酰基-4-甲基-苯甲酸甲酯(2300.0mg，8.09mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加DAST(5.34mL，40.45mmol)，然后将反应混合物在25℃搅拌16小时。在反应完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中，并用DCM(50mL)将所得混合物萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO

步骤5：[2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯基]甲醇的制备

在0℃向2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(2229.0mg，7.28mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LiAlH

步骤6：2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯甲醛的制备

向[2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯基]甲醇(1824.0mg，6.55mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加MnO

步骤7：(E)-3-[2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯基]-1-(3-氯-2-羟基-苯基)丙-2-烯-1-酮的制备

向1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(950.0mg，5.57mmol)和2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯甲醛(1692.4mg，6.13mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中添加KOH(3124.4mg，55.69mmol)，然后将混合物在35℃搅拌16小时。在反应完成后，通过1N HCl将反应混合物调节至PH～6，得到黄色悬浮液。将悬浮液过滤，将固体用水洗涤，然后真空干燥，得到粗制(E)-3-[2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯基]-1-(3-氯-2-羟基-苯基)丙-2-烯-1-酮(2240mg，93.79％收率)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

步骤8：2-[2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备

向(E)-3-[2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯基]-1-(3-氯-2-羟基-苯基)丙-2-烯-1-酮(1250.0mg，2.91mmol)在DMSO(250mL)中的溶液中添加I

步骤9：8-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-羟基-4-甲基-苯基]色烯-4-酮的制备

向2-[2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(1100.0mg，2.58mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中添加Pd/C(10％钯于碳上，55％水)(110.0mg，2.58mmol)，并将反应在H

步骤10：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C071的制备所描述的程序制备实例C075，在步骤2中使用8-氯-2-[5-(二氟甲基)-2-羟基-4-甲基-苯基]色烯-4-酮作为起始材料代替2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮。

实例C076：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：2-羟基-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛的制备

向2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(785mg，4.67mmol)、碳酸氢钠(471mg，5.6mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(877mg，5.6mmol)，并将混合物在85℃搅拌24小时。在反应完成后，用水(100mL)稀释反应混合物，并过滤所得悬浮液。收集固体并真空干燥，得到粗制2-羟基-5-甲氧基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛(1.06g，71％)，为褐色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤2：顺式-3-[2-[2-甲酰基-4-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

将2-羟基-5-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(1.06g，3.31mmol)、顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(1.35g，3.64mmol)和K

步骤3：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[2-甲酰基-4-甲氧基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(1.6g，2.63mmol)、1-(3-氯-2-羟基苯基)乙烷-1-酮(494mg，2.89mmol)和吡咯烷(93.6mg，1.32mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃搅拌30分钟。在反应完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用2N HCl、水、盐水洗涤，经无水Na

实例C077：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-丙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-丙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸丙酯的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(346mg，0.3mmol)、K

步骤2：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-丙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-丙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸丙酯(152mg，0.28mmol)在THF(4ml)和水(1ml)中的溶液中添加一水合氢氧化锂(58.2mg，1.39mmol)，然后将混合物在室温搅拌16小时。在反应完成后，通过添加1NHCl将混合物调节至PH～3。然后将反应真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-丙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(50mg，35.6％收率)，为黄色固体。

实例078：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C077的制备所描述的程序制备实例C078，在步骤1中使用碘乙烷作为起始材料代替1-溴丙烷。

实例079：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C077的制备所描述的程序制备实例C079，在步骤1中使用溴甲基环丙烷作为起始材料代替1-溴丙烷。

实例080：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C077的制备所描述的程序制备实例C080，在步骤1中使用1,1,1-三氟-2-碘乙烷作为起始材料代替1-溴丙烷。

实例C081：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C077的制备所描述的程序制备实例C081，在步骤1中使用氯二氟乙酸钠作为起始材料代替1-溴丙烷。

实例C082：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：2-氟-5-羟基-4-甲氧基-苯甲醛的制备

将6-氟藜芦醛(3600.0mg，19.55mmol)在硫酸(36.0mL)中的混合物在氮气下于95℃搅拌6小时。然后将所得混合物倒入冰水(150g)中并将所得悬浮液过滤。滤饼用水(100mL)洗涤两次并真空干燥，得到2-氟-5-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(3025mg，190.95％收率，纯度)，为褐色固体。MS观察值(ESI

