用于使生物反应器系统中的死角最小化的系统、方法和设备

摘要

一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括第一部件和第二部件，该第一部件具有用于将第一部件附接到容器或管道的壁的凸缘，凸缘具有至少一个孔口，该第二部件可旋转地联接到第一部件，第二部件具有上部端部和开放的远侧端部，该上部端部具有至少一个孔口。第二部件能够相对于第一部件在闭合位置与开放位置之间旋转，在该闭合位置，第二部件的至少一个孔口与凸缘中的至少一个孔口未对准以防止流体经过，在该开放位置，第二部件的至少一个孔口与凸缘中的至少一个孔口对准以允许流体经过。

说明书

技术领域

本发明的实施例总体上涉及生物处理系统和方法，并且更特别地，涉及用于最小化或防止生物处理系统中的死角(dead leg)空间的装置。

背景技术

在生物制药工业中，越来越多地使用单次使用或一次性容器或柔性袋。这样的容器可为柔性的或可塌陷的塑料袋，其由外部刚性结构(诸如不锈钢外壳，在本文中被称为“器皿”)支承。使用灭菌的一次性袋消除清洁钢制生物反应器器皿的耗时步骤，并且减少污染的机会。在使用中，袋填充有期望的流体以用于混合，并且设置在袋内的叶轮(由定位在器皿外部的磁驱动系统或马达驱动)用于混合流体。取决于正在处理的流体，系统可包括许多流体管线，以及与袋联接的不同的传感器、探针以及端口，以用于监测、分析、采样以及流体传输。例如，收获端口典型地位于一次性袋和器皿的底部处，并且允许收获管线连接到袋，以用于袋在生物过程完成之后的收获和排空。

当前可用的单次使用生物反应器利用软管倒钩或类似的配件，该软管倒钩或类似的配件焊接至袋膜，以作为用于输送流体的入口和出口点。排出管线配件通常具有提供单向流体流的管状部分。培养基流入配件的管状部分中，其中培养基、细胞以及其它流体成分可沉淀并且与整体生物反应器环境保持隔离。当细胞聚集在配件的该部分中时，细胞通常被剥夺养分、死亡并释放有毒化合物，该有毒化合物可对大量培养物中的细胞的生长和生产不利。当这一切发生时，培养基和细胞聚集在其中的区域被称为死角或死角空间。对于混合系统而言，使死角空间最小化促进完全混合并且减少固体的潜在沉降。

当前，不存在用于防止或完全消除排出配件的死角部分中的流体和细胞的该隔离体积的有效手段。现有系统典型地采用非侵入性的夹管阀，由此利用夹具或其它器件来夹紧排出管线以闭合排出管线管道中的通道，然而，流体仍然可集合并沉淀在夹具上方的空间中。

鉴于上述内容，存在对如下的装置和方法的需要：该装置和方法用于防止或基本上最小化采用单次使用的柔性生物反应器容器的生物处理系统的排出管线或排出配件中的死角空间。

发明内容

在实施例中，提供一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备。设备包括第一部件和第二部件，该第一部件具有用于将第一部件附接到容器或管道的壁的凸缘，凸缘具有至少一个孔口，该第二部件可旋转地联接到第一部件，第二部件具有上部端部和开放的远侧端部，该上部端部具有至少一个孔口。第二部件能够相对于第一部件在闭合位置与开放位置之间旋转，在该闭合位置，第二部件的至少一个孔口与凸缘中的至少一个孔口未对准以防止流体经过，在该开放位置，第二部件的至少一个孔口与凸缘中的至少一个孔口对准以允许流体经过。

在另一实施例中，一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括第一部件和柱塞，该第一部件具有用于将第一部件附接到容器或管道的壁的凸缘以及从凸缘延伸的大体中空的套筒，该柱塞可滑动地接收在中空套筒内，柱塞具有构造成密封地接合第一部件的末梢。柱塞能够在闭合位置与开放位置之间滑动，在该闭合位置，末梢邻近于凸缘而密封地接合套筒以防止流体进入套筒，在该开放位置，柱塞从闭合位置线性地移位以允许流体进入套筒。

在又一实施例中，一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括第一部件和大体中空的刺穿部件，该第一部件具有用于将第一部件附接到容器或管道的壁的凸缘、从凸缘延伸的大体中空的套筒以及横跨套筒延伸以用于密封通过套筒的通路的密封元件，该大体中空的刺穿部件可滑动地接收在中空套筒内，刺穿部件具有刺穿末梢。刺穿部件能够在第一位置与第二位置之间移动，在该第一位置，刺穿末梢定位在密封元件下方，由此密封元件保持完整，以防止流体超越密封元件，在该第二位置，刺穿部件刺穿密封元件，并且刺穿末梢延伸到容器或管道中，并且刺穿部件的内部与容器或管道的内部流体连通，以允许流体进入中空刺穿部件并超越密封元件。

在又一实施例中，一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括凸缘、主体、连接部件以及阀，该凸缘用于将第一部件附接到容器或管道的壁，凸缘包括开口，该主体连接到凸缘，主体具有与凸缘中的开口流体连通的通路，该连接部件连接到主体，以用于将排出管道连接到设备，该阀定位在通路内，阀能够在闭合位置与开放位置之间促动，在该闭合位置，防止通过通路的流体流，在该开放位置，允许通过通路的流体流。

