螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用，螺环吲哚啉衍生物的结构式如式(III)所示：其中，R1选自氢、C1‑C5烷基、卤素或C1‑C5烷氧基；R2选自氢、C1‑C5烷基、苯基或噻吩基；R3选自氢、C1‑C5烷基、苯基或R3与其相连的碳原子组成苯基；R4选自C1‑C6烷基或C6‑C18芳基。本发明的螺环吲哚啉衍生物利用简单原料一步构建而成，条件温和，原子经济性高，产率优异，底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且催化体系在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法，该螺环吲哚啉衍生物具有白血病及肿瘤抑制活性。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

螺环吲哚啉衍生物是一类具有重要生物活性的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，如白坚木碱、蔓长春花胺、柯蒲木宁碱、和马钱子碱，这些吲哚生物碱具有很高的生物学活性，已被开发为临床上可用于化疗的抗白血病及抗肿瘤药物(例如长春碱和长春新碱)。因此，吲哚啉生物碱的构建在近年来已经引起广泛的研究兴趣，目前已开发的吲哚啉生物碱类化合物有以下几种：

尽管已经有数例有效合成上述化合物的相关报道，但这些方法然无一例外均在有机相中进行、需要多种添加剂、使用昂贵金属催化剂、反应后处理复杂、催化剂无法循环使用等缺陷，在步骤经济性、原子经济性方面十分低效。在此类化合物，合成效率是最重要的部分，此外，操作简单、安全、经济、环保等方面也需要统筹兼顾，从而达到“绿色有机合成理念”的要求。

因此，开发一种新型的螺环吲哚啉衍生物，其合成过程通过纯水或含水的溶剂作为反应的溶剂，不使用昂贵金属催化剂、反应后处理简单、催化剂和水相可以循环使用，具有十分重要的意义。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种螺环吲哚啉衍生物及其制备方法和应用，本发明的螺环吲哚啉衍生物利用简单原料一步构建而成，条件温和，原子经济性高，产率优异，底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且催化体系在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法，该螺环吲哚啉衍生物具有白血病及肿瘤抑制活性。

本发明的第一个目的是公开一种螺环吲哚啉衍生物，其结构式如式(III)所示：

其中，R

R

R

R

进一步地，R

进一步地，烷基选自直链烷基或环烷基。

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，R

优选地，式(I)所示的化合物选自2-甲基色胺异腈(1)、2,5-甲基色胺异腈(2)、5-甲氧基-2-甲基色胺异腈(3)、5-氟-2-甲基色胺异腈(4)、5-氯-2-甲基色胺异腈(5)、2-环丙基色胺异腈(6)、2-正丁基色胺异腈(7)、2-苯基色胺异腈(8)、2-叔丁基色胺异腈(9)、2-噻吩基色胺异腈(10)、2-甲基-α-甲基色胺异腈(11)，3-(2-异氰基苯基)-2-甲基-1H-吲哚(12)，色胺异腈(13)。以上各编号对应的式(I)所示的化合物的具体结构式如下：

优选地，式(II)所示的化合物选自4-甲基苯磺酰叠氮(13-2)、苯磺酰叠氮(14)、4-甲氧基苯磺酰叠氮(15)，4-叔丁基苯磺酰叠氮(16)、4-苯基苯磺酰叠氮(17)、4-硝基苯磺酰叠氮(18)、4-三氟甲基苯磺酰叠氮(19)、4-氰基苯磺酰叠氮(20)、4-氟苯磺酰叠氮(21)、4-氯苯磺酰叠氮(22)、4-溴苯磺酰叠氮(23)、4-碘苯磺酰叠氮(24)，2,3,5-三甲基苯磺酰叠氮(25)，1-萘基磺酰叠氮(26)、2-萘基磺酰叠氮(27)，3-喹啉基磺酰叠氮(28)，5-四氢呋喃基磺酰叠氮(29)，2-噻吩基磺酰叠氮(30)，3,5-二甲异噁唑基-4-磺酰叠氮(31)，正丙基磺酰叠氮(32)，环己基磺酰叠氮(33)。以上各编号对应的式(II)所示的化合物的具体结构式如下：

优选地，式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物的结构式如式(III-1)或式(III-33)之一所示：