步骤2：5-(环丙基甲氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛的制备

向2-氟-5-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(1000.0mg，5.88mmol)、溴甲基环丙烷(0.86mL，8.82mmol)在DMF(25ml)中的溶液中添加K

步骤3：5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛的制备

向5-(环丙基甲氧基)-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(1000.0mg，4.46mmol)、Cs

步骤4：8-氯-2-[5-(环丙基甲氧基)-2-羟基-4-甲氧基-苯基]色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物C075i的制备所描述的程序制备化合物C082d，在步骤7中使用5-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛作为起始材料代替2-苄氧基-5-(二氟甲基)-4-甲基-苯甲醛。

步骤5：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

用类似于针对化合物C071b的制备所描述的程序制备化合物C082e，在步骤2中使用8-氯-2-[5-(环丙基甲氧基)-2-羟基-4-甲氧基-苯基]色烯-4-酮作为起始材料代替7-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮。

步骤6：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(80.0mg，0.140mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(1.2mL，15.58mmol)，并将混合物在25℃搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(43mg，58.35％收率)，为浅黄色固体。

实例C083：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-羟基-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

将顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(50.0mg，0.090mmol)在TFA(3.0mL，38.94mmol)中的混合物在40℃搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-羟基-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(25.2mg，62.38％收率)，为黄色固体。

实例C084：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-乙氧基-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C082的制备所描述的程序制备实例C084，在步骤2中使用碘乙烷作为起始材料代替溴甲基环丙烷。

实例C085：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C082的制备所描述的程序制备实例C085，在步骤2中使用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯作为起始材料代替溴甲基环丙烷。

实例C086：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C082的制备所描述的程序制备实例C086，在步骤2中使用氯二氟乙酸钠作为起始材料代替溴甲基环丙烷。

实例C087：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-双(二氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

用类似于针对化合物C071b的制备所描述的程序制备化合物C087a，在步骤7中使用8-氯-2-(6-羟基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)色烯-4-酮作为起始材料代替2-(4-溴-2-氟-6-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮。

步骤2：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二羟基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(250.0mg，0.490mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加AlCl

步骤3：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二羟基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二羟基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(350.0mg，0.780mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加SOCl

步骤4：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-双(二氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二羟基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(120.0mg，0.260mmol)、(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠(79.4mg，0.520mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加Cs

步骤5：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-双(二氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-双(二氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(60.0mg，0.110mmol)在THF(5ml)与水(1ml)中的溶液中添加LiOH(11mg，0.50mmol)。在室温，将反应混合物搅拌2小时。然后通过添加2N HCl将混合物调整到pH～5。将所得混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-双(二氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(12mg，20.1％收率)，为灰白色固体。

实例C088：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C077的制备所描述的程序制备实例C088，在步骤1中使用顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二羟基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和碘乙烷作为起始材料代替顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸和1-溴丙烷。

实例C089：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[5-溴-2-甲酰基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

向4-溴-2-羟基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(221.8mg，0.780mmol)、顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(432.44mg，1.17mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加K

步骤2：顺式-3-[2-[2-甲酰基-5-羟基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

在N

步骤3：顺式-3-[2-[2-甲酰基-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

向顺式-3-[2-[2-甲酰基-5-羟基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(70.0mg，0.170mmol)、K

步骤4：顺式-3-[2-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

将1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(27.49mg，0.160mmol)、顺式-3-[2-[2-甲酰基-4-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(70.0mg，0.160mmol)、KOH(90.42mg，1.61mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在40℃搅拌20小时。将混合物倒入1N HCl(15mL)中并过滤所得悬浮液。收集固体并真空干燥，得到顺式-3-[2-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(80mg，84.58％收率)，为黄色固体。MS观察值(ESI

步骤4：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(80.0mg，0.150mmol)和碘(4.3mg，0.020mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在140℃搅拌3小时。通过制备型HPLC纯化所得混合物，得到顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(26mg,32.3％收率)，为灰白色固体。

实例C090：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[2-甲酰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

向顺式-3-[2-[2-甲酰基-5-羟基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(140.0mg，0.330mmol)、K

步骤2：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C082的制备所描述的程序制备化合物C090b，在步骤3中使用顺式-3-[2-[2-甲酰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯作为起始材料代替顺式-3-[2-[2-甲酰基-4-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯。MS观察值(ESI