附图说明

参考附图，通过阅读非限制性实施例的以下描述，将更好地理解本发明，其中在下面：

图1为根据本发明的实施例的生物反应器系统的正视立视图。

图2为根据本发明的实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的透视图。

图3为图2的设备的上部部件的透视横截面视图。

图4为图2的设备的下部部件的透视横截面视图。

图5为图2的设备的局部剖视俯视平面视图，其图示闭合位置，由此防止流体流。

图6为图2的设备的局部剖视俯视平面视图，其图示开放位置，由此允许流体流。

图7为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的另一设备的透视图，其示出开放位置，由此允许流体流。

图8为图7的设备的透视图，其示出闭合位置，由此防止流体流。

图9为图8的区域

图10为图7的设备的侧视横截面视图。

图11为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的另一设备的透视图。

图12为图11的设备的侧视横截面视图。

图13为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的另一设备的透视图。

图14为图13的设备的透视图，其示出闭合位置，由此防止流体流。

图15为图13的设备的透视图，其示出开放位置，由此允许流体流。

图16为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的侧视横截面视图，其示出闭合位置，由此防止流体流。

图17为图16的设备的侧视横截面视图，其示出开放位置，由此允许流体流。

图18为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的侧视横截面视图，其示出闭合位置，由此防止流体流。

图19为图18的设备的侧视横截面视图，其示出开放位置，由此允许流体流。

图20为图18的设备的刺穿末梢的放大横截面视图。

图21为图18的设备的长钉部件的透视图。

图22为根据本发明的实施例的用于与图18的设备一起使用的保护元件的透视图。

图23为根据本发明的另一实施例的用于与图18的设备一起使用的保护元件的透视图。

图24为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的透视图示。

图25为采用图24的设备的生物处理系统的柔性袋的示意性图示。

图26为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的示意性图示。

图27为图26的设备的密封接口的放大详细视图。

图28为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的示意性图示。

图29为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的透视图。

图30为图29的设备的横截面视图。

图31为根据本发明的实施例的采用隔膜的用于使死角空间最小化的设备的示意性图示。

图32为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的侧视横截面视图，其示出闭合位置。

图33为图32的设备的侧视横截面视图，其示出开放位置。

图34为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的侧视横截面视图，其示出闭合位置。

图35为图34的设备的侧视横截面视图，其示出开放位置。

图36为根据本发明的另一实施例的用于使生物处理系统中的死角空间最小化的设备的横截面透视图。

具体实施方式

下面将详细地参考本发明的示例性实施例，其示例在附图中图示。在任何可能的情况下，遍及附图使用的相同参考字符指相同或同样的部分。

如本文中使用的，用语“柔性的”或“可塌陷的”指柔软的或能够弯曲而不破裂的结构或材料，并且还可指可压缩或可膨胀的材料。柔性结构的示例为由聚乙烯膜形成的袋。用语“刚性”和“半刚性”在本文中可互换地用于描述“不可塌陷”的结构，也就是说，在正常力下不折叠、塌陷或以其它方式变形以显著地减小它们的伸长尺寸的结构。取决于上下文，“半刚性”也可表示比“刚性”元件更具柔性的结构(例如，可弯曲的管或导管)，但是仍然表示在正常条件和正常力下不沿纵向塌陷的结构。

如本文中使用的用语“器皿”意指柔性袋、柔性容器、半刚性容器、刚性容器或者柔性或半刚性管道(视情况而定)。如本文中使用的用语“器皿”旨在包含具有柔性或半刚性的壁或壁的部分的生物反应器器皿、单次使用的柔性袋，以及生物或生化处理中通常使用的其它容器或导管，包括例如细胞培养/纯化系统、混合系统、培养基/缓冲液制备系统和过滤/纯化系统(例如，色谱和切向流过滤器系统)，以及它们的相关联的流动路径。如本文中使用的，用语“袋”意指例如用作用于内部的内容物的生物反应器或混合器的柔性或半刚性容器或器皿。

本发明的实施例提供多种装置，其用于使柔性的单次使用生物处理袋的排出端口或排出管线管道中的死角最小化，和/或在柔性的单次使用生物处理袋的排出端口或排出管线管道中实现零死角(防止死角)。如本文中使用的，“使死角最小化”指与在没有使用本发明的设备的情况下(其中可典型地使用夹具)的死角体积相比，减小排出端口或排出管线管道的死角体积(即，非循环长度的管道的体积，或其中不存在液体移动的容器的体积)的条件。虽然结合用于在生物制药工业中使用的柔性的单次使用生物处理袋来描述本发明的实施例，但是设想的是，本文中描述的用于防止或最小化死角空间的装置、系统和方法可同样地用于容器(更一般而言，容器、管道以及器皿)中。如此处使用的，用语“上部部件”和“第一部件”可互换地用于指相同的构件，用语“下部部件”和“第二部件”也一样。

