用于放射性标记外源性和内源性白蛋白的成像剂

摘要

本公开提供了白蛋白结合放射性金属络合物及其用途，包含诊断和治疗疾病。

说明书

先前申请的交叉引用

本申请要求2018年7月23日提交的美国临时申请62/702,081的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

背景技术

肿瘤学中的药物递送是一种具有增加细胞毒性剂的狭窄治疗指数的潜力的方法。合适的大分子载体包含抗体、合成聚合物和血清蛋白(F.Kratz et al.(2008):ChemMedChem,3:20-53)。

一种有吸引力的方法是开发细胞毒性剂的前药，其在施用时共价地结合至用作大分子载体的循环血清白蛋白。白蛋白或其药物缀合物呈现出在体循环中的高达19天的显著长的半衰期。由于1)恶性、感染或炎症组织的血管壁对与受损的淋巴引流系统结合的大分子的增强的渗透性，以及2)肿瘤内皮上和肿瘤间质内白蛋白结合蛋白的表达，白蛋白-药物缀合物将治疗有效物质转运到靶部位，在该靶部位细胞毒性剂以pH依赖性方式或酶促方式被释放(F.Kratz(2008):J.Control.Release,132:171-183,F.Kratz,U.Beyer(1998):DrugDelivery,5:281-299)。

大分子前药方法靶向白蛋白的半胱氨酸-34位，其位于人血清白蛋白(HSA)的IA亚结构域。这种半胱氨酸残基在所有研究的哺乳动物物种(除了鲑鱼白蛋白)中是高度保守的(D.C.Carter,J.X.Ho,(1994):Adv.Protein.Chem.45:153-203；T.Jr.Peters(1985):Adv.Protein.Chem.37:161-245)。

半胱氨酸-34的游离HS基团是细胞外蛋白质的不寻常的特征。脱脂蛋白质结构的X射线结构(pdb-entry 1ao6,Crystal structure of human serum albumin,DOI:10.2210/pdb1AO6/pdb；Protein Data Bank at Brookhaven；version 1.2(2011-7-13))揭示半胱氨酸-34位于蛋白质的表面大约

在血液循环中，白蛋白通常与一至三个长链脂肪酸分子复合(D.C.Carter,J.X.Ho,(1994):Adv.Protein.Chem.45:153-203)。血流中大约70％的循环白蛋白是含有易获得的半胱氨酸-34的硫醇白蛋白，该半胱氨酸-34不被内源性巯基化合物诸如半胱氨酸或谷胱甘肽(即非硫醇白蛋白)阻断(M.Sogami et al.(1985):J.Chromatogr.332:19-27；T.Etoh et al.(1992):J.Chromatogr.578:292-296；S.Era(1988):Int.J.PeptideProtein Res.31:435-442)。

考虑到除白蛋白外，在大多数循环血清蛋白上没有发现游离硫醇基团，内源性白蛋白的半胱氨酸-34是循环蛋白的表面上的独特的氨基酸(在F.Kratz(2007):ExpertOpin.Investig.Drugs 16:855-866中综述)。

此外，血液中还原形式的低分子量巯基化合物，例如半胱氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸甘氨酸或谷胱甘肽的浓度非常低，以0.15-12μM的量级(M.A.Mansoor,et al.(1992):Anal.Biochemistry 200:218-229；L.Hagenfeldt,et al.(1978):Clin.Chim.Acta 85:167-173)，因为它们以二硫化物的形式存在，或者与白蛋白的半胱氨酸-34位结合。因此，到目前为止，血清白蛋白的半胱氨酸34位的游离硫醇基团占血液中总硫醇浓度的主要量。

最后，HSA的半胱氨酸-34的HS-基团是人血浆中最具反应性的硫醇基团，因为HAS中的Cys-34的pK

综上所述，HAS的半胱氨酸-34的HS-基团是血浆蛋白中独特且易获得的官能团，其可以用于在胃肠外施用后硫醇反应性药物衍生物与循环白蛋白的共价偶联。

Kratz及其同事研究并开发了一种利用内源性白蛋白作为药物载体的治疗性前药概念。在这种治疗策略中，前药被设计成在静脉施用后快速并选择性地结合到循环血清白蛋白的半胱氨酸-34位，从而在血液中原位产生药物的大分子转运形式。

多柔比星的(6-马来酰亚胺基己酰基)腙衍生物(DOXO-EMCH或阿多柔比星)已经被证明在几分钟内快速和选择性地结合至循环白蛋白(F.Kratz et al.(2002):J.Med.Chem.45:5523-5533)。采用DOXO-EMCH的疗法显著地提高了多柔比星在临床前肿瘤模型中的疗效。其他白蛋白结合前药也已经由Kratz及其同事开发(在F.Kratz(2008):J.Controlled Release,132:171-183中综述)。这些前药由抗癌药、作为硫醇结合部分的马来酰亚胺基团和可酶促切割的肽接头组成。示例包含被基质金属蛋白酶2和9、组织蛋白酶B、尿激酶或前列腺特异性抗原(PSA)切割的多柔比星前药、被组织蛋白酶B和纤溶酶切割的甲氨蝶呤前药以及被组织蛋白酶B或未鉴定的蛋白酶切割的喜树碱前药。此外，已经开发了具有5-氟尿嘧啶类似物和铂(II)络合物的马来酰亚胺衍生物。

在第1期-第3期临床试验中，在若干种癌症类型中已经评估了DOXO-EMCH(也被称为阿多柔比星)，与常规的多柔比星相比，其显示出最大耐受剂量(MTD)的3.5倍增加、改变的药代动力学概况(包含与多柔比星相比，较大的AUC、小的分布体积和低的清除率)、没有心脏毒性及对一线和二线软组织肉瘤的显著的益处(M.Seetharam,et al.(2018):FutureOncology,Epub ahead of print,Published Online:5Jun 2018)。

为了实现白蛋白结合药物的更有效和个性化的应用，对于诊断患者关于在病理部位，特别是在癌症患者的肿瘤和转移病灶中白蛋白摄取的程度存在未满足的医学需求。迄今为止，不存在一种鉴定和量化患者的病理病变中的白蛋白摄取的临床上适用的诊断剂和/或成像剂。

因此，本发明的目的是提供用于在半胱氨酸-34位放射性标记内源性和外源性白蛋白的新的成像剂，其与合适的成像技术相结合，允许检测体内白蛋白，并确定白蛋白摄取的程度和在患者的病理部位的分布。

该目的通过在权利要求中和在说明书和示例中描述和表征的本发明的实施例来实现。

发明内容

本发明提供了用于对内源性或外源性白蛋白的半胱氨酸-34位进行放射性标记以用于随后的放射成像的成像剂，优选地使用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。

本发明涉及包括硫醇结合基团、任选地掺入芳族部分的脂族和/或低聚乙二醇接头、作为螯合剂的二亚乙基三胺五乙酸和放射性核素(例如，

本公开的实施例提供了具有由式(I)或(II)或(III)表示的结构的金属络合物：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

X不存在或选自-NH-和-O-；

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(I)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

X不存在或选自-NH-和-O-；

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(II)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(III)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(IV)、(V)或(VI)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(IV)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(V)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(VI)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(VII)、(VIII)或(IX)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(VII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(VIII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(IX)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(X)、(XI)或(XII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(X)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(XI)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(XII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，药学上可接受的盐的抗衡阳离子选自：一种或两种Na

在一些实施例中，本发明提供了一种包括本文所述的金属络合物的药物组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种包括本文所述的金属络合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在一些实施例中，金属络合物共价地结合至内源性或外源性白蛋白的半胱氨酸-34的硫醇基团。在一些实施例中，金属络合物在体内结合至半胱氨酸-34的硫醇基团。在一些实施例中，金属络合物离体结合至半胱氨酸-34的硫醇基团。在一些实施例中，金属络合物与白蛋白的结合是共价的。在其他实施例中，金属络合物与白蛋白的结合是非共价的。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于诊断受试者中的疾病的方法，其中所述疾病选自癌症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、急性或慢性炎性疾病以及由细菌、真菌或其他微生物引起的疾病，所述方法包括向受试者施用诊断有效量的如本文公开的金属络合物或药物组合物，并且随后对所述受试者进行SPECT成像(单光子发射计算机断层扫描)。在一些实施例中，疾病是癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：

向受试者施用可检测量的如本文公开的金属络合物或药物组合物；和

在施用金属络合物或药物组合物后对受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明该组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：

向受试者施用可检测量的如本文公开的金属络合物或药物组合物；和

在施用所述金属络合物或药物组合物之后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中与相同类型的非癌组织相比，检测到来自所述放射性标记的信号在组织中存在更高的累积表明所述组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。

一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：

向所述受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中所述金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中所述金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；和

在施用所述金属络合物或药物组合物之后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在所述组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；

诊断患有组织中癌症的受试者；和

向受试者施用治疗有效量的化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断和治疗患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者的方法，该方法包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物结合至白蛋白，形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；

诊断患有对用白蛋白结合化疗剂治疗有反应的癌症的受试者；和

向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者的方法，该方法包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物结合至白蛋白，形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；和

诊断患有对用白蛋白结合化疗剂治疗有反应的癌症的受试者。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者的方法，该方法包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物结合至白蛋白，形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；

诊断患有对用白蛋白结合化疗剂治疗有反应的癌症的受试者；和

向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种方法，包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物结合至白蛋白，形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；

诊断患有组织中癌症的受试者；和

向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种方法，包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物结合至白蛋白，形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；

诊断患有组织中癌症的受试者；

将受试者分类为对白蛋白结合化疗剂有反应；和

向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于评估患有癌症的受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的方法，包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；

诊断患有组织中癌症的受试者；和

将受试者分类为对白蛋白结合化疗剂有反应。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于评估受试者中的癌症对白蛋白结合化疗剂的易感性的方法，包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；

诊断患有组织中癌症的受试者；和

将受试者中的癌症分类为对白蛋白结合化疗剂敏感。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于评估白蛋白结合化疗剂在治疗受试者中的癌症的能力的方法，包括：

向受试者施用如本文公开的金属络合物或药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用金属络合物或药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在癌组织中存在来自放射性标记的信号表明白蛋白结合化疗剂能够治疗受试者中的癌症。