步骤3：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(95.99mg，0.150mmol)和TFA(0.001mL，0.020mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在140℃搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-羟基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(5mg，6.06％收率)，为灰色固体。

实例C091：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-4-溴-2-[2-(3-叔丁氧羰基环丁氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯的制备

向4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(2g，8.66mmol)、K

步骤2：顺式-3-[2-(5-溴-2-甲氧基羰基-4-硝基-苯氧基)乙氧基]环丁烷甲酸的制备

在0℃向顺式-4-溴-2-[2-(3-叔丁氧羰基环丁氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(4.31g，8.43mmol)在浓H

步骤3：顺式-3-[2-[5-溴-2-[3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向冷却在-78℃的LiHMDS溶液(1mol/L，在THF中，5mL，5mmol)中滴加1-(3-氯-2-羟基苯基)乙烷-1-酮溶液(2mol/L，在THF中，2mL，2mmol)，并将所得溶液在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃向所得混合物中添加顺式-3-[2-(5-溴-2-甲氧基羰基-4-硝基-苯氧基)乙氧基]环丁烷甲酸(935mg，2mmol，溶解在THF(3mL)中)，然后将反映温热至室温，并在室温搅拌16小时。然后用水(25mL)稀释反应混合物，通过添加AcOH调节至pH5.0，并且将所得混合物用EtOAc(60mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

步骤4：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[5-溴-2-[3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙酰基]-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(710mg，1.28mmol)在AcOH(10mL)中的混合物添加浓H

步骤5：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-甲氧基-1-甲氧基羰基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(333mg，0.62mmol)、丙二酸二甲酯(98mg，0.74mmol)和K

步骤6：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-甲氧基-1-甲氧基羰基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(240mg，0.41mmol)、氯化锂(51.7mg，1.22mmol)在DMSO(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水(20mL)稀释反应混合物，并且通过添加1N HCl调节至PH～3。将所得混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤7：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(168mg，0.32mmol)、亚硫酸氢钠(275mg，1.58mmol)在EtOH(6mL)和水(2mL)中的混合物在110℃搅拌4小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，并且通过添加2N HCl调节至PH～3。将所得混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na

实例C092：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

在0℃向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(160mg，0.3mmol)、MeI(170mg，1.2mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(48mg，1.2mmol)，然后将混合物在室温搅拌6小时。用水(20mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤2：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

将顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-4-硝基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(粗制，162mg，0.28mmol)和铁(221mg，3.95mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在100℃搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物用THF(30mL)稀释然后过滤。将滤液真空浓缩，得到粗制顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(213mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤3：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基l]氧基乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(213mg，0.17mmol，上面制备的粗产物)、一水合氢氧化锂(140mg，3.33mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的混合物在室温搅拌3小时。通过添加1N HCl将混合物调节至PH～3，并真空浓缩。制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3,3-二甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸(12mg，14％收率)，为黄色固体。

实例C093：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

在0℃向顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸(390mg，0.58mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(232mg，5.81mmol)，然后将混合物在0℃搅拌30分钟。然后向所得混合物中添加MeI(660mg，4.65mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌16小时。然后用水(50mL)稀释反应混合物，并过滤所得悬浮液。收集固体并真空干燥，得到粗制顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(331mg，87％收率)，为褐色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤2：顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(331mg，0.5mmol)和一水合氢氧化锂(211mg，5mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。通过添加1N HCl将混合物调节至PH～3，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代-吲哚啉-5-基]氧基乙氧基]环丁烷甲酸(12mg，4％收率)，为黄色固体。

实例C094：顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：5-溴-8-氯-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-1的制备所描述的程序制备化合物C094a，在步骤1中使用1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-羟基苯甲醛作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮和2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。

步骤2：顺式-3-[2-[2-(5-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

将5-溴-8-氯-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮(200.0mg，0.570mmol)、顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(210.74mg，0.570mmol)和碳酸钾(235.86mg，1.71mmol)在DMF(10mL)中的溶液在80℃搅拌3小时。然后将混合物真空浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE:EtOAc＝20:1至3:1洗脱)，得到顺式-3-[2-[2-(5-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(145mg，46.36％收率)，为浅黄色油状物。MS观察值(ESI

步骤3：顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[2-(5-溴-8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(145.0mg，0.260mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(253.31mg，1.32mmol)和碘化亚铜(I)(100.45mg，0.530mmol)在DMF(3.5mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后将所得混合物真空浓缩，通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(24.9mg,19.56％收率)，为灰白色固体。