参考图1，图示根据本发明的实施例的生物反应器系统10。生物反应器系统10包括大体刚性的生物反应器器皿或支承结构12，其安装在具有多个腿部16的基部14的顶上。器皿12可例如由不锈钢、聚合物、复合物、玻璃或其它金属形成，并且可在形状方面为圆柱形的，然而也可利用其它形状，而不脱离本发明的较宽泛方面。器皿12可配备有升降组件18，其向设置在器皿12内的单次使用柔性袋20提供支承。器皿12可包括：一个或多个观察窗口22，其允许人们查看柔性袋20内的流体液位；以及定位在器皿12的下部区域处的窗口24。窗口24允许接近器皿12的内部，以用于多种传感器和探针(未示出)在柔性袋20内的插入和定位，并且用于将一个或多个流体管线连接到柔性袋20，以用于添加流体、气体等或将其从柔性袋20抽取。用于监测和控制重要过程参数的传感器/探针和控制件包括下者中的任何一个或多个及其组合：例如，温度、压力、pH、溶解氧(DO)、溶解二氧化碳(pCO

在本发明的实施例中，柔性袋20的排出出口可构造或配备有装置，该装置构造成最小化或防止排出管道26、相关联的连接器和/或柔性袋20的相邻区域中的死角空间。图2-6图示设备100的一种可能的构造，设备100可与柔性袋20集成，以防止柔性袋20和排放管道26中的死角空间。如其中示出的，设备100包括第一上部部件110和第二下部部件112，第二下部部件112构造成用于可旋转地联接到上部部件110。具体参考图2和图3，上部部件110包括环形凸缘114和从凸缘114向下延伸的中空杆116。凸缘114包括形成在其中的多个孔口118，多个孔口118各自与上部部件110的中心轴线120隔开一定的径向距离，并且提供用于使流体穿过凸缘114并进入中空杆116的内部部分中的通路，如下面论述的。杆116的远侧端部还包括从其向外延伸的至少一个突起或销121，其目的将在下文中描述。

如图4中示出的，下部部件112包括大体管状的本体部分122，大体管状的本体部分122具有大体闭合的上部端部124和开放的底部端部126。上部端部包括形成在其中的多个孔口128，多个孔口128各自与下部部件112的中心轴线131隔开一定的径向距离，该径向距离对应于上部部件110的孔口118与中心轴线120隔开的距离。另外，下部部件112的孔口128的角间距对应于上部部件110的孔口118的角间距。如图4中进一步示出的，本体部分122包括向外隔开的环形套筒或侧壁130，其限定用于接收上部部件110的杆116的环形槽132。在这方面，套筒130的内径大体对应于杆116的外径，并且杆116的内径大体对应于本体部分122的外径。如上面提到的并且如图5和图6中示出的，下部部件112还包括键槽136，键槽136构造成接收上部部件110的突起121，以用于将设备选择性地锁定在开放和/或闭合位置。在实施例中，下部部件112的远侧端部126可包括软管倒钩连接件134(或TC连接件)，以用于连接到排出管道26，如图2中示出的。

仍然进一步参考图2，凸缘114诸如通过焊接密封地附接到柔性袋20的内表面，然而也可利用其它附接手段，而不脱离本发明的较宽泛方面。上部部件110的杆116可滑动地且可旋转地接收在下部部件112中的环形槽132内。在使用中，具有集成设备100的柔性袋20定位在生物反应器器皿12内，使得设备100延伸通过器皿12的底部中的排出开口/孔口，并连接到排出管道/管线26，如图1和图2中图示的。

参考图5和图6，下部部件112能够相对于上部部件110旋转，以选择性地对准(或未对准)孔口118、128。特别地，在利用过程培养基填充柔性袋20之前以及在开始生物处理之前，下部部件112旋转至闭合位置，使得下部部件112中的孔口128不与上部部件100中的孔口118对准，如图5的区域

设备100因此能够选择性地操作成防止或允许流体流从柔性袋20流动并流入排出管道20中。在其中孔口未对准的闭合位置，因为凸缘114和孔口118、128与柔性袋20的底部基本上齐平，所以不容许流体经过凸缘114并聚集在柔性袋20的主要体积外部(即，在调节的生物反应器环境外部)，诸如在排出管道26中。在实施例中，设想的是，下部部件112可连接到马达或其它旋转驱动机构180，从而允许对设备100的位置进行自动控制。

图7-10图示设备200的另一构造，设备200可与柔性袋20集成，以防止或最小化柔性袋20和排放管道26中的死角空间。如其中图示的，设备200在构造和操作方面大体类似于图2-6的设备100，并且包括上部部件210和可旋转地联接到上部部件210的下部部件212。上部部件210具有环形凸缘214、从凸缘214向下延伸的短的中空杆216，以及从杆216向下延伸的成对的回弹性臂218。在实施例中，回弹性臂218间隔开近似180度，并且包括朝向设备200的中心线或中心轴线222延伸的突起220及其相应远侧端部。如图7中图示的，凸缘214包括形成在其中的至少一个孔口224，其提供用于使流体穿过凸缘214并进入中空杆216的内部部分中的通路，如下面论述的。在实施例中，孔口224在形状方面为半圆形的，然而可利用其它形状，而不脱离本发明的较宽泛方面。

进一步参考图7，下部部件212包括大体中空的管状本体部分226，大体中空的管状本体部分226具有带有形成在其中的孔口228的上部端部227和大体开放的底部端部230。在实施例中，孔口228(像孔口224)在形状方面为半圆形的，然而其它形状为可能的。如图7和图9中示出的，下部部件212的本体部分226还包括限定肩部234的周向凹槽232。周向凹槽232由至少一个位置止动件236中断，其目的将在下文中描述。参考图10，下部部件212的上部部分还可包括设置在周向凹槽240中的密封元件238。在实施例中，下部部件212的远侧端部230可包括软管倒钩连接件242，以用于连接到排出管道(未示出)。