在一些实施例中，金属络合物作为离体形成的金属络合物-白蛋白缀合物施用。在一些实施例中，金属络合物-白蛋白缀合物通过白蛋白与对应于金属络合物的TBG的部分的缀合；随后是M的螯合而形成。在一些实施例中，金属络合物-白蛋白缀合物通过M的螯合以形成金属络合物；随后白蛋白与金属络合物的TBG共轭以形成金属络合物-白蛋白缀合物而形成。

在一些实施例中，癌症选自腺癌、葡萄膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞瘤、胰腺癌、结缔组织瘤、膀胱癌、支气管癌、非小细胞支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、体癌、CUP综合征、结肠癌、小肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆囊癌、子宫癌、宫颈癌、颈肿瘤、鼻肿瘤和耳肿瘤、血液肿瘤、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、神经胶质瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤、喉癌、骨癌、结肠直肠癌、头颈部肿瘤、结肠癌、颅咽瘤、肝癌、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、结肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、肾癌、肾细胞癌、少突胶质细胞瘤、食管癌、溶骨性癌和骨形成癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、舌癌、卵巢癌和淋巴腺癌。

在一些实施例中，本发明提供了用于评估患有癌症的受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的试剂盒，其中该试剂盒包括本文公开的金属络合物或药物组合物。在一些实施例中，本发明提供了一种用于诊断患有癌症的受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的试剂盒，其中该试剂盒包括本文公开的金属络合物。在一些实施例中，本发明提供了一种用于评估患有癌症的受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的试剂盒，其中该试剂盒包括本文公开的药物组合物。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物用于制造用于诊断受试者中的癌症的药物的用途。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物用于制造用于诊断患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者的药物的用途。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物用于制造用于评估受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的药物的用途。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物用于制造用于评估受试者中的癌症对白蛋白结合化疗剂的易感性的药物的用途。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物，用于诊断受试者中的癌症。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物，用于诊断患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物，用于评估受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物，用于评估受试者中的癌症对白蛋白结合化疗剂的易感性。

在一些实施例中，本发明提供了如本文公开的金属络合物，用于评估白蛋白结合化疗剂治疗受试者中的癌症的能力。

附图说明

图1示出了小鼠血清中游离

图2示出了小鼠血清和人血清中

图3示出了用

图4示出了在健康裸小鼠中在血液和血浆中

图5A和5B示出了患者来源的荷瘤小鼠的体内SPECT/CT图像，该小鼠患有经放射性标记的

图6示出了一只荷瘤小鼠(小鼠#22)(LXFL 529模型)的代表性3D SPECT/CT图像。圆圈示出了原发肿瘤和成像的肿瘤区域。

图7示出了用

图8A和8B示出了用放射性标记的

图9示出了一只荷瘤小鼠(小鼠#11)(OVXF 899模型)的代表性3D SPECT/CT图像。圆圈示出了原发肿瘤和成像的肿瘤区域。

图10示出了用

具体实施方式

为了充分地理解本文所述的发明，阐述了以下详细描述。虽然将结合列举的实施例来描述本发明，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限制于这些实施例。相反，本发明旨在覆盖如由权利要求限定的本发明的范围内包含的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到许多类似于或等同于本文描述的方法和材料的方法和材料，它们可以用于本发明的实践中。

除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学术语和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述的与化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学和蛋白质化学的技术相关的命名法是本领域众所周知和通常使用的命名法。本文使用的化学术语是根据本领域的常规用法使用的，如通过"The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms",Parker S.,Ed.,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)所列举的。

在本申请中提及的所有出版物、专利和公开的专利申请具体通过引用并入本文。在冲突的情况下，将以本说明书(包含其具体定义)为准。除非另有说明，否则应当理解，本文公开的每个实施例可以单独使用或者与本文公开的任何一个或多个其他实施例结合使用。

术语“本文”是指整个申请。

在整个本说明书中，词语“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的变体将被理解为暗示包含所述的整数(或组分)或整数(或组分)的组，但不排除任何其他整数(或组分)或整数或(组分)的组。

在整个申请中，在化合物、金属络合物或组合物被描述为具有、包含或包括特定组分时，预期这样的化合物、金属络合物或组合物也可以基本上由所述的组分组成或由所述的组分组成。类似地，在方法或过程被描述为具有、包含或包括特定的过程步骤时，这些过程也可以基本上由所述的处理步骤组成或由所述的处理步骤组成。此外，应该理解，步骤的顺序或执行某些动作的顺序是无关紧要的，只要本文描述的化合物、金属络合物组合物和方法仍然是可操作的。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。

单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包含复数形式，除非上下文另有明确规定。

术语“包含”用于表示“包含但不限于”。“包含”和“包含但不限于”可互换使用。

如本文使用的术语“或”应该被理解为是指“和/或”，除非上下文清楚地另有说明。

如本文所使用的，“约”或“近似”是指在如由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于如何测量或确定该值，即测量系统的限制。

除非本文中另有说明，否则本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的值都被并入说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行，除非本文另有说明或者上下文另外明显矛盾。除非另有说明，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明实施例，而不构成对权利要求范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的要素表示为必要的。

术语“金属络合物”、“药剂”、“成像剂”或“诊断有效物质”可互换使用，并且旨在表示任何金属络合物，其自身或在其在所讨论的生物体中转化后具有诊断效果，并且因此也包含来自这些转化的衍生物。术语“金属络合物”可以包含式I-XII的金属络合物或其共轭酸、其药学上可接受的盐或其水合物。

本文公开的金属络合物的术语“共轭酸”是指式I-XII的金属络合物，其中一个或多个羧酸酯基团被质子化以形成羧酸。

术语“化合物”、“金属络合物”、“药剂”、“成像剂”或“诊断有效物质”旨在包含这样的化合物、金属络合物、药剂、成像剂和/或物质，其结构或式子或其任何衍生物已在本发明中公开，或其结构或式子或其任何衍生物已通过引用并入本文。这些术语还包含本发明中公开的所有式子的化合物、金属络合物、药剂、成像剂和/或物质的异构体、立体异构体、几何异构体、对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、共轭酸和盐(例如，药学上可接受的盐)。这些术语还包含任何上述的任何溶剂化物、水合物和多晶型物。在本申请中描述的本发明的某些方面中，对“异构体”、“立体异构体”、“几何异构体”、“对映异构体”、“互变异构体”、“溶剂化物”、“代谢物”、“盐”、“缀合物”、“共轭酸”、“共轭盐”、“溶剂化物”、“水合物”或“多晶型物”的具体叙述不应被解释为在本发明的其他方面中有意省略这些形式，其中使用术语“化合物”、“金属络合物”、“药剂”、“成像剂”和/或“物质”而没有叙述这些其他形式。

术语“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，并且是指人类或非人类动物。这些术语包含哺乳动物，诸如人类、灵长类、家畜动物(例如牛、猪)、伴侣动物(例如犬、猫)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，患者或受试者是人类患者或受试者，诸如患有需要诊断的病症的人类患者。

术语“药物组合物”是指适合于在受试者动物(包含但不限于哺乳动物，例如人类)中诊断使用的组合物，其与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或溶剂组合。这样的组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、保护剂和本领域中众所周知的其他材料。在某些实施例中，药物组合物包含包括活性成分和构成赋形剂、载体或稀释剂的惰性成分的组合物，以及由任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本公开的药物组合物包含通过混合本公开的化合物、缀合物或金属络合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂制成的任何组合物。

术语“药学上可接受的载体”是指可以与本发明的诊断有效物质一起施用于患者的无毒载体，并且其不破坏成像剂的诊断活性。术语“赋形剂”是指不是药物活性成分的制剂或组合物中的添加剂。在某些实施例中，“药学上可接受的”物质适合用于与动物或人的细胞、组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他不良反应，其量根据施用方案在剂型中使用，并与合理的益处/风险比相称。在某些实施例中，作为药物组合物的组分的“药学上可接受的”物质另外与组合物的其他成分相容。在某些实施例中，术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”包含但不限于药学上可接受的非活性成分、材料、组合物和媒介物，诸如液体填充剂、固体填充剂、稀释剂、赋形剂、载体、溶剂和封装材料。载体、稀释剂和赋形剂还包含所有药学上可接受的分散介质、包衣、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、吸收延迟剂、抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、佐剂等。除了任何常规的赋形剂、载体或稀释剂与活性成分不相容之外，本公开包含常规的赋形剂、载体和稀释剂在药物组合物中的使用。参见，例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(Philadelphia,Pennsylvania,2005)；Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th Ed.,Rowe et al.,Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association(2005)；Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd Ed.,Ash and Ash,Eds.,GowerPublishing Co.(2007)；和Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson,Ed.,CRC Press LLC(BOCa Raton,Florida,2004)。

术语“诊断有效量”或“诊断有效剂量”是指有效诊断患者中的疾病的量，例如，对患有疾病(例如，癌症)的患者的病理部位进行有益和/或期望的鉴定。受试者所需的精确有效量可以取决于例如受试者的体型、健康和年龄、疾病的性质和程度、选择用于施用的成像剂以及施用模式。本领域技术人员可以通过常规实验容易地确定用于给定情况的有效量。

术语“治疗有效量”是指能够治疗疾病或疾病的症状、减轻疾病的严重程度、减轻疾病的症状、使疾病缓解、停止疾病的进展或防止疾病或症状的恶化的化合物、药剂或组合物的量。

如本文所使用的，术语“诊断(diagnosing)”、“诊断(diagnosis)”及其变型是指分子或病理状态、疾病或病症的鉴定，诸如癌症的鉴定，或者是指可以受益于特定治疗方案的癌症患者的鉴定。在一个实施例中，诊断指的是特定类型的肿瘤的鉴定。

如本文所使用的，术语“成像”、“放射成像”和“分子成像”是指用于获得病理部位(例如肿瘤和转移病灶)的定性、半定量和/或定量图像的方法，涉及放射性标记的白蛋白的摄取、累积。这样的成像方法的示例包含但不限于单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。