实例C095：顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：5-溴-8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备化合物C095a，在步骤2中使用2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。

步骤2：顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C094的制备所描述的程序制备实例C095，在步骤2中使用5-溴-8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮作为起始材料代替5-溴-8-氯-2-(2-羟基苯基苯基)色烯-4-酮。

实例C096：顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：5-溴-8-氯-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备化合物C096a，在步骤2中使用2-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。

步骤2：顺式-3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C094的制备所描述的程序制备实例C096，在步骤2中使用5-溴-8-氯-2-(2-乙氧基-4,5-二甲氧基-苯基)色烯-4-酮作为起始材料代替5-溴-8-氯-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮。

实例C097：3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)-7-(三氟甲基)色烯-4-酮的制备

用类似于针对化合物Int-5的制备所描述的程序制备化合物C095a，在步骤2中使用2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用1-[3-氯-2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮作为起始材料代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。

步骤2：3-[2-[2-[8-氯-4-氧代-7-(三氟甲基)色烯-2-基]-5-乙氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C004的制备所描述的程序制备实例C097，在步骤2中使用8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)-7-(三氟甲基)色烯-4-酮作为起始材料代替8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮。

实例C098：顺式-3-[2-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-(2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

将顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(2.44g，6.59mmol)、2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛(600mg，3.29mmol)和K

在反应完成后，用水(40mL)稀释混合物，并用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na

步骤2：顺式-3-[2-[2-[(E)-3-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代-丙-1-烯基]-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

将1-(3-氯-2-羟基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙烷-1-酮(160mg，694μmol)、顺式-3-[2-(2-甲酰基-4,5-二甲氧基-苯氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(200mg，526μmol)、KOH(29.5mg，526μmol)在EtOH(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，用水(50mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，得到粗制顺式-3-[2-[2-[(E)-3-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代-丙-1-烯基]-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(305mg，100％收率)，为褐色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。MS观察值(ESI

步骤3：顺式-3-[2-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[2-[(E)-3-[3-氯-2,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代-丙-1-烯基]-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(300mg，471μmol)在DCM(20mL)中的悬浮液中添加TFA(1mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。然后用水(10mL)洗涤混合物，并将有机相真空浓缩。将残余物溶解在DMSO(5mL)中，并向所得溶液中添加I

实例C099：顺式-3-[2-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C098的制备所描述的程序制备实例C099，在步骤1中使用2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛作为起始材料代替2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛。

实例C100：2-[3-[2-(8-氯-5-羟基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]乙酸

用类似于针对实例C098的制备所描述的程序制备实例C100，在步骤1中使用2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛和2-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]乙酸叔丁酯作为起始材料代替2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛和顺式-3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯。

步骤1：顺式-3-[2-(5-溴-2-甲酰基-苯氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯的制备

向4-溴-2-羟基苯甲醛(200.0mg，0.990mmol)、K

步骤2：顺式-3-[2-[5-溴-2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(250.0mg，1.47mmol)、顺式-3-[2-(5-溴-2-甲酰基-苯氧基)乙氧基]环丁烷甲酸叔丁酯(312.5mg，0.780mmol)和KOH(411.15mg，7.33mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在30℃搅拌8小时。然后通过添加1N HCl将混合物调节至PH～2，并过滤所得悬浮液。用水洗涤固体并真空干燥，得到粗制顺式-3-[2-[5-溴-2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(400mg，55.06％收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。(ESI

步骤3：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[5-溴-2-[(E)-3-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(70.0mg，0.140mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中添加过氧化氢(35.22mg，0.310mmol)和氢氧化钠(11.3mg，0.280mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。然后将混合物倒入水(15mL)中并过滤所得悬浮液。收集固体并通过制备型HPLC纯化，得到顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(15mg，18.4％收率)，为白色固体。

步骤4：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-羟基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(25.0mg，0.050mmol)、Cs

步骤5：顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

向顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(18.0mg，0.030mmol)在THF(8mL)和水(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(8.02mg，0.330mmol)，并将混合物在25℃搅拌16小时。通过添加1N HCl将混合物调节至PH～6，并将所得溶液真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[5-溴-2-(8-氯-3-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(12.1mg，68.33％收率)，为白色固体。