如图10中最佳地示出的，上部部件210的凸缘214诸如通过焊接密封地附接到柔性袋20的内表面，然而也可利用其它附接手段，而不脱离本发明的较宽泛方面。下部部件212接收在上部部件210的中空杆216内，使得O形环238密封地接合杆216的内表面，以防止流体在它们之间经过。当下部部件212完全地接收在杆216内时，上部部件210的回弹性臂218接收在下部部件212的本体部分226的周向凹槽232内。在该位置，回弹性臂218的端部上的突起220接触肩部234，从而防止上部部件210和下部部件212彼此脱离。在实施例中，设备200还可包括D形O形环(未示出)(或构造成对应于孔口224、228的形状的其它形状)，其定位在孔口224、228之间，以允许旋转元件之间的流体密封，当处于闭合位置时，该流体密封防止流体泄漏，如下面论述的。

在使用中，具有集成设备200的柔性袋20定位在生物反应器器皿12内，使得设备200延伸通过器皿12的底部中的排出开口/孔口，并连接到排出管道/管线26。再一次参考图7和图8，下部部件212能够相对于上部部件210旋转，以选择性地对准(或未对准)孔口224、228。特别地，在利用过程培养基填充柔性袋20之前以及在开始生物处理之前，下部部件212旋转至闭合位置，使得下部部件的孔口228不与凸缘214中的孔口224对准，如图8中示出的。在该位置，下部部件212的闭合的上部表面227呈现于孔口224下方。该取向防止流过设备200并从柔性袋20流出的流体流。因为上部部件210的凸缘214与柔性袋20的底部基本上齐平，所以防止或基本上最小化在低于柔性袋20的底部的位置处(诸如在排放管道26中)的死角空间。在处理之后或者在任何期望的时间，下部部件212可沿箭头B的方向相对于上部部件210旋转，以使孔口224、228彼此竖直对准，这允许流体从柔性袋20流过设备200并流入连接的排放/排出管道26中。位置止动件236起作用以防止下部部件212的过度旋转，并且定位成使得当下部部件212沿一个方向旋转直到突起220接触位置止动件236时，设备200处于闭合位置，并且当下部部件212沿相反的方向旋转直到突起220接触相对的位置止动件236时，设备200处于开放位置，其中孔口224、228对准。在这方面，位置止动件236提供设备200的完全开放位置和完全闭合位置的触觉指示。

设备200因此能够选择性地操作成防止或允许流体流从柔性袋20流动并流入排出管道20中。在其中孔口未对准的闭合位置，因为凸缘214和孔口224、228与柔性袋20的底部基本上齐平，所以不容许流体经过凸缘214并聚集在柔性袋20的主要体积外部，诸如在排出管道26中。如上面论述的，在实施例中，设想的是，下部部件212可连接到马达或其它旋转驱动机构，从而允许对设备200的位置进行自动控制。此外，在实施例中，设备200可包括锁定机构，以用于如期望那样将设备200选择性地锁定在开放或闭合位置。

图11和图12描绘另一设备300，另一设备300可与柔性袋20集成，以防止或最小化柔性袋20和排放管道26中的死角空间。设备300在构造和操作方面基本上类似于图7-10的设备200，其中相同的参考数字指示相同的部分。然而，如图12中图示的，设备300采用下部部件212的上部部分的外表面上的渐缩带螺纹部分310(具有阳螺纹或阴螺纹中的一个)，而不是利用接收在周向槽中的回弹性臂来引导下部部件相对于上部部件的旋转，渐缩带螺纹部分310构造成由上部部件210的杆216的内表面上的对应的渐缩带螺纹部分312(具有阳螺纹或阴螺纹中的另一个)通过螺纹接收。在这方面，设备300的上部部件210和下部部件212通过螺纹且可旋转地彼此联接。在使用中，使用者可如期望那样使下部部件212旋转，以选择性地将下部部件212的孔口228与上部部件210的孔口224对准(或未对准)，以便于或防止袋20的排空。在实施例中，设备300还可包括D形O形环(未示出)(或构造成对应于孔口224、228的形状的其它形状)，其定位在孔口224、228之间，以允许旋转元件之间的流体密封，当处于闭合位置时，该流体密封防止流体泄漏，如下面论述的。

像设备100和200，类似地设想的是，下部部件212可连接到马达或其它旋转驱动机构，从而允许对设备300的位置进行自动控制。

现在转向图13-15，图示用于防止生物处理系统中的死角空间的又一设备400。设备400包括上部部件410，上部部件410具有大体环形的凸缘412以及从凸缘412向下且基本上垂直地延伸的中空管或套筒414。上部部件410进一步包括从套筒414以一定角度向下延伸的Y形腿部或分支管416。在实施例中，分支管416可为T形腿部。如图13中图示的，排出管线或管道26可使用夹具418连接到分支管416的端部，然而也可利用其它连接手段(诸如分支管416的远侧端部上的软管倒钩)，而不脱离本发明的较宽泛方面。在实施例中，套筒414可构造有径向突起或凸耳428，其目的将在下文中论述。