将金属络合物、成像剂或药物组合物或化疗剂“施用(administering)”或“施用(administration of)”于受试者可以使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种来进行。例如，金属络合物、成像剂或药物组合物可以通过静脉内、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、眼内、舌下、口服(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、椎管内、脑内和透皮(通过吸收，例如通过皮肤导管)来施用。化合物、金属络合物或药剂也可以通过可再充电的或可生物降解的聚合物装置或其他装置(例如贴片和泵或制剂)适当地引入，这些装置提供化合物、金属络合物或药剂的延长的、缓慢的或受控的释放。施用也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。施用金属络合物、成像剂或药物组合物的合适方法还将取决于例如受试者的年龄、受试者在施用时是活性的还是非活性的、受试者在施用时是否认知受损、受损的程度以及化合物、金属络合物或药剂的化学和生物性质(例如溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。

术语“取代的”是指在化合物或金属络合物的主链的一个或多个碳上具有替代氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包含隐含的条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基的允许的化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物或金属络合物，例如，其不会自发地经历转化，诸如通过重排、环化、消除等。如本文所使用的，术语“取代的”预期包含有机化合物的所有允许的取代基。在广义的方面，允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基，和/或满足杂原子的化合价的本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包含本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、烷硫基、酰氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。

“任选的”或“任选地”表示随后描述的情况可能发生或可能不发生，因此本申请包含其中情况发生的示例和其中情况不发生的示例。例如，短语“任选地取代的”是指在给定的原子上可以存在或可以不存在非氢取代基，并且因此，本申请包含其中存在非氢取代基的结构和其中不存在非氢取代基的结构。

除非具体声明为“未取代的”，否则本文对化学部分的提及应理解为包含取代的变体。例如，对“烷基”基团或部分的提及隐含地包含取代的和未取代的变体。化学部分上的取代基的示例包含但不限于卤素、羟基、羰基(诸如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、烷硫基、酰氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳基或杂芳基部分。

术语“烷基”是指饱和脂族的基团的自由基，包含直链烷基基团和支链烷基基团。在一些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C

这样的取代基可以包含例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、烷硫基、酰氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳基或杂芳基部分。

“金属络合物-白蛋白缀合物”是指由如本文所述的金属络合物与白蛋白的缔合产生的化合物。白蛋白与金属络合物的缔合可以是共价的或非共价的。共价连接可以通过本文公开的硫醇结合基团连接到白蛋白的半胱氨酸部分。在一些实施例中，白蛋白通过半胱氨酸-34共价连接到金属络合物上。

“马来酰亚胺”是指任选地取代的化学结构：

当用作取代基或硫醇结合基团(TBG)时，马来酰亚胺可以具有与它作为取代基的分子的连接点，对应于马来酰亚胺的N-H键或C-H键的位置。

“卤代乙酰胺”是指结构：

其中，X是卤素原子(例如，I、Br、F或Cl)。

“卤代乙酸酯”是指结构：

其中X是卤素原子(例如I、Br、F或Cl)。

“吡啶基二硫代”是指任选地取代的结构的基团或取代基：

“异硫氰酸酯”是指结构：

“乙烯基羰基”是指具有式-CH＝CH

“氮丙啶”是指当用作取代基或TBG时，具有任选地取代的结构的基团：

“乙炔”是指当用作取代基或TBG时，具有任选地取代的结构的基团：

在本说明书的不同地方，本公开的化合物和金属络合物的取代基以组或范围的形式公开。具体意图是，本公开包含这样的基团和范围的成员的每个和每一个单独的子组合。例如，术语“C

“药学上可接受的盐”是适合于药物用途的化合物或金属络合物的盐，包含但不限于金属盐(例如钠、钾、镁、钙等)、酸加成盐(例如无机酸、羧酸等)，和碱加成盐(例如氨、有机胺等)。以其游离碱形式存在的化合物的酸加成盐形式可以通过用合适的酸处理所述游离碱形式来获得，所述合适的酸诸如无机酸，例如氢卤酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环酸、环状水杨酸、对氨基水杨酸、帕莫酸等(参见例如WO 01/062726。由Berge et al.,Journal of PharmaceuticalSciences,66:1-19(1977)(通过引用以其整体并入本文)列示的药学上可接受的盐)。通过用合适的有机和无机碱处理，含有酸性质子的化合物可以被转化成它们的治疗活性的、无毒的碱加成盐形式，例如金属盐或胺盐。合适的碱盐形式包含例如铵盐、碱金属和碱土金属盐或离子(例如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、与有机碱的盐(例如N-甲基-D-葡聚糖胺、肼巴明盐)，以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反，所述盐形式可以通过用合适的碱或酸处理被转化成游离形式。化合物或金属络合物及其盐可以是溶剂化物的形式，其包含在本公开的范围内。这样的溶剂化物包含例如水合物、醇化物等(参见，例如WO 01/062726)。

术语“水合物”是指含有以一定比例结合的水分子作为晶体的组成部分的盐，所述水分子结合至金属中心(M)或已经与金属络合物一起结晶。

“化疗剂”是指在癌症治疗期间用于化疗的药剂。非限制性示例包含烷化剂、抗代谢物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗生素。

本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds,"John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物、金属络合物、药剂、成像剂和/或物质可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是所有立体异构形式，包含但不限于异构体、非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物诸如外消旋混合物，构成本发明的一部分。许多有机分子以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性分子时，前缀D和L，或R和S，用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的分子是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其在化学反应或过程中没有立体选择性或立体专一性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，没有光学活性。

如本文使用的术语“异构体”包含但不限于互变异构体、顺式异构体和反式异构体(E(反式)、Z(顺式))、R-对映异构体和S-对映异构体(所述R和S符号的使用与PureAppl.Chem.(1976),45,11-30中描述的规则一致)、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、立体异构体、其外消旋混合物，以及它们的其他混合物。所有这样的异构体以及其混合物都旨在被包含在本发明中。互变异构体虽然没有在本文所述的式子中明确指出，但也旨在被包含在本发明的范围内。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成和连接性，但它们的原子在空间中的取向不同的分子，其不能通过围绕单键的旋转相互转化。

术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如结晶、电泳和色谱)下分离。

术语“对映异构体”是指分子的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。

术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指不同能量的结构异构体，它们可通过低能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也被称为质子转移互变异构体)包含通过质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包含通过重组一些成键电子的相互转化。

金属络合物

本公开的一个方面提供了具有由式(I)或(II)或(III)表示的结构的金属络合物：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

X不存在或选自-NH-和-O-；

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有由式(I)表示的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

X不存在或选自-NH-和-O-；

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，X不存在。在一些实施例中，X和R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，金属络合物具有由式(II)表示的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，R

在一些实施例中，金属络合物具有由式(III)表示的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团，其中TBG通过马来酰亚胺的氮连接到金属络合物的其余部分。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，R

在一些实施例中，金属络合物具有式(IV)、(V)或(VI)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(IV)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，o是1。在一些实施例中，o是2。在一些实施例中，o是3。在一些实施例中，o是4。在一些实施例中，o是5。在一些实施例中，o是6。在一些实施例中，o是7。在一些实施例中，o是8。在一些实施例中，o是9。在一些实施例中，o是10。在一些实施例中，o是11。在一些实施例中，o是12。

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(V)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，o是1。在一些实施例中，o是2。在一些实施例中，o是3。在一些实施例中，o是4。在一些实施例中，o是5。在一些实施例中，o是6。在一些实施例中，o是7。在一些实施例中，o是8。在一些实施例中，o是9。在一些实施例中，o是10。在一些实施例中，o是11。在一些实施例中，o是12。

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(VI)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，o是1。在一些实施例中，o是2。在一些实施例中，o是3。在一些实施例中，o是4。在一些实施例中，o是5。在一些实施例中，o是6。在一些实施例中，o是7。在一些实施例中，o是8。在一些实施例中，o是9。在一些实施例中，o是10。在一些实施例中，o是11。在一些实施例中，o是12。

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(VII)、(VIII)或(IX)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，金属络合物具有式(VII)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(VIII)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(IX)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(X)、(XI)或(XII)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，金属络合物具有式(X)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p是6。在一些实施例中，p是7。在一些实施例中，p是8。在一些实施例中，p是9。在一些实施例中，p是10。在一些实施例中，p是11。在一些实施例中，p是12。

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(XI)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物具有式(XII)的结构：

其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

在一些实施例中，M是

在一些实施例中，TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团，其中TBG通过马来酰亚胺的氮连接到金属络合物的其余部分，并且p是2-6。在一些实施例中，TBG是马来酰亚胺基团：

在一些实施例中，金属络合物选自

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，金属络合物选自

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，金属络合物是

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，金属络合物选自

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，金属络合物选自

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

在一些实施例中，本文所述的金属络合物或其共轭酸的药学上可接受的盐包括选自一种或两种Na

白蛋白可以通过本文公开的任何金属络合物衍生化(例如，形成金属络合物-白蛋白缀合物)。在一些实施例中，白蛋白通过金属络合物的共轭酸衍生化。在蛋白质的不同氨基酸部位衍生白蛋白对白蛋白的药代动力学行为具有重大影响。进入临床试验的第一种药物-白蛋白缀合物是离体合成的甲氨蝶呤-白蛋白缀合物，其中甲氨蝶呤的谷氨酸部分与人血清白蛋白的赖氨酸残基的ε-氨基基团共价结合，其中甲氨蝶呤：白蛋白的比率为约1.0。据估计，这种甲氨蝶呤-白蛋白缀合物在人体内的半衰期高达3周(G.Hartung et al.(1999):Clin.Cancer.Res.5:753-759)。相比之下，多柔比星(DOXO-EMCH，更名为阿多柔比星)的(6-马来酰亚胺基己酰基)腙衍生物(其在静脉施用后选择性且特异性地结合至内源性白蛋白的半胱氨酸-34)的人半衰期相当低，男性的t

现代分子成像已经被建立用于疾病的诊断和用于追踪载体分子并确定其在病理部位中的摄取和分布。分子成像提供了诸如磁共振断层扫描(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的方法。

用发射γ射线的金属放射性核素(诸如

为了本发明的目的，设计了新的放射性

硫醇结合基团(TBG)选自马来酰亚胺基团、卤代乙酰胺基团、卤代乙酸酯基团、吡啶基二硫基团、二硫化物基团、乙烯基羰基基团、氮丙啶基团和/或乙炔基团，并且其在生理环境中与蛋白质的表面上的半胱氨酸的硫醇(-SH)基团选择性地结合和/或共价地反应。在一些实施例中，硫醇结合基团是马来酰亚胺基团：