实例C102：顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-硫代-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

向顺式-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二羟基-苯氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(100.0mg，0.220mmol)、DMAP(58.32mg，0.480mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加硫光气(29.94mg，0.260mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。所得溶液用水(20mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO

步骤2：顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

在0℃向顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2-硫代-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(230.0mg，0.460mmol)、NIS(246.9mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加三氟化二氢四丁基铵(413.6mg，1.37mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。用水(10mL)淬灭反应，并且将所得混合物用DCM(20mL)萃取两次。合并的有机层经Na

步骤3：顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸的制备

将顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸甲酯(20.0mg，0.040mmol)在盐酸(10mL，120mmol)中的溶液在100℃搅拌20分钟。然后将反应混合物真空浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到顺式-3-[2-[[6-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基]氧基]乙氧基]环丁烷甲酸(14.1mg，70.96％收率)，为白色固体。

实例C103：

3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]环丁烷甲酸

用类似于针对实例C004的制备所描述的程序制备实例C103，在步骤1中，使用8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮和3-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C104：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]环戊烷甲酸

用类似于针对实例C004的制备所描述的程序制备实例C104，在步骤1中，使用8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮和3-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]环戊烷甲酸甲酯作为起始材料代替8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C105：3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙氧基]环戊烷甲酸

用类似于针对实例C004的制备所描述的程序制备实例C105，在步骤1中，使用2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮和3-[3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]环戊烷甲酸甲酯作为起始材料代替8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C106：3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]环戊烷甲酸

用类似于针对实例C004的制备所描述的程序制备实例C106，在步骤1中，使用2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环戊烷甲酸甲酯作为起始材料代替8-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)色烯-4-酮和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C107：4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸

步骤1：2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备

向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(500mg，1.42mmol)、1,2-二溴乙烷(1.07g，5.69mmol)在DMF中的溶液中添加K

步骤2：4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸甲酯的制备

将2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(110mg，239μmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(60mg，392μmol)、K

步骤3：4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸的制备

向4-(2-(5-溴-2-(8-氯-4-氧代-4H-色烯-2-基)苯氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(120mg,227μmol)在THF(5mL)、MeOH(5ml)和水(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(43.4mg,1.81mmol)。然后将混合物在室温搅拌48小时。用水(10mL)和甲醇(10mL)稀释反应混合物，并将所得悬浮液过滤。收集固体并通过制备型HPLC纯化，得到4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸(16mg，12.3％收率)，为灰白色固体。

实例C108：3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]苯甲酸

用类似于针对实例C107的制备所描述的程序制备实例C108，在步骤2中使用3-羟基苯甲酸甲酯作为起始材料代替4-羟基苯甲酸甲酯。

实例C109：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙氧基]-2-甲基-丙酸

用类似于针对实例C107的制备所描述的程序制备实例C109，在步骤1中使用8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮和1,3-二溴并未作为起始材料代替2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮和1,2-二溴甲烷，并且在步骤2中使用2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯作为起始材料代替4-羟基苯甲酸甲酯。

实例C110：顺式3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙氧基]环丁烷甲酸

步骤1：3-苄氧基-2,2-二甲基-丙烷-1-醇的制备

在0℃向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(2800.0mg，26.88mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加NaH(1290.45mg，32.26mmol)、苄基溴(3.2mL，26.88mmol)和四丁基碘化铵(9930.17mg，26.88mmol)。将所得混合物在25℃搅拌16小时。然后用饱和NH

步骤2：3-[2,2-二甲基-3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备

用类似于针对化合物Int-T1的制备所描述的程序制备化合物C110b，在步骤1中使用3-苄氧基-2,2-二甲基-丙烷-1-醇作为起始材料代替2-苄氧基乙醇。

步骤3：顺式3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙氧基]环丁烷甲酸和反式-3-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2,2-二甲基-丙氧基]环丁烷甲酸的制备

用类似于针对实例C003-A和实例C003-B的制备所描述的程序制备实例C110-A和C110-B，在步骤1中，使用8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮和3-[2,2-二甲基-3-(对甲苯磺酰基氧基)丙氧基]环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮和3-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]环丁烷甲酸甲酯。

实例C110-A：

实例C110-B：

实例C111：(3R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酰基]吡咯烷-3-甲酸

用类似于针对实例A075的制备所描述的程序制备实例111，在步骤1中使用2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸作为起始材料代替3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酸(实例A004)。