进一步参考图13-15，设备400进一步包括柱塞422，柱塞422由套筒414通过其开放的底部端部可滑动地接收。柱塞422具有下部端部和上部端部，该下部端部终止于提供符合人体工程学的抓握的T形手柄424中，该上部端部具有柱塞末梢426，柱塞末梢426具有密封地接合套筒414的内壁的集成密封元件。柱塞的本体构造有释放部分、带槽纹部分或比末梢426更小的直径，以允许流体流经过末梢，如下文中论述的。如在图14和图15中最佳地示出的，柱塞422还包括键槽420，键槽420构造成接收套筒414上的凸耳428。如图14和图15中图示的，键槽420可为大体L形的。

在使用中，凸缘412诸如通过焊接附接到柔性袋20的内表面，然而也可利用其它附接手段，而不脱离本发明的较宽泛方面。排出管道26然后固定到分支腿部416，并且柱塞422接收在套筒414中，使得凸耳428定位在键槽420中。如图14中示出的，在闭合位置，柱塞末梢安置在套筒414内并且大体位于凸缘412下方，从而防止任何流体流经过凸缘412并从柔性袋20流出。在该位置，凸耳428接收在键槽420的最上部分中。参考图13和图15，当袋20的排空为期望的时，柱塞422沿箭头

虽然图13-15图示实施例，由此向上推动柱塞以破坏柱塞末梢426与套筒414的内部之间的密封，以允许流体从袋20排出，但是在其它实施例中，设备400可构造成使得柱塞可缩回到分支腿部416下方，以允许袋20的内容物排出到分支腿部416和连接的排出管道26中。此外，如上面提到的，在实施例中，柱塞可连接到促动器480或马达，从而允许设备400的自动操作。如上面结合先前的实施例论述的，设备400消除在柔性袋20的底部下方的任何腔，流体可积聚在该任何腔内。在这方面，本发明的设备400防止死角空间，该死角空间可不利地影响正在处理的批料。

图16和图17图示根据本发明的另一实施例的设备500，设备500可与柔性袋20集成，以防止或最小化柔性袋20和排放管道26中的死角空间。设备500在构造和操作方面基本上类似于图13-15的设备400。特别地，设备500包括上部部件510，上部部件510具有构造成用于以上面描述的方式附接到柔性袋20的凸缘512，以及从凸缘512向下延伸的大体圆柱形且中空的套筒514，套筒具有开放的顶部端部516和开放的底部端部518。设备500还包括柱塞520，柱塞520通过开放的底部端部518可滑动地接收在套筒中空管或套筒514内。柱塞520具有大体中空的圆柱形第一部分522、从第一部分522延伸的带槽纹第二部分524，以及连接到第二部分524的圆锥形末梢526。末梢526定尺寸成以便在末梢由套筒514接收时与套筒514的内部侧壁形成不透流体的密封，如图16中图示的。在实施例中，末梢526可利用硅树脂覆盖或形成有硅树脂。如图16中还示出的，柱塞520的圆柱形部分522包括一个或多个密封元件528(诸如O形环)，其同样与套筒514形成不透流体的密封。柱塞520的远侧端部可形成有软管-倒钩连接件530，以用于连接排出管道26。

进一步参考图16，在闭合位置，末梢526缩回在套筒514内，并且与套筒514形成密封，以防止流体离开袋20。参考图17，当袋20的排空为期望的时，柱塞可沿着行进路径B沿箭头

现在参考图18-21，图示用于防止生物处理系统中的死角空间的另一设备600。设备600具有构造成用于与柔性袋20连接或集成的大体环形的凸缘610，以及与环形凸缘610附接或一体地形成的连接器612。在实施例中，连接器612为具有第一连接器部件614和第二连接器部件616的无菌连接器，第一连接器部件614和第二连接器部件616彼此配合地对接并且在它们之间形成可刺穿或可断裂的密封件或隔膜618。在实施例中，连接器612为由General Electric

如进一步在图18和图19中示出的，设备600还包括中空长钉624，其可滑动地接收在套筒620内。如图21中示出的，长钉624的终端端部具有尖的独木舟形末梢626，以用于刺穿密封件618，如下文中论述的。在实施例中，末梢626可具有适合于刺穿薄的薄膜的任何尖的形状。长钉624的相反的远侧端部具有用于连接排出管道26的软管倒钩连接件628。在实施例中，长钉624还可包括形成第二手柄抓握部630的互补凸缘。

具体参考图18，在使用中，设备600以上面描述的方式经由环形凸缘610连接到柔性生物处理袋20。中空长钉624可滑动地接收在套筒620内，使得末梢626定位在连接器612的密封元件618下方。如图18中图示的，在实施例中，可移除夹具632可定位在套筒620和长钉624上的凸缘622、630中间，以防止意外激活(即，密封元件618的意外刺穿)。在该状态下，密封元件618定位成与柔性袋20的底部大体齐平，使得不容许袋20内的流体进入袋20的处理体积外部的任何腔或管道。因此，基本上消除其中可发生沉淀的死角空间。正好在排出之前或者在袋20定位在器皿10内之后的排出之前的任何时间，排出管道26可连接到长钉624的远侧端部上的软管倒钩连接件628。当期望将袋20的内容物从袋20排出时，可移除夹具632，并且中空长钉624可被向上推动到袋中。长钉624的该移动起作用以刺穿密封元件618，从而使长钉624的末梢626进入柔性袋20(如图19中示出的)，从而提供用于使流体离开柔性袋20的路径。特别地，流体能够流入中空长钉624中，并从其远侧端部流出，并流入连接的排出管道26中。