其在静脉施用后快速地结合至内源性或外源性白蛋白的半胱氨酸-34，优选地结合至血液循环中的内源性白蛋白。

在一些实施例中，根据本发明的金属络合物，缩写为

在图中示出了

根据上述实施例的用于制备金属络合物的合成路线在示例中说明，并在以下4种合成方案中描述。

方案1

方案2

方案3

方案4

在示例部分中描述了根据本发明的某些双官能螯合剂和金属络合物的合成程序和表征。

药物组合物

本公开的另一个方面提供了一种药物组合物，其包括本公开的金属络合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。本公开的金属络合物或药物组合物可以在体外或体内使用。

待向受试者施用的组合物中金属络合物的总量是适合于该受试者的量。本领域技术人员将理解，不同的受试者可能需要不同总量的诊断有效物质。在一些实施例中，金属络合物的量是诊断有效量。本领域技术人员将能够基于诸如例如受试者的年龄、体重和身体状况等因素来确定受试者的诊断成像所需的组合物中金属络合物的量。金属络合物的浓度取决于其在静脉施用溶液中的溶解度和可以施用的流体的体积。例如，在可注射组合物中，金属络合物的浓度可以为约0.001mg/mL至约8mg/mL。

本发明的药物组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、保护剂和本领域众所周知的其他材料。术语“药学上可接受的”是指不干扰活性成分的诊断效力的无毒材料。载体的特性将取决于施用途径。

在一些实施例中，在组合物中可以包含一种或多种赋形剂。本领域技术人员将理解，任何一种赋形剂的选择可能影响任何其他赋形剂的选择。例如，赋形剂的选择可能排除使用一种或多种另外的赋形剂，因为赋形剂的组合会产生不期望的效果。本领域技术人员能够凭经验确定在组合物中包含哪些赋形剂(如果有的话)。赋形剂可以包含但不限于助溶剂、增溶剂、缓冲剂、pH调节剂、膨胀剂、表面活性剂、包封剂、张力调节剂、稳定剂、保护剂和粘度调节剂。在一些实施例中，在组合物中包含药学上可接受的载体可能是有益的。

在一些实施例中，增溶剂可以包含在药物组合物中。增溶剂可用于增加组合物的任何组分(包含化合物或赋形剂)的溶解度。本文所述的增溶剂并不旨在构成详尽的列表，而仅作为可以用于组合物中的示例性增溶剂提供。在某些实施例中，增溶剂包含但不限于龙胆酸、肌醇、柠檬酸钠、柠檬酸及其组合，以及任何药学上可接受的盐和/或其组合。

组合物的pH可以是为制剂或组合物提供所需性质的任何pH。期望的性质可以包含，例如，化合物或金属络合物的稳定性，与其他pH值下的组合物相比，金属络合物的增加的保留率，以及改善的过滤效率。在一些实施例中，组合物的pH可以为约3.0至约8.0，例如约3.0至约5.0。在特定的实施例中，组合物的pH可以是3.0±0.1、3.5±0.1、4.0±0.1、4.5±0.1、5.0±0.1。

在一些实施例中，通过在组合物中包含一种或多种缓冲剂来缓冲pH可能是有益的。在某些实施例中，缓冲剂可以具有例如约3.0、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6.0或约6.5的pKa。本领域技术人员将理解，可以基于其pKa和其他性质选择合适的缓冲剂以用于包含在组合物中。缓冲剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的缓冲剂不旨在构成详尽的列表，而仅作为可以用于本发明的制剂或组合物中的示例性缓冲剂提供。在某些实施例中，缓冲剂包含但不限于三羟甲基氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、磷酸钾、磷酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、磷酸钠和磷酸钾的组合、三羟甲基氨基甲烷/三羟甲基氨基甲烷盐酸盐、碳酸氢钠、精氨酸磷酸盐、精氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐、卡可地酸盐、琥珀酸盐、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、马来酸盐、双-三羟甲基氨基甲烷、磷酸盐、碳酸盐和任何药学上可接受的盐和/或其组合。

在一些实施例中，在组合物中可以包含pH调节剂。改变组合物的pH可能对例如金属络合物的稳定性或溶解度产生有益的影响，或可用于制备适合于胃肠外施用的组合物。pH调节剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的pH调节剂并不旨在构成详尽的列表，而仅作为可以用于组合物中的示例性pH调节剂提供。pH调节剂可以包含例如酸和碱。在一些实施例中，pH调节剂包含但不限于乙酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠及其组合。

在一些实施例中，在组合物中可以包含膨胀剂。膨胀剂通常用于冻干组合物中，以向组合物提供增加的体积，并且有助于组合物的可视化，特别是在其中冻干颗粒以其他方式将难以看到的情况下。膨胀剂也可以有助于防止药物组合物的活性组分爆裂和/或有助于组合物的冷冻保护。膨胀剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的膨胀剂并不旨在构成详尽的列表，而仅作为可以用于组合物中的示例性膨胀剂提供。

示例性的膨胀剂可以包含碳水化合物、单糖、二糖、多糖、糖醇、氨基酸和糖酸及其组合。碳水化合物膨胀剂包含但不限于单碳水化合物、双碳水化合物或多碳水化合物、淀粉、醛糖、酮糖、氨基糖、甘油醛、阿拉伯糖、来苏糖、戊糖、核糖、木糖、半乳糖、葡萄糖、己糖、艾杜糖、甘露糖、塔罗糖、庚糖、葡萄糖、果糖、甲基α-D-吡喃葡萄糖苷、麦芽糖、内酯、山梨糖、赤藓糖、苏糖、阿拉伯糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、塔格糖、葡糖胺、半乳糖胺、阿拉伯聚糖、果聚糖、岩藻聚糖、半乳聚糖、半乳糖醛酸聚糖、葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖、菊糖、果聚糖、岩藻依聚糖、卡拉胶、半乳卡罗聚糖、果胶、直链淀粉、普鲁兰多糖、糖原、支链淀粉、纤维素、石耳多糖、甲壳质、琼脂糖、角蛋白、软骨素、皮肤素、透明质酸、黄嘌呤胶、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐和乳糖。糖醇膨胀剂包含但不限于糖醇、肌醇、山梨醇和甘露醇。糖酸膨胀剂包含但不限于醛糖酸、糖醛酸、醛糖二酸、葡萄糖酸、异抗坏血酸、抗坏血酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、神经氨酸、果胶酸和海藻酸。氨基酸膨胀剂包含但不限于甘氨酸、组氨酸和脯氨酸。

在一些实施例中，在组合物中可以包含表面活性剂。表面活性剂通常降低液体组合物的表面张力。这可以提供有益的特性，诸如改善的过滤的容易性。表面活性剂也可以充当乳化剂和/或增溶剂。表面活性剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的表面活性剂并不旨在构成详尽的列表，而仅作为可以用于本发明的制剂或组合物中的示例性表面活性剂提供。可以包含的表面活性剂包含但不限于脱水山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、脂多糖、聚乙二醇(例如，PEG 400和PEG 3000)、泊洛沙姆(即普朗尼克)、环氧乙烷和聚环氧乙烷(例如，Triton X-100)、皂苷、磷脂(例如，卵磷脂)及其组合。

在一些实施例中，张力调节剂可以包含在组合物中。当向受试者施用组合物时，例如通过胃肠外施用，液体组合物的张力是重要的考虑因素。因此，张力调节剂可以用于帮助制备适合于施用的组合物。张力调节剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的张力调节剂并不旨在构成详尽的清单，而仅作为可以用于组合物中的示例性张力调节剂提供。张力调节剂可以是离子的或非离子的，并且包含但不限于无机盐、氨基酸、碳水化合物、糖、糖醇和碳水化合物。示例性的无机盐可以包含氯化钠、氯化钾、硫酸钠和硫酸钾。示例性的氨基酸是甘氨酸。示例性的糖可以包含糖醇，诸如甘油、丙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和甘露醇。

在一些实施例中，稳定剂可以包含在组合物中。稳定剂有助于提高组合物中金属络合物的稳定性。这可以通过例如减少金属络合物的降解或防止其聚集来实现。不希望受理论的束缚，用于增强稳定性的机制可以包含从溶剂中螯合金属络合物或抑制治疗有效物质的自由基氧化。稳定剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的稳定剂并不旨在构成详尽的清单，而仅作为可以用于组合物中的示例性稳定剂提供。稳定剂可以包含但不限于乳化剂和表面活性剂。

在一些实施例中，在组合物中可以包含保护剂。保护剂是保护诊断活性成分(例如，诊断有效物质或化合物，例如成像剂)免受不期望的状况(例如，由冷冻或冻干或氧化引起的不稳定性)影响的药剂。保护剂可以包含例如冷冻保护剂、冻干保护剂和抗氧化剂。例如，冷冻保护剂可以包含在重构的冻干制剂中，使得该制剂可以在稀释用于静脉施用之前被冷冻。冷冻保护剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的冷冻保护剂并不旨在构成详尽的清单，而仅作为可以用于组合物中的示例性冷冻保护剂提供。冷冻保护剂包含但不限于溶剂、表面活性剂、包封剂、稳定剂、粘度调节剂及其组合。冷冻保护剂可以包含，例如，二糖(例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和海藻糖)、多元醇(例如，甘油、甘露醇、山梨醇和卫矛醇)、二醇(例如，乙二醇、聚乙二醇和丙二醇)。

冻干保护剂可用于稳定组合物的组分。例如，诊断有效物质可以在重构前用冻干保护剂冻干。冻干保护剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的冻干保护剂并不旨在构成详尽的清单，而仅作为可以用于组合物中的示例性冻干保护剂提供。冻干保护剂包含但不限于溶剂、表面活性剂、包封剂、稳定剂、粘度调节剂及其组合。示例性的冻干保护剂可以是例如糖和多元醇。海藻糖、蔗糖、右旋糖酐和羟丙基-β-环糊精是冻干保护剂的非限制性示例。

抗氧化剂可用于防止组合物的组分的氧化。氧化可能导致成像剂的聚集或对成像剂的纯度产生其他有害影响。抗氧化剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的抗氧化剂并不旨在构成详尽的清单，而仅作为可以用于组合物中的示例性抗氧化剂提供。抗氧化剂可以是例如龙胆酸、抗坏血酸钠、柠檬酸盐、硫醇、焦亚硫酸钠及其组合。