实例C112：(3S)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酰基]吡咯烷-3-甲酸

用类似于针对实例A075的制备所描述的程序制备实例111，在步骤1中使用2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸和(2S)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯作为起始材料代替3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙酸(实例A004)和(2R)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。

实例C113：2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸

步骤1：2-氯-[4-溴-2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备

将2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(300mg，853μmol)、2-(氯甲基)环氧丙烷(789mg，8.53mmol)和K

步骤2：2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸甲酯的制备

向2-[4-溴-2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(220.0mg，0.540mmol)在乙醇酸甲酯(486.15mg，5.4mmol)中的溶液中添加氟化硼乙醚(182.98mg，2.7mmol)，并将混合物在25℃搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(用PE:EtOAc＝5:1至1:1洗脱)，得到2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸甲酯(150mg，55.84％收率)，为无色油状物。MS观察值(ESI

步骤3：2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸的制备

向2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸甲酯(250.0mg，0.500mmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(55mg，2.51mmol)，并将混合物在25℃搅拌3小时。然后通过添加2N HCl将混合物调节至PH～6，并将所得混合物真空浓缩。然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸(130mg，.03％收率)，为白色固体。

实例C114：2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酰胺

将2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸甲酯(100.0mg，0.200mmol)在氨(1mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酰胺(30mg，29.08％收率)，为白色固体。

实例C115：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙氧基]乙酸

用类似于针对实例C113的制备所描述的程序制备实例115，在步骤1中使用8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮作为起始材料代替2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮。

实例C116：2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]-N-环丙基磺酰基-乙酰胺

向2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸(100mg，220μmol，作为表10中的“EX”)、环丙烷磺酰胺(34.7mg，287μmol，作为表10中的“胺”)、DMAP(40.4mg，331μmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HATU(134mg，353μmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，用DCM(30mL)稀释反应溶液，所得溶液用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO

用类似于针对实例C116的制备所描述的程序制备以下化合物C117至C126，用“EX”替代2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙酸，并且用“胺”替代环丙烷磺酰胺。“EX”和“胺”为表10中所指示的试剂。

表10：化合物合成与表征

选择类似的黄酮化合物，专利WO2015061294中作为STING激动剂用于治疗HBV感染的7-羟基-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮(化合物F-1)和专利WO2001003681中公开的用于治疗感染的6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)色烯-4-酮(化合物F-2)作为本发明中的参考化合物。

生物学实例

生物学实例1：工程化的HepDES19初筛试验

试验用于筛选新型cccDNA抑制剂。HepDES19是产生cccDNA的细胞系。在这种细胞系中，细胞培养上清液中的HBeAg作为替代标记物，这是因为HBeAg产生取决于cccDNA水平和活性。HepDES19是含有1.1单位长度HBV基因组的工程改造细胞系，并且来自转基因的pgRNA转录受四环素(Tet)控制。在不存在Tet的情形下，将诱导pgRNA转录，但由于HBeAg起始密码子之前非常短的前导序列并且起始密码子被破坏，因此无法从该pgRNA产生HBV e抗原(HBeAg)。只有在cccDNA形成后，才能从pgRNA的3'末端冗余中恢复缺失的前导序列以及起始密码子突变，然后才可以合成HBeAg。因此，HBeAg可以用作cccDNA的替代标记物(Zhou,T.等人，Antiviral Res.(2006),72(2),116-124；Guo,H.等人，J.Virol.(2007),81(22),12472-12484)。

以每个T150烧瓶2×10

如本文所述测试本发明的化合物抑制细胞外HBeAg水平的能力。发现本发明的化合物的IC

表D1：HepDES19初筛试验中的活性数据

生物学实例2：冷冻保存的原代人肝细胞(PHH)试验

本试验用于确认化合物在HBV PHH感染试验中的抗HBV效应。将冷冻保存的PHH(BioreclamationIVT，批次YJM)在37℃解冻，并且轻轻地转移到预温热的InVitroGRO HT培养基(BioreclamationIVT，目录号S03317)中。将混合物在室温以70相对离心力(RCF)离心3分钟，并且弃掉上清液。将预温热的InVitroGRO CP培养基(BioreclamationIVT，目录号S03316)添加到细胞团块中以轻轻地使细胞再悬浮。将细胞以5.8×10