在实施例中，图18-21的设备600还可采用如下的装置：该装置构造成在排出操作期间(包括在由长钉624刺穿期间以及在排出过程期间)保护柔性袋20的完整性。例如，如图22和图23中图示的，保护元件640、650可定位在柔性袋20的内部644中。保护元件640、650可包括构造成用于与柔性袋20的内壁的操作附接或集成的凸缘646，以及具有形成在其中的多个孔口652或槽654的直立的笼状元件648(视情况而定)。在实施例中，凸缘646可为与设备600的凸缘610相同的凸缘或不同的凸缘。笼状物648起作用以在排出期间将长钉推动通过密封元件时保护柔性袋20免于刺破，并且在长钉突出到袋20中时包封长钉，从而防止长钉的尖锐末梢和袋20之间的接触。在实施例中，可采用笼状物648内的不同孔或槽图案，以提供最佳的流体流。在实施例中，保护元件640、650可进一步包括盖(未示出)，以防止袋20的任何切口部分(其可由刺破操作引起)在袋20内部变松。

图24和图25图示另一设备700，另一设备700在构造和操作上大体类似于上面描述的设备600，并且起作用以使生物反应器或生物处理系统中的死角空间最小化。如其中图示的，设备700包括端口元件710，端口元件710具有凸缘712和从其悬垂的中空圆柱形杆714。像上面描述的实施例，凸缘712构造成用于与柔性袋20连接，使得杆714形成用于使流体从袋20流出的通路。如图24中示出的，端口元件710包括可刺破或可断裂的薄膜716和柔性隔膜718。虽然图24将薄膜716描绘为定位成邻近凸缘712，但是薄膜716还可位于杆714内，以使意外刺破的可能性最小化。在实施例中，并且参考图25，端口元件714可在可期望排出或采样的任何位置处与柔性袋20集成，由此形成多个可接近的端口720。

再一次参考图24，设备700还可包括长钉730，以用于在接近袋20的内容物为期望的(诸如用于排出或采样)时刺穿薄膜716。在实施例中，长钉730可基本上类似于图18-21的长钉624，并且包括尖的末梢732、用于抓握的凸缘734以及用于选择性地连接管道(用于排出或其它过程)的软管倒钩连接件736。

在操作中，柔性袋20可制造有由端口元件710构成的多个端口。接近袋20的内容物通过将中空长钉730插入到杆714中以刺穿薄膜716来实现。当长钉被推动到袋20中时，隔膜718围绕长钉730的外周边形成密封，从而防止泄漏。在该位置，容许流体流入长钉730中并从连接的管道流出。在又一些其它实施例中，隔膜作为自密封的元件起作用，由此长钉730可被推进到袋20中，以用于排出或采样，并且当长钉730被缩回或移除时，隔膜起作用以闭合开口并防止流体泄漏。

现在转向图26，在实施例中，端口元件710可连同保护元件760利用，保护元件760定位在柔性袋20的内部762。在实施例中，保护元件760可采取图22和图23中示出且在上面描述的保护元件640或650的形式。如上文中描述的，当在排出期间将长钉730推动到袋20中时，保护元件760起作用以防止柔性袋的无意刺破或撕裂。如图26中示出的，在其中设备包括保护元件760的实施例中，薄膜716可夹在端口元件的凸缘与保护元件的凸缘之间。该构造在图27中更清楚地示出。如图26和图27中示出的，在实施例中，长钉730本身可包括多个孔口764，以用于流体经过。特别地，长钉730可具有多个孔口764，当长钉730被推进到柔性袋20中时，多个孔口764放置成与保护元件760中的孔口766紧密地相关联。该构造便于在袋中处于小体积的流体流。

参考图28，在实施例中，长钉730可作为灭菌连接器集成到端口元件710中。如示出的，长钉730和端口连接器基本上类似于上面描述的设备700中的长钉和端口连接器，然而，设备进一步包括灭菌连接机构770。在上面结合图24-28描述的实施例中的任何实施例中，设想的是，长钉730可联接到促动器，以便于薄膜的自动刺穿并进入到袋中。

最后转向图29-31，图示用于最小化或防止生物处理系统中的死角空间的又一设备800。设备800包括凸缘810和操作性地连接到凸缘810的大体球形的主体812。凸缘810包括与流体流通路816流体连通的开口814，流体流通路816延伸通过主体部分812。主体部分还包括定位在流体流通路816内的阀818，以及能够旋转以选择性地打开或闭合阀818的促动器手柄或杆件820。在实施例中，阀818和杆件820形成旋塞。如图29和图30中示出的，主体812的下部端部可包括软管倒钩连接件822，以用于以上面描述的方式连接排出管道26。

在使用中，设备800可以以上面描述的方式经由凸缘810操作性地连接到柔性袋20。使用者可然后旋转杆件820以选择性地打开或闭合阀818，以允许或防止流体流从袋20流出。设想的是，设备800可遍及生物过程使用，在该生物过程中可多次打开和闭合排出阀。另外，设备800的可打开和可闭合的性质便于设备800的使用，以用于排出操作和供给操作两者。在实施例中，设想的是，杆件820可联接到促动器，以便于阀818的自动操作。