在一些实施例中，在组合物中可以包含粘度调节剂。粘度调节剂改变液体组合物的粘度。这可能是有益的，因为粘度在液体组合物过滤的容易程度中起重要作用。组合物可以在冻干和重构之前或在重构之后过滤。粘度调节剂在本领域中是众所周知的。因此，本文所述的粘度调节剂并不旨在构成详尽的清单，而仅作为可以用于组合物中的示例性粘度调节剂提供。粘度调节剂包含溶剂、增溶剂、表面活性剂和包封剂。可以包含在组合物中的示例性的粘度调节剂包含但不限于N-乙酰基-DL-色氨酸和N-乙酰基-半胱氨酸。

组合物可以以各种常规方式施用。可以使用的示例性的施用途径包含口服、胃肠外、静脉内、动脉内、皮肤、皮下、肌内、局部、颅内、眶内、眼内、玻璃体内、脑室内、囊内、椎管内、池内、腹膜内、鼻内、气雾剂、中枢神经系统(CNS)施用或通过栓剂施用。在一些实施例中，该组合物适合于胃肠外施用。这些组合物可以例如腹膜内、静脉内或鞘内施用。在一些实施例中，组合物被静脉内注射。在一些实施例中，可以通过在包括例如醇、DMSO和/或聚乙二醇和水和/或盐缓冲液的重构液体中重构冻干的金属络合物组合物来制备重构的制剂。这样的重构可以包括添加重构液体并混合，例如通过旋转或涡旋混合物。然后，通过将例如乳酸林格氏溶液、5％葡萄糖溶液、等渗盐水或合适的盐缓冲液与制剂混合以产生可注射的组合物，可以使重构的制剂适合于注射。本领域技术人员将理解，施用诊断有效物质制剂或组合物的方法将取决于诸如被治疗的受试者的年龄、体重和身体状况以及被治疗的疾病或病症等因素。因此，本领域技术人员将能够根据具体情况选择对受试者最佳的施用方法。

在一些实施例中，本发明提供了用于癌症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、急性或慢性炎性疾病和/或由细菌、真菌或其他微生物引起的疾病的放射成像的金属络合物和组合物。

在一些实施例中，本文公开的化合物、组合物或金属络合物可以用于制造用于对选自癌症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、急性或慢性炎性疾病以及由细菌、真菌或其他微生物引起的疾病进行放射成像的药物。

在一些实施例中，癌症是血癌或实体瘤癌。在一些实施例中，癌症选自癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。

在一些实施例中，癌症是腺癌、葡萄膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞瘤、胰腺癌、结缔组织瘤、膀胱癌、支气管癌、非小细胞支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、体癌、CUP综合征、结肠癌、小肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆囊癌、子宫癌、宫颈癌、颈肿瘤、鼻肿瘤和耳肿瘤、血液肿瘤、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、神经胶质瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤、喉癌、骨癌、结肠直肠癌、头颈部肿瘤、结肠癌、颅咽瘤、肝癌、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、结肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、肾癌、肾细胞癌、少突胶质细胞瘤、食管癌、溶骨性癌和骨形成癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、舌癌、卵巢癌或淋巴腺癌。

诊断/成像和治疗的方法

本文所述的金属络合物和组合物可用于多种临床应用。因此，本公开的另一个方面提供了对受试者进行诊断、成像和/或治疗的方法。

在一些实施例中，本发明的金属络合物和组合物可以静脉施用，并且选择性地和快速地共价结合到血液循环中的内源性白蛋白上以用于放射成像的目的(例如，利用单光子发射计算机断层扫描(SPECT))。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于对恶性疾病进行成像的方法，包括向需要其的受试者施用诊断有效量的本文所述的金属络合物或包括金属络合物的药物组合物。

本公开还提供了一种对受试者中的病症或疾病进行成像的方法，所述病症或疾病选自癌症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、急性或慢性炎性疾病以及由细菌、真菌或其他微生物引起的疾病，包括向受试者施用如本文所述的金属络合物或药物组合物。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于诊断选自癌症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、急性或慢性炎性疾病以及由细菌、真菌或其他微生物引起的疾病的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的本文所述的金属络合物或包括金属络合物的药物组合物，以及随后的成像。在一些实施例中，疾病是癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用可检测量的如本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物；在施用金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后对受试者成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中在组织中存在放射性标记表明该组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用可检测量的如本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自所述受试者组织中金属络合物的放射性标记的信号，其中在所述组织中存在放射性标记表明所述组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用可检测量的如本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自所述受试者组织中的金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在所述组织中存在来自放射性标记的信号表明所述组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用可检测量的如本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物；在施用所述放射性标记的金属络合物或包括所述金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中与相同类型的非癌组织相比，在组织中存在更高的信号累积表明所述组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用可检测量的本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物；在施用所述放射性标记的金属络合物或包括所述金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中与相同类型的非癌组织相比，检测到在所述受试者的组织中存在更高量的来自所述放射性标记的信号表明所述组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对受试者进行成像，以检测来自所述受试者组织中金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明该组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。在一些实施例中，本发明提供了一种诊断受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后对受试者进行成像，以检测所述受试者组织中的金属络合物(或金属络合物的放射性标记)，其中检测到在组织中存在金属络合物(或金属络合物的放射性标记)表明该组织是癌性的，从而诊断受试者中的癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自所述受试者组织中的金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明该组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；和向受试者施用治疗有效量的化疗剂。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测所述受试者组织中的金属络合物(或金属络合物的放射性标记)，其中检测到在组织中存在放射性标记表明该组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；和向受试者施用治疗有效量的化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种诊断和治疗患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者的方法，该方法包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自所述受试者组织中的金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明该组织是癌性的；诊断患有对用白蛋白结合化疗剂治疗有反应的癌症的受试者；和向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。在一些实施例中，本发明提供了一种诊断和治疗患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的患者的方法，该方法包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测所述受试者的组织中存在金属络合物(或来自所述金属络合物的放射性标记)，其中检测到在所述组织中存在金属络合物(或来自所述金属络合物的放射性标记)表明所述组织是癌性的；诊断患有对用白蛋白结合化疗剂治疗有反应的癌症的受试者；和向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种方法，包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自所述受试者组织中的金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明该组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；和向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。在一些实施例中，本发明提供了一种方法，包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测所述受试者组织中的金属络合物(或来自所述金属络合物的放射性标记)，其中检测到在所述组织中存在金属络合物(或来自所述金属络合物的放射性标记)表明所述组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；和向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种方法，包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；将受试者分类为对白蛋白结合化疗剂有反应；和向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。在一些实施例中，本发明提供了一种方法，包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对受试者进行成像，以检测金属络合物(或来自金属络合物的放射性标记)，其中在组织中检测到金属络合物(或来自金属络合物的放射性标记)表明该组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；将受试者分类为对白蛋白结合化疗剂有反应；和向受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

在一些实施例中，本发明提供了一种对受试者中的靶部位进行成像的方法，包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在靶部位处累积；和在施用金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对受试者中的靶部位进行成像。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于评估患有癌症的受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的方法，包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用所述金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对所述受试者进行成像，以检测来自金属络合物的放射性标记的信号，其中检测到在组织中存在来自放射性标记的信号表明组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；和将受试者分类为患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症。在一些实施例中，本发明提供了一种用于评估患有癌症的受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的方法，包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物(包含例如包括放射性标记的金属络合物)的药物组合物，其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；在施用金属络合物或包括金属络合物的药物组合物后，对受试者进行成像，以检测金属络合物(或来自金属络合物的放射性标记)，其中检测到在组织中存在金属络合物(或来自金属络合物的放射性标记)表明该组织是癌性的；诊断患有组织中的癌症的受试者；和将受试者分类为患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于在受试者的靶细胞内选择性地累积本文公开的金属络合物的放射性标记的方法，包括向受试者施用本文描述的金属络合物或包括金属络合物的药物组合物。在一些实施例中，靶细胞是癌细胞。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于将放射性标记递送至受试者的靶部位的方法，该方法包括：向受试者施用本文公开的金属络合物或包括金属络合物的药物组合物，其中金属络合物包括放射性标记，并且其中金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中金属络合物-白蛋白缀合物在靶部位处累积。

在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至96小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至10小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至5小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至4小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至3小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至2小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至1小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5分钟至30分钟之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约10至20小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约20至30小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约30至40小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约40至50小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约50至60小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约70至80小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约80至90小时之间的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后大于90小时的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分钟的时间点进行成像。在一些实施例中，在施用金属络合物或药物组合物后约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95或96小时的时间点进行成像。

在一些实施例中，将金属络合物或包括金属络合物的药物组合物作为离体形成的金属络合物-白蛋白缀合物施用给受试者。在一些实施例中，向受试者施用金属络合物，并且在体内形成金属络合物-白蛋白缀合物。

在一些实施例中，将金属络合物或包括金属络合物的药物组合物作为离体形成的金属络合物-白蛋白缀合物施用给受试者，其中金属络合物-白蛋白缀合物通过以下形成：将白蛋白缀合到对应于金属络合物的TBG的部分；随后M的螯合。白蛋白对受试者可以是自体的或异源的。

在一些实施例中，将金属络合物或包括金属络合物的药物组合物作为离体形成的金属络合物-白蛋白缀合物施用给受试者，其中金属络合物-白蛋白缀合物通过以下来形成：螯合M以形成金属络合物；随后白蛋白与金属络合物的TBG缀合，以形成金属络合物-白蛋白缀合物。白蛋白对受试者可以是自体的或异源的。在一些实施例中，将金属络合物或包括金属络合物的药物组合物施用给受试者，并且在体内形成金属络合物-白蛋白缀合物。

在一些实施例中，本文描述的诊断方法用于对选自癌症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、急性或慢性炎性疾病以及由细菌、真菌或其他微生物引起的疾病的疾病进行放射成像。

在一些实施例中，癌症是血癌或实体瘤癌。在一些实施例中，癌症选自癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是腺癌、葡萄膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞瘤、胰腺癌、结缔组织瘤、膀胱癌、支气管癌、非小细胞支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、体癌、CUP综合征、结肠癌、小肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆囊癌、子宫癌、宫颈癌、颈肿瘤、鼻肿瘤和耳肿瘤、血液肿瘤、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、神经胶质瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤、喉癌、骨癌、结肠直肠癌、头颈部肿瘤、结肠癌、颅咽瘤、肝癌、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、结肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、肾癌、肾细胞癌、少突胶质细胞瘤、食管癌、溶骨性癌和骨形成癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、舌癌、卵巢癌或淋巴腺癌。