在平铺后20小时，将培养基换成PHH培养基(杜氏改良伊戈尔培养基(DMEM)/F12(1:1)(Gibco，目录号11320-033)、10％胎牛血清(Gibco目录号10099141)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Gibco，目录号151401-122)、5ng/mL人表皮生长因子(Invitrogen目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(dexamethasone)(Sigma，目录号D4902)和250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号12585-014))。并且将细胞在37℃及5％CO

在感染后24小时，用PBS轻轻地洗涤细胞，并且用补充有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶(Corning，目录号356237)的PHH培养基以200μL/孔更新。将所有板立即置于37℃CO

24小时后，用相同培养基(如上文所述的补充有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基)进一步稀释用DMSO制得的化合物的连续稀释液，之后将其添加到细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％DMSO浓度。每三天更新含有化合物的培养基。

在化合物处理后9天，利用化学发光免疫试验(CLIA)试剂盒(Autobio，HBsAg定量CLIA)测量细胞外HBsAg水平。通过MagNA Pure 96系统(Roche)提取细胞外HBV DNA，然后通过定量PCR利用以下引物和探针进行测定：

HBV-正向引物(SEQ ID NO:1)：AAGAAAAACCCCGCCTGTAA(5'至3')；

HBV-反向引物(SEQ ID NO:2)：CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC(5'至3')；

HBV探针：5'+四甲基罗丹明(tetramethylrhodamine)+SEQ ID NO:3+黑洞淬灭剂2-3'，其中SEQ ID NO:3为CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC。

用4参数逻辑曲线拟合方法从剂量-应答曲线得出HBsAg IC

表D2：冷冻保存的PHH试验中的HBsAg IC

生物学实例3：cccDNA Southern印迹试验：

在不存在Tet的情形下，将HepDES19细胞以每个T150 4×10

将每个样品的Hirt DNA加载到1.2％1x tris-乙酸盐电泳(TAE)琼脂糖凝胶中，并且在90个电压下分离3小时。然后将凝胶在室温(RT)于50mM NaAc-HAc(pH 4.2)中处理30分钟，然后通过在室温于变性缓冲液(0.5M氢氧化钠、1.5M氯化钠)中浸泡30～45分钟使其变性。然后将凝胶在室温用中和缓冲液(1M三[羟基甲基]氨基甲烷pH 7.4和1.5M NaCl)处理30～45分钟。

通过毛细管转移方法将凝胶转移到预湿的尼龙膜(GE life science,Hybond N+)上过夜，之后进行UV交联。将膜转移到杂交管中，然后用双蒸水在60℃冲洗5分钟。添加10mL杂交缓冲液(Lab kits,China)，使所得样品在杂交箱中在60℃旋转1小时。将地高辛(Digoxigenin,DIG)标记的HBV探针在95℃变性10分钟，然后将7μL变性探针添加到杂交管中，使该杂交管在杂交烘箱中在60℃旋转过夜。

第二天，根据DIG洗涤和封闭缓冲液组套试剂盒(Roche，目录号11 585762 001)的程序洗涤膜，然后与50mL抗体溶液(以1:10,000稀释于新鲜1×封闭缓冲液中的抗体抗地高辛-AP Fab片段[Roche目录号11093274910])一起孵育1小时。将膜用50mL洗涤缓冲液(含有0.3％Tween-20的1×马来酸缓冲液)洗涤15分钟两次，并且用20mL检测缓冲液(0.1M三[羟基甲基]氨基甲烷pH9.5、0.1M氯化钠)平衡5分钟。将CDP-Star底物(Roche，目录号12041677001)添加到膜中5分钟，然后通过Bio-Rad Visualize Image System(Biorad,ChemiDoc-MP，序列号731BR00916)扫描膜。

cccDNA Southern印迹试验的结果在图1中给出。结果指示，本发明的化合物剂量依赖性地降低HepDES19细胞中的cccDNA水平。

生物学实例4：人微粒体稳定性试验

人微粒体稳定性试验用于早期评估人肝微粒体中供试化合物的代谢稳定性。

将人肝微粒体(目录号：452117，Corning，USA；目录号：H2610，Xenotech，USA)在37℃于100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中预孵育10分钟。通过添加NADPH再生系统来引发反应。最终的孵育混合物在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含1μM供试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白、1mM MgCl

表D3.人肝微粒体对本发明化合物的稳定性