设想的是，隔膜可并入到本文中描述的设备中的任何设备(诸如设备800)的设计中，以进一步最小化任何潜在的死角体积。图31图示可与本文中描述的实施例中的一个或多个集成的隔膜830的位置。

现在参考图32和图33，图示用于防止生物处理系统中的死角空间的另一设备900。设备900具有大体环形的凸缘910，其构造成用于诸如通过焊接与柔性袋20连接或集成，如上面论述的。环形凸缘910包括悬垂的腿部部分，其限定大体圆柱形的中空外部套筒912。在外部套筒912内可滑动地接收有中空内部套筒914。内部套筒914可包括垫圈916，垫圈916构造成密封地接合外部套筒912的内壁，以防止流体流过外部套筒912。如图32中图示的，内部套筒914还包括薄的薄膜918，其横跨内部套筒914的顶部开口延伸，以防止流体从袋20流入内部套筒914中。设备900进一步包括在薄膜918下方在内部套筒914内处于静态位置的中空长钉920或刺穿部件。

在操作中，为了排空袋20，内部套筒914的下部部分沿箭头

参考图34和图35，图示用于防止生物处理系统中的死角空间的另一设备1000。设备1000构造成定位在柔性处理袋20的排出端口1010内。在实施例中，排出端口可构造有环形凸缘，该环形凸缘焊接至袋20并且具有用于排出袋的内容物的圆柱形出口开口(类似于上面描述的那些)。设备1000包括定位在排出端口1010内的可压缩垫圈1012(其一个半部在图34和图35中示出)，以及接收在垫圈1012的中心通路1016内的裂开(clave)装置/针1014。如其中示出的，裂开针1014在其顶部处包括流体开口1018，以及从开口1018延伸通过针1014的中心流体通路1020。

如图34中示出的，在闭合位置，开口1018定位在袋20的底部表面(和/或垫圈1012的顶部表面)下方，使得流体不可流入开口1018中。参考图35，为了排空袋20，裂开针1014沿箭头

最后参考图36，图示用于防止生物处理系统中的死角空间的另一设备1100。设备1100构造成定位在柔性处理袋20的排出端口1110内。在实施例中，排出端口1110可构造有环形凸缘，该环形凸缘焊接至袋20并且具有用于排出袋的内容物的圆柱形出口开口(类似于上面描述的那些)。设备1100大体类似于图18和图19中示出的实施例，并且包括注射器组件1112，注射器组件1112经由第一配合连接器1114和第二配合连接器1116连接到袋端口1110。注射器组件1112包括中空柱塞1118，中空柱塞1118的下部端部构造成用于连接到排出管道1120。类似于上面描述的实施例，柱塞1118能够向上滑动到袋20中，以允许与柱塞1118中的开口和袋20的内部流体连通。如图36中示出的，密封元件1122可与端口1110的内部形成流体密封。设备1100还可包括锁定机构1124(例如，闩锁或L形锁机构)和安全装置1126，安全装置1126防止柱塞1118的向上行进，直到安全装置1126被移除。设备1100可进一步包括笼状元件1128，以在柱塞1118被向上推动到袋的内部中时保护袋20免于刺破。

如本文中描述的，描述的本发明的实施例可用于防止或基本上最小化生物处理系统中的死角空间，以及特别地在排出管道、生物反应器的排出系统的相关联的连接器或构件中的死角空间。通过使死角空间最小化，防止培养基、细胞以及其它流体成分沉淀在其中它们可与主生物反应器环境隔离的区域中，这使细胞将被剥夺养分并死亡的可能性最小化。因此，通过使这些死角空间最小化，可实现最大的产量并且减少沉降。

在实施例中，一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括第一部件和第二部件，该第一部件具有用于将第一部件附接到容器或管道的壁的凸缘，凸缘具有至少一个孔口，该第二部件可旋转地联接到第一部件，第二部件具有上部端部和开放的远侧端部，该上部端部具有至少一个孔口。第二部件能够相对于第一部件在闭合位置与开放位置之间旋转，在该闭合位置，第二部件的至少一个孔口与凸缘中的至少一个孔口未对准以防止流体经过，在该开放位置，第二部件的至少一个孔口与凸缘中的至少一个孔口对准以允许流体经过。在实施例中，凸缘中的至少一个孔口为从凸缘的中心线沿径向偏移的多个孔口，并且第二部件的上部端部中的至少一个孔口为对应于凸缘的多个孔口的多个孔口。第二部件的上部端部中的多个孔口位于对应于凸缘的多个孔口的径向位置和角位置的径向位置和角位置处。在实施例中，第一部件可包括键槽和突起中的一个，并且第二部件可包括键槽和突起中的另一个，其中键槽和突起能够操作成将第二部件选择性地锁定在开放位置。在实施例中，第一部件包括成对的回弹性臂，并且第二部件包括周向凹槽，其中回弹性臂接合周向凹槽并且便于第二部件在开放位置与闭合位置之间旋转。在实施例中，周向凹槽包括至少一个位置止动件，至少一个位置止动件限制第二部件相对于第一部件的旋转。在实施例中，至少一个位置止动件定位成使得第二部件旋转至其中回弹性臂中的一个接触位置止动件的位置对应于设备的开放位置。在实施例中，第一部件包括第一带螺纹部分，并且第二部件包括第二带螺纹部分，该第二带螺纹部分构造成通过螺纹接合第一带螺纹部分，以允许第二带螺纹部分相对于第一带螺纹部分旋转。在实施例中，第二部件的远侧端部包括软管倒钩连接器，以用于将排出管道连接到设备。在实施例中，容器或管道为柔性的单次使用生物处理袋。