以上结构式中，Ts代表对甲苯磺酰基。

本发明的第二个目的是公开一种上述螺环吲哚啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将式(I)和式(II)所示的化合物在钴盐催化剂的作用下，在有机溶剂和/或水中于25-80℃下反应，反应完全后得到式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物，反应路线如下：

其中，R

进一步地，钴盐催化剂选自醋酸钴、氯化钴和草酸亚钴中的一种或几种。

进一步地，醋酸钴为结晶水合物Co(OAc)

进一步地，式(I)和式(II)所示的化合物与钴盐催化剂的摩尔比为1:1:0.05。

进一步地，有机溶剂选自乙腈和/或四氢呋喃。

优选地，反应温度为25-40℃，更优选为25℃。

优选地，以上反应在水中进行。

进一步地，反应在空气气氛中进行。

进一步地，反应时间为6-15h。优选地，反应时间为12h。

进一步地，反应完全后，产物无需柱色谱纯化，采用真空蒸发和萃取、浓缩、抽滤的方法得到式(III)所示的螺环吲哚啉衍生物。

以原料为色胺异腈和磺酰叠氮、催化剂为Co(OAc)

首先，Co(OAc)

本发明的第三个目的是公开螺环吲哚啉衍生物在制备抗白血病和/或抗肿瘤药物中的应用。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

本发明以色胺异腈类化合物和磺酰叠氮类化合物作为反应原料，在水相中一锅法制备得到螺环吲哚啉衍生物。与现有技术相比，本发明提供了一种更为步骤经济性、原子经济性高、后处理方便、高效的螺环吲哚啉衍生物的合成方法。该方法利用简单原料一步构建而成，具有原料廉价易得，条件简单温和，原子经济性高，产率优异，其产率最高可达98％，同时还具有底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且催化体系在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法。

本发明提供了一系列有潜在生物药物活性的螺环吲哚啉衍生物，该类螺环吲哚啉衍生物对白血病及肿瘤具有抑制作用。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

本发明以下实施例提供了上文中式(III-1)至式(III-33)之一所示的螺环吲哚啉衍生物的制备方法。以下原料中的编号与上文中的编号相对应。

实施例1：合成(III-1)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为94％。

实施例2：合成(III-2)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol苯磺酰叠氮(编号(14)对应的化合物，0.0370g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。

实施例3：合成(III-3)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-甲氧基苯磺酰叠氮(编号(15)对应的化合物，0.0426g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为96％。

实施例4：合成(III-4)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-叔丁基苯磺酰叠氮(编号(16)对应的化合物，0.0478g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为86％。

实施例5：合成(III-5)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-苯基苯磺酰叠氮(编号(17)对应的化合物，0.0518g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为60％。

实施例6：合成(III-6)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-硝基苯磺酰叠氮(编号(18)对应的化合物，0.0454g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为96％。

实施例7：合成(III-7)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-三氟甲基苯磺酰叠氮(编号(19)对应的化合物，0.0502g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为83％。

实施例8：合成(III-8)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氰基苯磺酰叠氮(编号(20)对应的化合物，0.0416g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为75％。

实施例9：合成(III-9)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氟苯磺酰叠氮(编号(21)对应的化合物，0.0402g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为84％。

实施例10：合成(III-10)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氯苯磺酰叠氮(编号(22)对应的化合物，0.0432g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为85％。

实施例11：合成(III-11)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-氯苯磺酰叠氮(编号(23)对应的化合物，0.0522g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。

实施例12：合成(III-12)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 4-碘苯磺酰叠氮(编号(24)对应的化合物，0.0618g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为75％。

实施例13：合成(III-13)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 2,3,5-三甲基苯磺酰叠氮(编号(25)对应的化合物，0.0450g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。

实施例14：合成(III-14)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol萘基-1-磺酰叠氮(编号(26)对应的化合物，0.0466g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为84％。

实施例15：合成(III-15)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 2-萘基-磺酰叠氮(编号(27)对应的化合物，0.0466g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为85％。

实施例16：合成(III-16)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol喹啉基-3-磺酰叠氮(编号(28)对应的化合物，0.0468g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。

实施例17：合成(III-17)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol苯并四氢呋喃-5-磺酰叠氮(编号(29)对应的化合物，0.0450g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为91％。

实施例18：合成(III-18)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol呋喃基-2-磺酰叠氮(编号(30)对应的化合物，0.0450g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为71％。