在一些实施例中，成像通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)来完成。在一些实施例中，成像另外通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)来完成。

在一些实施例中，受试者是哺乳动物。在一些实施例中，受试者是牛、猫、犬、鼠、马或人。在一些实施例中，受试者是人。

试剂盒

在另一个方面中，本公开提供了一种试剂盒。在一些实施例中，试剂盒包括如本文所述的金属络合物。在一些实施例中，试剂盒用于诊断癌症。在其他实施例中，试剂盒用于诊断患有癌症的受试者是否将对白蛋白结合化疗剂有反应。试剂盒是材料或组分的集合，包含至少一种如本文所述的金属络合物或包括该金属络合物的药物组合物。

在一些实施例中，试剂盒用于成像技术以检测受试者中的白蛋白。在其他实施例中，试剂盒用于确定受试者中的病理部位中(例如，肿瘤中)白蛋白摄取和分布的程度。

在一些实施例中，试剂盒用于诊断受试者中的癌症，包括本文所述的金属络合物或组合物；使用所述金属络合物或组合物用于癌症的诊断的说明，包括对受试者施用所述金属络合物或组合物的说明；在施用金属络合物或组合物后对受试者进行成像以检测来自标记或来自放射性同位素的信号的说明，其中信号的异常累积表明在受试者中存在癌症。

在一些实施例中，试剂盒用于诊断患有癌症的受试者是否将对白蛋白结合化疗剂有反应，其中试剂盒包括本文所述的金属络合物或组合物；使用所述金属络合物或组合物用于诊断患有癌症的受试者是否将对白蛋白结合化疗剂有反应的说明，包括对受试者施用所述金属络合物或组合物的说明；在施用金属络合物或组合物后对受试者进行成像以检测来自标记或来自放射性同位素的信号的说明，其中信号的异常累积表明在受试者中存在癌症。

在试剂盒中配置的组分的确切性质取决于其预期用途。例如，一些实施例被配置成用于诊断癌症的目的。其他实施例被配置成诊断患有癌症的受试者是否将对白蛋白结合化疗剂有反应。在一些实施例中，该试剂盒被特别配置为用于诊断哺乳动物受试者的目的。在另一个实施例中，该试剂盒被特别配置为用于诊断人类受试者的目的。在进一步的实施例中，试剂盒被配置为用于兽医应用，诊断受试者，诸如但不限于农场动物、家畜动物和实验室动物。

使用说明可能包含在试剂盒中。“使用说明”通常包含描述在使用试剂盒的组分以获得所需的结果中待采用的技术的有形表达，诸如诊断受试者中的癌症或诊断患有癌症的受试者是否将对白蛋白结合化疗剂有反应。说明书可以包括例如向受试者施用金属络合物或组合物的说明；在施用金属络合物或组合物后对受试者进行成像以检测来自标记或来自放射性同位素的信号的说明，其中信号的累积表明在受试者中存在癌症，或者其中信号的累积表明受试者将对白蛋白结合化疗剂产生反应。

任选地，试剂盒还含有其他有用的组分，诸如稀释剂、缓冲剂、药学上可接受的载体、注射器、导管、涂药器、移液工具或测量工具，或如本领域技术人员将容易地认识到的其他有用组分。

组装在试剂盒中的材料或组分可以以保持其可操作性和实用性的任何方便和合适的储存方式提供给执业医师。例如，组分可以是溶解的、脱水的或冻干的形式；它们可以在室温、冷藏或冷冻温度下提供。组分通常装在合适的包装材料中。如本文所使用的，短语“包装材料”是指用于容纳试剂盒的内容物的一种或多种物理结构。包装材料由众所周知的方法构建，优选地以提供无菌、无污染物的环境。试剂盒中使用的包装材料是通常用于诊断癌症和/或装有放射性组合物的包装材料。如本文所使用的，术语“包装”是指能够容纳单独的试剂盒组分的合适的固体基质或材料，诸如玻璃、塑料、纸、箔等。包装材料通常具有外部标签，该标签表明试剂盒和/或其组分的内容物和/或用途。

变化和修改

在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员将会想到针对本文描述内容的变化、修改和其他实施方式。因此，本发明不限于前面的描述或下面的示例。

范例

现在概括地描述本发明的各方面，通过参考以下示例将更容易理解这些方面，这些示例仅仅是为了说明本发明的某些特征和实施例的目的而被包含，并且不旨在进行限制。

等同物

本领域技术人员将认识到，或能够仅使用常规实验来确定本文所述的金属络合物、组合物及其使用方法的许多等同物。这样的等同物被认为在本发明的范围内。

示例

示例1

用于制备金属络合物的材料和方法

除非另有说明，否则所有反应均在N

在环境温度下(除非另有说明)在400MHz光谱仪：Bruker Avance 400Ultrashield(对于

低分辨率质谱是在Bruker Amazon SL(ESI)或Thermo Fisher LCQ advantage(ESI)光谱仪上收集。

玻璃器皿和搅拌棒通常在140℃的烘箱中干燥至少12h，并且然后在适用的情况下使用前在N

使用预包装的FLASH硅胶柱并使用Biotage Isolera

使用蒸发光散射检测器(ELSD LT-II,Shimadzu)和Acclaim Trinity P1离子交换柱(3.0μm，3.0x 150mm)测定三氟乙酸(TFA)含量。以一式三份对每个样品进行TFA的定量，并根据7点校准曲线进行计算。

溶液的pH值是在室温下使用带有

使用Shimadzu Nexera XR HPLC系统进行HPLC，该系统装配有SPD-M20A光电二极管阵列检测器。

使用Martin Christ Alpha 2-4LSCplus进行冻干。

使用冷藏的装有转子A-4-81的Eppendorf离心机5810R进行离心。

HPLC方法

HPLC方法1：用于反应监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex Kinetex PolarC18(150x4.6mm，2.6μm，

HPLC方法2：用于反应监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex Kinetex PolarC18(150x4.6mm，2.6μm，

HPLC方法3：用于反应监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex Kinetex PolarC18(150x4.6mm，2.6μm，

HPLC方法4：用于反应监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex Kinetex PolarC18(150x4.6mm，2.6μm，

HPLC方法5：用于反应监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex reverse phaseKinetex Polar C18柱(150x4.6mm，2.6μm)，梯度流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：乙腈(0.1％TFA)。相B的洗脱梯度：0-1.5min：5％，1.5-8min：5-65％，8-13min：65-95％，13-15min：95-5％，15分钟：方法结束，流速＝1.0mL/min。

HPLC方法6：用于反应监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex reverse phaseKinetex Polar C18柱(150x4.6mm，2.6μm)，梯度流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：乙腈(0.1％TFA)。相B的洗脱梯度：0-1.5min：15％，1.5-8min：15-70％，8-10min：70-95％，10-13min：95％，13-15min：95-15％，流速＝1.0mL/min。

HPLC方法7：用于反应监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex reverse phaseKinetex Polar C18柱(150x4.6mm，2.6μm)，梯度流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：乙腈(0.1％TFA)。相B的洗脱梯度：0-1.5min：5％，1.5-20min：5-65％，20-22min：65-95％，24-30min：95-5％，30分钟：方法结束，流速＝1.0mL/min。

HPLC方法8：用于放射化学监测和纯度的HPLC方法。柱：Phenomenex reversephase Kinetex Polar C18柱(150x4.6mm，2.6μm)，梯度流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：乙腈(0.1％TFA)。相B的洗脱梯度：0-1.5min：5％，1.5-20min：5-40％，20-22min：40-65％，22-24min：65％，24-25min：65-5％，25-30min：5％。30分钟：方法结束，流速＝1.0mL/min。柱烘箱：37℃。

HPLC方法9：用于血清白蛋白结合的HPLC方法。柱：Phenomenex Aeris WP C18(250x4.6mm，3.6μm，大孔径)，梯度：流动相A：具有0.1％TFA的水，流动相B：具有0.1％TFA的乙腈。相B的洗脱梯度：0-1.5min：5％，1.5-20.0min：5-60％，20-22.0min：60-85％，22-24.0min：85-85％，24-27.0min：85-5％，30分钟：方法结束，流速＝1.0mL/min。柱烘箱：37℃。

LCMS方法

LC-MS方法：柱：Phenomenex Kinetex Polar C18(150x2.1mm，2.6μm，

TFA(三氟乙酸)定量

使用蒸发光散射检测器(ELSD LT-II，Shimadzu，增益设置为5，T＝30℃)和Acclaim Trinity P1离子交换柱(3.0μm，3.0x150mm)测定纯化的螯合物的TFA含量。流动相A：90％乙腈/10％Millipore水。流动相B：0.2M醋酸铵pH 4.3。相B的洗脱梯度：0-4.0min：25％，4.0-10.0min：25-90％，10.0-13.0min：90％，13.0-15.0min：90-25％，15.0-20.0min：25％，20.0分钟：方法结束。流速＝0.6mL/min。注射体积：30μL。对每个样品(溶解在0.02M的HCl中)以一式三份进行TFA的定量，并根据7点校准曲线(校准范围1.15mM至6.49mM)进行计算。在运行批次前，至少注射4次6.5mM的TFA储备溶液以灌注柱。

放射化学标记和纯度

冻干制剂的制备：将C4-DTPA溶解在冻干缓冲液中，最终浓度为0.09mg/mL。冻干缓冲液含有2mg/mL的龙胆酸、10mg/mL的肌醇、5.6mg/mL的柠檬酸钠和0.4mg/mL的柠檬酸。使用Acrodisc Fluorodyne II注射器过滤器(0.2μm)对溶解的螯合物进行无菌过滤。将无菌溶液移液到冻干小瓶中，然后使用橡胶塞部分地密封所述小瓶。随后将小瓶放入冷冻干燥机中用于冻干。小瓶在9小时内逐渐冷冻，以达到-40℃的最终温度。在冷冻循环结束时开始主干燥，主干燥在-40℃与-20℃之间进行，总共52小时(真空0.08mbar)。在主干燥循环结束时，开始最终干燥。最终干燥在25℃(真空0.08mbar)下进行12小时。在最终干燥完成后，将小瓶在真空下密封。