在另一实施例中，一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括第一部件和柱塞，该第一部件具有用于将第一部件附接到容器或管道的壁的凸缘以及从凸缘延伸的大体中空的套筒，该柱塞可滑动地接收在中空套筒内，柱塞具有构造成密封地接合第一部件的末梢。柱塞能够在闭合位置与开放位置之间滑动，在该闭合位置，末梢邻近于凸缘而密封地接合套筒以防止流体进入套筒，在该开放位置，柱塞从闭合位置线性地移位以允许流体进入套筒。在实施例中，柱塞包括在末梢下方的至少一个释放区域或通路，从而允许流体经过。在实施例中，第一部件进一步包括从套筒延伸的分支腿部，分支腿部终止于用于排出管道的连接的软管倒钩连接器中。在实施例中，柱塞包括L形键槽和凸耳中的一个，并且套筒包括键槽和凸耳中的另一个，并且柱塞能够相对于套筒旋转和线性地移动，使得当凸耳接收在键槽的上部部分中时，柱塞处于闭合位置，并且当凸耳接收在键槽的下部部分中时，柱塞被锁定在开放位置。在实施例中，柱塞包括在柱塞的远侧端部上的手柄。在实施例中，容器或管道为柔性的单次使用生物处理袋。

在又一实施例中，一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括第一部件和大体中空的刺穿部件，该第一部件具有用于将第一部件附接到容器或管道的壁的凸缘、从凸缘延伸的大体中空的套筒以及横跨套筒延伸以用于密封通过套筒的通路的密封元件，该大体中空的刺穿部件可滑动地接收在中空套筒内，刺穿部件具有刺穿末梢。刺穿部件能够在第一位置与第二位置之间移动，在该第一位置，刺穿末梢定位在密封元件下方，由此密封元件保持完整，以防止流体超越密封元件，在该第二位置，刺穿部件刺穿密封元件，并且刺穿末梢延伸到容器或管道中，并且刺穿部件的内部与容器或管道的内部流体连通，以允许流体进入中空刺穿部件并超越密封元件。在实施例中，密封元件形成与第一部件集成的无菌连接器的部分。在实施例中，设备进一步包括定位在容器或管道内部的保护元件，保护元件具有侧壁，该侧壁包绕凸缘中的开口，以防止刺穿末梢与容器或管道接触，并且侧壁包括用于使流体经过的多个槽或孔口。在实施例中，刺穿部件包括在刺穿部件的远侧端部上的软管倒钩连接器，以用于将排出管道连接到设备。

在又一实施例中，一种用于使容器或管道中的死角空间最小化的设备包括凸缘、主体、连接部件以及阀，该凸缘用于将第一部件附接到容器或管道的壁，凸缘包括开口，该主体连接到凸缘，主体具有与凸缘中的开口流体连通的通路，该连接部件连接到主体，以用于将排出管道连接到设备，该阀定位在通路内，阀能够在闭合位置与开放位置之间促动，在该闭合位置，防止通过通路的流体流，在该开放位置，允许通过通路的流体流。

在又一些另外的实施例中，提供一种生物处理系统。系统包括具有排出开口或出口端口的单次使用的柔性生物反应器袋以及定位在排出开口内并附接到柔性袋的设备或装置，该设备或装置用于使柔性生物反应器袋和/或相关联的排出管道和/或构件中的死角空间最小化。设备可为上面结合图2-31描述的设备中的任何一个。具有设备的生物反应器袋可适当地进行预先灭菌，例如通过辐射灭菌(典型地涉及在本领域众所周知的条件之下暴露于伽马辐射)。

在又一些其它实施例中，提供一种用于使生物处理的容器或管道中的死角空间最小化的方法。方法包括：将柔性的单次使用生物反应器袋定位在支承器皿内，柔性的生物处理袋包括构造成使定位在柔性袋中的出口端口或排出开口中的死角空间最小化的装置；以及将排出管连接到装置。装置可为上面结合图2-31描述的设备中的任何一个。方法还包括对装置进行促动，以将柔性袋的内部放置成与排出管流体连通，使得来自柔性袋的流体可流过装置并流入排出管中。

如本文中使用的，以单数叙述并且冠以词语“一”或“一种”的元件或步骤应当理解为未排除多个所述元件或步骤，除非明确陈述这样的排除。此外，对本公开的“一个实施例”的引用不旨在解释为排除也并入叙述的特征的附加实施例的存在。此外，除非明确相反陈述，否则“包括”、“包含”或“具有”具有特定性质的一个或多个元件的实施例可包括不具有该性质的附加的这样的元件。

本书面描述使用示例来公开本发明的若干实施例(包括最佳模式)，并且还使本领域中的普通技术人员能够实践本发明的实施例(包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何并入的方法)。本发明的可专利性范围由权利要求书限定，并且可包括本领域普通技术人员想到的其它示例。如果这样的其它示例具有不异于权利要求书的字面语言的结构元件，或者如果这样的其它示例包括与权利要求书的字面语言无实质性差异的等同结构元件，则这样的其它示例旨在处于权利要求书的范围内。