实施例19：合成(III-19)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol 2,5-二甲基异噁唑基-3-磺酰叠氮(编号(31)对应的化合物，0.0404g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为88％。

实施例20：合成(III-20)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol正丙基磺酰叠氮(编号(32)对应的化合物，0.0298g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。

实施例21：合成(III-21)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基色胺异腈(编号(1)对应的化合物，0.0370g)，0.2mmol环己基磺酰叠氮(编号(33)对应的化合物，0.0378g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为96％。

实施例22：合成(III-22)所示的化合物

称取0.2mmol 2,5-二甲基色胺异腈(编号(2)对应的化合物，0.0396g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为89％。

实施例23：合成(III-23)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基-5-甲氧基色胺异腈(编号(3)对应的化合物，0.0428g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为91％。

实施例24：合成(III-24)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基-5-氟色胺异腈(编号(4)对应的化合物，0.0404g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为92％。

实施例25：合成(III-25)所示的化合物

称取0.2mmol 2-甲基-5-氯色胺异腈(编号(5)对应的化合物，0.0436g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为98％。

实施例26：合成(III-26)所示的化合物

称取0.2mmol 2-环丙基色胺异腈(编号(6)对应的化合物，0.0420g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为87％。

实施例27：合成(III-27)所示的化合物

称取0.2mmol 2-正丁基色胺异腈(编号(7)对应的化合物，0.0452g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为86％。

实施例28：合成(III-28)所示的化合物

称取0.2mmol 2-苯基色胺异腈(编号(8)对应的化合物，0.0492g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。

实施例29：合成(III-29)所示的化合物

称取0.2mmol 2-叔丁基色胺异腈(编号(9)对应的化合物，0.0452g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为98％。

实施例30：合成(III-30)所示的化合物

称取0.2mmol 2-噻吩基色胺异腈(编号(10)对应的化合物，0.0504g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为90％。

实施例31：合成(III-31)所示的化合物

称取0.2mmolα-苯基-2-甲基色胺异腈(编号(11)对应的化合物，0.0520g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。

实施例32：合成(III-32)所示的化合物

称取0.2mmol 3-(2-异氰基苯基)-2-甲基-1H-吲哚(编号(12)对应的化合物，0.0420g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。

实施例33：合成(III-33)所示的化合物

称取0.2mmol色胺异腈(编号(13)对应的化合物，0.0340g)，0.2mmol对甲基苯磺酰叠氮(编号(13-2)对应的化合物，0.0390g),0.01mmol Co(OAc)

对上述反应产物进行表征，结果为：

根据表征数据可知，制得的反应产物为纯品(纯度＞95％)；对产品产率进行计算，结果为95％。

实施例34：生物活性测试

根据相关参考文献(J.Am.Chem.Soc.,2008,130,5368)，本发明选取以上实施例所制备的7种化合物，测试了其针对L1210鼠白血病和HCT116结肠癌细胞的细胞毒活性。此外，使用成熟的陪伴长春碱抗性细胞系(HCT116/VM46)，检查了类似物对Pgp过表达和药物外排的多药耐药性(MDR)的敏感性。结果如表1所示，结果表明，本发明合成的螺环吲哚啉衍生物具有潜在的抑制癌细胞活性的特性，可被制备成抗肿瘤和抗败血病药物。且由表1中可看出，III-3所示的化合物具有较佳的抑制癌细胞活性的特性，III-11,III-17,III-19所示的化合物接近III-3所示的化合物的活性，但它们的效力至少比III-3所示的化合物低100倍，而III-7，III-10所示的化合物的效力甚至低10倍。

表1、不同化合物的细胞毒性(IC

综上，本发明色胺异腈类化合物和磺酰叠氮类化合物作为反应原料，在水相中一锅法制备得到螺环吲哚啉衍生物，条件温和，原子经济性高，产率优异，底物范围宽等优点，该反应的后处理无需柱层析操作，且水相催化体系循环利用，在经历十次循环利用后，未发现催化活性出现明显降低，为螺环吲哚啉骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法。该产物分子核心骨架，可利用还原反应合成吲哚啉类化合物，进而可以制备天然产物中存在的多种生物碱，提升了该类化合物在生物活性领域的潜在应用价值。该类螺环吲哚啉衍生物对白血病及肿瘤具有抑制作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。