放射性标记和质量控制：C4-DTPA的放射性标记通过将在HCl溶液中的42.4±7.6MBq(C4-DTPA)的

用反相C18(Agilent 1260 Infinity II色谱系统，方法8)测量放射性标记的产物

色谱：Infinity II 1260HPLC系统(Agilent Inc.,Santa Clara,CA,USA)，由G711A溶剂递送系统、G7129A恒温自动进样器、G7114A UV检测器、G1364C分析馏分收集器和PosiRAM放射性检测器(LabLogic Systems Ltd.)组成。HPLC系统通过LAURA控制和分析软件(LabLogic Systems Ltd.,U.K.)控制。分析物通过在RP-HPLC柱Kinetex Polar C18(4.6mm x150mm，带保护柱)上运行的梯度进行分离。使用HPLC方法8。

示例2

合成示例

如下所述制备方案5中所示的化合物3a-d。

方案5

用于合成化合物3a-3d的一般程序

将p-NH

3a-3d的产量和表征数据

如上所述制备(R)-2,2'-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)-3-(4-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸3a。产量：35mg(35％)(TFA含量：0.75±0.03mol当量)。HPLC(方法2，220nm)≥95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述制备(R)-2,2'-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)-3-(4-(4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸3b，C4-DTPA。产量：114mg(22％)(TFA含量：1.29±0.22mol当量)。HPLC(方法2，220nm)≥95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述合成(R)-2,2'-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)-3-(4-(5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸3c。产量：47.0mg(22％)(TFA含量：1.05±0.01mol当量)。HPLC(方法5，220nm)≥95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述合成(R)-2,2'-((2-((2-双(羧甲基)氨基)-3-(4-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸3d。产量：23mg(21％)(TFA含量：1.17±0.10mol当量)。HPLC(方法2，220nm)≥95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如下所述制备方案6中所示的化合物6a-d和7a-d。

方案6

用于合成化合物6和7的一般程序

步骤1：向在THF(1000μL/150mg)中的四叔丁基-DTPA 4(1.00当量)的冷(-15℃)溶液中加入DIPEA(2.00当量)和氯甲酸异丁酯(1.10当量)。在10min后，逐滴加入氨基马来酰亚胺衍生物5a-d或5a'-d'(1.00当量)的THF悬浮液(3000μL)。将混合物在-15℃下搅拌30min，并且然后允许升温至室温并搅拌12h。反应混合物在减压下浓缩，并且残留物通过Biotage Isolera

步骤2：将三氟乙酸(220当量)和茴香醚(7.75当量)的混合物加入到装有来自步骤1的产物6a-d(1.00当量)的烧瓶中。将混合物在25℃下搅拌24h。将反应产物逐滴倒入装有30mL的乙醚的falcon管中。立即形成白色沉淀物。将管在-20℃的冰箱中放置1h。将沉淀物离心(4000rpm，5min)，用二乙醚(5mL)洗涤，并在高真空下干燥20h，以得到作为白色微晶固体的标题化合物7a-d。

化合物6a-d和7a-d的产量和表征数据

如上所述合成四叔丁基2,2',2”,2”'-((((2-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸酯6a。产量：147mg(83％)，HPLC(方法1，220nm)>95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述合成2,2',2”,2”'-((((2-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸7a。产量：73mg(89％)(TFA含量：1.13±0.20mol当量)。HPLC(方法3，220nm)>97％。LRMS-ESI(m/z)针对C

胺5b或5b'根据先前描述的程序(Horstmann et al.,Bioorganic Chemistry,57:155-161(2014))来合成。如上所述合成四叔丁基2,2',2”,2”'-((((2-((4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸酯6b。产量：99mg(80％)，HPLC(方法1，220nm)＝95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述合成2,2',2”,2”'-((((2-((4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸7b。产量：78mg(99％)(TFA含量：1.07±0.20mol当量)。HPLC(方法2，220nm)>98％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述合成四叔丁基2,2',2”,2”'-((((2-((5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊基)氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸酯6c。产量：120mg(47％)，HPLC(方法1，220nm)≥95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述合成2,2',2”,2”'-((((2-((5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-戊基)-氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸7c。产量：65.0mg(89％)(按TFA盐计算。TFA含量：0.81±0.16mol当量)HPLC(方法2，220nm)≥95％。LRMS-ESI(m/z)针对C

胺5d或5d'根据先前描述的程序(Horstmann et al.,Bioorganic Chemistry,57:155-161(2014))合成。如上所述合成四叔丁基2,2',2”,2”'-((((2-((6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己基)氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸酯6d。产量：21mg(16％)，HPLC分析>94％(方法1，220nm)，LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述合成2,2',2”,2”'-((((2-((6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己基)氨基)-2-氧代乙基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基))四乙酸7d。产量：5.0mg，33％，(按TFA盐计算。TFA含量：0.92±0.17mol当量)HPLC分析：纯度97.69％(方法1，220nm)，LRMS-ESI(m/z)针对C

化合物10b-d如方案7所示并根据如下所述的一般程序合成。

方案7

用于合成化合物10b-10d的一般程序

在2h内向在15mL Falcon管中的无水DMF(3mL)中的DTPA-二酐9(1当量，560μmol，200mg)的悬浮液中分三份(333μL/h)加入在无水DMF(1mL)中的接头三氟乙酸酯5b-5d(0.6当量)，使悬浮液涡旋数秒，并使反应保持搅拌3h。向悬浮液中加入水(4mL)。将获得的溶液直接注入到反相C18柱中，并用快速色谱法纯化。纯化使用逐步梯度来进行，从100％水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.1％TFA)，共10个柱体积。将含有产物的级分合并并冻干，以得到作为蓬松的白色固体的目标化合物。

10b-10d的产量和表征数据

如上所述制备2-({2-[双(羧甲基)氨基]乙基}({2-[(羧甲基)({[4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丁基]氨基甲酰基}甲基)氨基]乙基})氨基)乙酸10b。产量：44mg(35％产量是指接头)(按TFA盐计算。TFA含量：1.83±0.23mol当量)，HPLC(方法2，220nm)98％。LRMS-ESI(m/z)针对C

如上所述制备2-{[2-({2-[双(羧甲基)氨基]乙基}(羧甲基)氨基)乙基]({[5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)戊基]氨基甲酰基}甲基)氨基}乙酸10c。产量：87mg(36％的产量是指接头)(按TFA盐计算。TFA含量：1.46±0.25mol当量)，HPLC(方法2，220nm)98％。LRMS-ESI m/z)针对C

如上所述制备2-{[2-({2-[双(羧甲基)氨基]乙基}(羧甲基)氨基)乙基]({[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己基]氨甲酰基}甲基)氨基}乙酸10d。产量：66mg(26％是指接头)(按TFA盐计算。TFA含量：1.73±0.25mol当量)，HPLC(方法2，220nm)98％。LRMS-ESI(m/z)针对C

根据路线A或路线B，如下所述制备如方案7中所示的化合物和金属络合物。

方案7

化合物17、18和14b根据上述方案7的路线A所述、如下文方案8所示和所述合成。

方案8

(R)-2,2'-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)-3-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸17合成如下。在N

(R)-2,2'-((2-((3-(4-(3-氨基丙酰胺基)苯基)-2-(双(羧甲基)氨基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸18合成如下。在4℃下，向在无水二氯甲烷(2mL)中的(R)-2,2'-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)-3-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸17(1.00当量，0.13mmol，91.0mg)的溶液中逐滴加入TFA(400当量，52.0mmol，4mL)。将反应混合物在室温下搅拌4h。在此之后，通过LCMS和HPLC(PDA 220nm)确认反应的完成。在高真空下除去溶剂，并将所得的残留物在4℃下用MeCN、MeOH和MTBE的混合物研碎。将沉淀物离心，与上清液分离，并用冷MTBE(15mL)洗涤两次。所得的固体在高真空下干燥48h，以得到作为灰白色固体的目标化合物18。产量：63.2mg(82％)，HPLC(方法7，220nm)>91％。LRMS-ESI(m/z)针对C

(R)-2,2'-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)-3-(4-(3-(2-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺基)丙酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸14b合成如下。在N

下面方案9中的化合物20、21和14a根据方案7的路线B如下所述合成。

方案9

二叔丁基2,2'-((2-((2-(双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺基)苯基)丙基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)氮烷二基)(R)-二乙酸酯20合成如下。将HATU(1.30当量，0.21mmol，79.8mg)和HOAt(1.30当量，0.21mmol，28.6mg)加入到在DMF(3.00mL)中的Boc-Gly-OH 11a(1.30当量，0.21mmol，36.8mg)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5min，并且然后加入在DMF(2mL)中的p-NH

(R)-2,2'-((2-((3-(4-(2-氨基乙酰胺基)苯基)-2-(双(羧甲基)氨基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸21合如下成。在4℃下，向在无水茴香醚(3.00mL)中的二叔丁基2,2'-((2-((2-(双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)-3-(4-(2-(叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺基)苯基)丙基)(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)氮烷二基)(R)-二乙酸酯(1.00当量，0.15mmol，138mg)的溶液中逐滴加入TFA(350当量，52.2mmol，4.00mL)。将反应混合物在室温下搅拌24h。此后，通过LC-MS确认反应的完成。在高真空下除去溶剂，并将产物在4℃下在MeCN、MeOH和MTBE的混合物中研磨。将所得的沉淀物离心，从上清液中分离，并用冷的MTBE(15mL)洗涤两次。将所得的固体重新溶解在水(5mL)中，并且然后使用Biotage Isolera One快速纯化系统进行纯化，该系统具有预包装的SNAP ULTRA C-18 30g柱、

(R)-2,2'-((2-((2-(双(羧甲基)氨基)-3-(4-(2-(3-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)丙酰胺基)乙酰胺基)苯基)丙基)(羧甲基)氨基)乙基)氮烷二基)二乙酸14a合成如下。在N

示例3

对C4-DTPA的放射性标记通过将在HCl溶液中的57.7±0.7MBq(C4-DTPA)的

用反相Aeris Widepore C18柱(Agilent 1260Infinity II色谱系统，HPLC方法9)测量放射性标记的产物

在加入

示例4

未试验过的NMRI小鼠中的药代动力学研究

放射性标记：C4-DTPA的放射性标记如上所述进行，除了在放射性标记中使用220MBq的

给药：总共20只NMRI小鼠静脉给药

终点取样：在静脉给药后10min、1h、6h、24h和48h采集样品(n＝4)。在指定的时间点，用过剂量的CO

示例5

体内SPECT/CT成像

肿瘤植入：雌性免疫缺陷NMRI裸小鼠由德国弗莱堡Charles River提供。在异氟烷麻醉下，动物在侧腹接受PDX模型LXFL 529(NSCLC)或OVXF 899(卵巢癌)的双侧皮下肿瘤植入物。动物被关在笼子中，笼子内的温度保持在25±1℃，其中相对湿度为45-65％，并且笼子中的空气变化率为每小时60倍。它们被保持在14小时光照/10小时黑暗的人造光循环下。食物和水自由采食。当单独的肿瘤可触知且已经达到100-400mm

SPECT/CT成像：在动物已经达到100mm

终点取样：在72h成像时间点后，用过剂量的CO

将来自肺、心、肝、脾、肾、肿瘤和肌肉(股)的样品收集到预先称重的管中。在样品采集后，再次对管进行称重，并且用γ计数器(Wizard II,Perkin Elmer)测量放射性。数据以注射的剂量/组织的克数的百分比(％ID/g)表示。参见图7和10。

本发明的特定实施例在以下编号的段落中阐述：

1.一种具有式(I)或(II)或(III)的结构的金属络合物：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

X不存在或选自-NH-和-O-；

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

2.根据段落1所述的金属络合物，具有式(I)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

X不存在或选自-NH-和-O-；

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

3.根据段落1所述的金属络合物，具有式(II)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

4.根据段落1所述的金属络合物，具有式(III)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

R

Y不存在或选自-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-和-O-C(O)-NH-；

R

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

5.根据段落1所述的金属络合物，具有式(IV)、(V)或(VI)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

6.根据段落5所述的金属络合物，具有式(IV)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

7.根据段落5所述的金属络合物，具有式(V)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

8.根据段落5所述的金属络合物，具有式(VI)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；

o＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

9.根据段落1所述的金属络合物，具有式(VII)、(VIII)或(IX)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

10.根据段落9所述的金属络合物，具有式(VII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

m＝1或2；

n＝1-5；和TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

11.根据段落9所述的金属络合物，具有式(VIII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

12.根据段落9所述的金属络合物，具有式(IX)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

n＝1-5；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

13.根据段落1所述的金属络合物，具有式(X)、(XI)或(XII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

14.根据段落13所述的金属络合物，具有式(X)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔的硫醇结合基团。

15.根据段落13所述的金属络合物，具有式(XI)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

16.根据段落13所述的金属络合物，具有式(XII)的结构：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物；

其中：

M是

p＝1-12；和

TBG是选自任选地取代的马来酰亚胺基团、任选地取代的卤代乙酰胺基团、任选地取代的卤代乙酸酯基团、任选地取代的吡啶基二硫代基团、任选地取代的异硫氰酸酯基团、任选地取代的乙烯基羰基基团、任选地取代的氮丙啶基团、任选地取代的二硫化物基团和任选地取代的乙炔基团的硫醇结合基团。

17.根据段落1-16中任一项所述的金属络合物、其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物，其中TBG是任选地取代的马来酰亚胺基团。

18.根据段落1-17中任一项所述的金属络合物、其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物，其中TBG是马来酰亚胺基团，

19.根据段落1-18中任一项所述的金属络合物、其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物，其中M是

20.根据段落1所述的金属络合物，其中所述金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

21.根据段落1所述的金属络合物，其中所述金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

22.根据段落1所述的金属络合物，其中所述金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

23.根据段落1所述的金属络合物，其中所述金属络合物选自：

或其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物。

24.根据段落1-23中任一项所述的金属络合物，其中所述药学上可接受的盐的抗衡阳离子选自：一种或两种Na

25.一种药物组合物，包括根据段落1-24中任一项所述的金属络合物、其共轭酸或其药学上可接受的盐或水合物，任选地包括一种或多种药学上可接受的载体。

26.根据段落25所述的药物组合物，其中金属络合物共价地结合至内源性或外源性白蛋白的半胱氨酸-34的硫醇基团。

27.一种用于诊断疾病的方法，所述疾病选自癌症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、急性或慢性炎性疾病以及由细菌、真菌或其他微生物引起的疾病，所述方法包括向需要其的受试者施用诊断有效量的根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物，以及随后的SPECT成像(单光子发射计算机断层扫描)。

28.根据段落27所述的方法，其中所述疾病是癌症。

29.一种诊断受试者中的癌症的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用可检测量的根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中在组织中存在所述放射性标记表明所述组织是癌性的，从而诊断所述受试者中的癌症。

30.一种诊断受试者中的癌症的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用可检测量的根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中与相同类型的非癌组织相比，在组织中存在较高的信号累积表明所述组织是癌性的，从而诊断所述受试者中的癌症。

31.一种诊断受试者中的癌症的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物，其中所述金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中所述金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中在所述组织中存在所述放射性标记表明所述组织是癌性的，从而诊断所述受试者中的癌症。

32.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物，其中所述金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中所述金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中在所述组织中存在所述放射性标记表明所述组织是癌性的；

诊断患有所述组织中的癌症的所述受试者；和

向所述受试者施用治疗有效量的化疗剂。

33.一种诊断和治疗患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物，其中所述金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中所述金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中在所述组织中存在所述放射性标记表明所述组织是癌性的；

诊断患有对用所述白蛋白结合化疗剂治疗有反应的癌症的所述受试者；和

向所述受试者施用治疗有效量的所述白蛋白结合化疗剂。

34.一种方法，包括：

向受试者施用根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物，其中所述金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中所述金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中在所述组织中存在所述放射性标记表明所述组织是癌性的；

诊断患有所述组织中的癌症的所述受试者；和

向所述受试者施用治疗有效量的白蛋白结合化疗剂。

35.一种方法，包括：

向受试者施用根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物，其中所述金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中所述金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中在所述组织中存在所述放射性标记表明所述组织是癌性的；

诊断患有所述组织中的癌症的所述受试者；

将受试者分类为对白蛋白结合化疗剂有反应；和

向所述受试者施用治疗有效量的所述白蛋白结合化疗剂。

36.一种用于评估受试者中的癌症对白蛋白结合化疗剂的反应性的方法，包括：

向受试者施用根据段落1-24中任一项所述的金属络合物或根据段落25或26所述的药物组合物，其中所述金属络合物与白蛋白结合以形成金属络合物-白蛋白缀合物，其中所述金属络合物-白蛋白缀合物在癌组织中累积；

在施用所述金属络合物或药物组合物后对所述受试者进行成像，以检测来自所述金属络合物的放射性标记的信号，其中在所述组织中存在所述放射性标记表明所述组织是癌性的；

诊断患有所述组织中的癌症的所述受试者；和

将所述受试者分类为患有对所述白蛋白结合化疗剂有反应的癌症。

37.根据段落27-36中任一项所述的方法，其中所述金属络合物以离体形成的金属络合物-白蛋白缀合物施用。

38.根据段落37所述的方法，其中金属络合物-白蛋白缀合物通过白蛋白与对应于所述金属络合物的TBG的部分缀合；随后M的螯合而形成。

39.根据段落37所述的方法，其中金属络合物-白蛋白缀合物通过M的螯合以形成所述金属络合物；随后白蛋白与所述金属络合物的TBG缀合以形成所述金属络合物-白蛋白缀合物而形成。

40.根据段落27-38中任一项所述的方法，其中所述癌症选自腺癌、葡萄膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞瘤、胰腺癌、结缔组织瘤、膀胱癌、支气管癌、非小细胞支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、体癌、CUP综合征、结肠癌、小肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆囊癌、子宫癌、宫颈癌、颈肿瘤、鼻肿瘤和耳肿瘤、血液肿瘤、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、神经胶质瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤、喉癌、骨癌、结肠直肠癌、头颈部肿瘤、结肠癌、颅咽瘤、肝癌、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、结肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、肾癌、肾细胞癌、少突胶质细胞瘤、食管癌、溶骨性癌和骨形成癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、舌癌、卵巢癌和淋巴腺癌。

41.一种用于诊断患有癌症的受试者是否将对白蛋白结合化疗剂有反应的试剂盒，包括根据段落1-24中任一项所述的金属络合物。

42.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物用于制造用于诊断受试者中的癌症的药物的用途。

43.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物用于制造用于诊断患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的患者的药物的用途。

44.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物用于制造用于评估受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性的药物的用途。

45.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物用于制造用于评估受试者中的癌症对白蛋白结合化疗剂易感性的药物的用途。

46.根据段落44-47中任一项所述的用途，其中所述癌症选自腺癌、葡萄膜黑色素瘤、急性白血病、听神经瘤、壶腹癌、肛门癌、星形细胞瘤、基底细胞瘤、胰腺癌、结缔组织瘤、膀胱癌、支气管癌、非小细胞支气管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、体癌、CUP综合征、结肠癌、小肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆囊癌、子宫癌、宫颈癌、颈肿瘤、鼻肿瘤和耳肿瘤、血液肿瘤、毛细胞白血病、尿道癌、皮肤癌、神经胶质瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤、喉癌、骨癌、结肠直肠癌、头颈部肿瘤、结肠癌、颅咽瘤、肝癌、白血病、肺癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、结肠癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、肾癌、肾细胞癌、少突胶质细胞瘤、食管癌、溶骨性癌和骨形成癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、舌癌、卵巢癌和淋巴腺癌。

47.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物，用于诊断受试者中的癌症。

48.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物，用于诊断患有对白蛋白结合化疗剂有反应的癌症的受试者。

49.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物，用于评估受试者对白蛋白结合化疗剂的反应性。

50.根据段落1-24中任一项所述的金属络合物，用于评估受试者中的癌症对白蛋白结合化疗剂的易感性。

根据段落1-24中任一项所述的金属络合物，用于评估白蛋白结合化疗剂治疗受试者中的癌症的能力。