一种3D打印用人工骨支架材料及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种3D打印用人工骨支架材料及其制备方法和应用，所述3D打印用人工骨支架材料包括可降解高分子材料、生物活性陶瓷和量子点。该3D打印用人工骨支架材料把无机材料的刚性、强度和骨传导性与高分子材料的强度、生物降解性以及量子点稳定的荧光效应有效地结合了起来，三者协同配合作用，其在机械强度上比单纯的高分子材料或生物活性陶瓷有显著的提升，其硬度、韧性等生物力学方面均更有优势。量子点的加入赋予骨支架材料在荧光下显影降解速率可监控的功能，可用于骨材料内化吸收的跟踪。生物活性陶瓷能将内部的量子点更好地与生理环境隔绝开，保证了量子点的性能稳定，且量子点会逐渐降解得到缓慢释放，进而被安全地代谢出体外。

说明书

技术领域

本发明属于骨科3D打印技术领域，具体涉及一种3D打印用人工骨支架材料及其制备方法和应用，尤其涉及一种力学性能好、可生物降解的3D打印用人工骨支架材料及其制备方法和应用。

背景技术

骨骼为人体提供骨架，支撑身体的重量和运动，保护重要器官。原发性骨肿瘤发生率较低，但由于骨特殊的环境，实体肿瘤容易转移到骨组织(如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和肾癌等)。肿瘤骨骼转移的患者中，生活质量的下降和最终死亡几乎完全由骨痛、高钙血症、病理性骨折和硬膜压迫等并发症引起的。对于骨肿瘤的治疗目的，主要是减轻疼痛，预防病理性骨折，改善移动性和功能，延长生存期限。目前的手术策略是通过辅助影像学技术和术前化疗，从而细化切除的范围，保护健康组织。手术切除后以填充人工合成骨修复材料进行填充并治疗。

如今用于骨修复的生物材料有医用金属材料、医用高分子材料、医用生物陶瓷材料和医用复合材料。国内外大量研究发现了多种可用于制备人工骨的潜在材料，但多集中于某种单一材料或仅针对某项特性进行研究并取得一定的效果，然而临床上并不能达到满意的骨缺损修复效果。医用金属植入材料用于内固定材料时在强度、生物相容性方面较理想，但其应用过程中仍存在着较多的并发症，如金属植入物的蚀损、金属过敏反应、应力遮挡作用、骨质疏松，且内固定物需要二次手术取出，这就给患者在精神和物质上带来了很大的负担。

为克服骨折时使用金属内固定材料的缺点，从20世纪60年代起国外就开始研究可吸收内固定材料，一般所指的可吸收材料是一种人工合成的高分子有机物或天然高分子材料，其在体内经水解、氧化反应，最终代谢产物通过呼吸系统或泌尿系统排出体外，不在体内蓄积，几乎没有毒性作用，也不需二次手术取出。常用的可吸收材料有聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等。

生物陶瓷材料有生物惰性陶瓷和生物活性陶瓷两大类。生物惰性陶瓷主要有氧化锌、氧化铝、氧化锆、碳化硅等，生物惰性陶瓷常作为种植体表面改性材料应用。生物活性陶瓷主要有磷酸钙陶瓷、硅酸钙陶瓷、生物活性玻璃陶瓷等。纯生物活性陶瓷材料脆性较大，强度较低，无法满足人工骨的负重要求。长期的临床实践发现，不论是金属材料，还是有机高分子材料，成分与自然骨相差较大，作为骨的替代材料，其生物相容性、人体适应性以及天然骨之间的力学相容性并不令人满意。

目前，有一些现有技术公开了将荧光粉与高分子胶体按一定比例混合，制成掺杂有荧光粉的高分子胶体，通过喷头用掺杂有荧光粉的高分子胶体进行打印。然而，掺杂有荧光粉的高分子胶体存在以下问题：1)荧光粉颗粒较大，荧光粉与高分子胶体在混合时很容易发生沉淀并引起团聚，导致荧光粉在高分子胶体中分布不均匀；2)由于荧光粉和高分子胶体的折射率差别较大，在其接触表面上会形成很强的光散射效应。3)掺杂有荧光粉的高分子胶体内的有机物与无机荧光粉发生化学反应，致使荧光粉的发射光谱发生变化。因此，荧光粉胶在3D打印领域的发展受到限制。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种3D打印用人工骨支架材料及其制备方法和应用，尤其提供一种力学性能好、可生物降解的3D打印用人工骨支架材料及其制备方法和应用

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种3D打印用人工骨支架材料，所述3D打印用人工骨支架材料包括可降解高分子材料、生物活性陶瓷和量子点。

本发明所涉及的3D打印用人工骨支架材料将可降解高分子材料、生物活性陶瓷和量子点三种材料进行复合，把无机材料的刚性、强度和骨传导性与高分子材料的强度、生物降解性以及量子点稳定的荧光效应有效地结合了起来，三者协同配合作用，其在机械强度上比单纯的高分子材料或生物活性陶瓷有显著的提升，其硬度、韧性等生物力学方面均更有优势。同时生物活性陶瓷的降解产物呈碱性，使得其可以被用来中和高分子的酸性降解产物，达到延缓降解速度、提高材料生物活性和生物相容性的作用。量子点的加入赋予骨支架材料在荧光下显影降解速率可监控的功能，可用于骨材料内化吸收的跟踪，相比现有的荧光粉掺杂技术，量子点荧光探针在复合材料中所发生的散射小，分散均匀，无团聚和沉淀现象；而且量子点较荧光染料寿命长，具有激发光谱宽且连续分布，而发射光谱窄而对称，颜色可调，光化学稳定性高，是一种更理想的荧光探针材料，容易得到无背景干扰的荧光信号；生物活性陶瓷能将内部的量子点更好地与生理环境隔绝开，保证了量子点的性能稳定，且量子点会逐渐降解得到缓慢释放，进而被安全地代谢出体外。

优选地，所述3D打印用人工骨支架材料以重量百分含量计包括可降解高分子材料50-90％、生物活性陶瓷5-50％和量子点0.5-5％。

本发明所涉及的3D打印用人工骨支架材料中当可降解高分子材料、生物活性陶瓷和量子点以上述特定的质量配比关系进行组合时，在提高材料的力学性能和稳定荧光信号方面具有更好的效果。

所述可降解高分子材料的重量百分含量可以为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％等。

所述生物活性陶瓷的重量百分含量可以为5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％等。

所述量子点的重量百分含量可以为0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％等。

上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述可降解高分子材料选自聚乙交酯、聚丙交酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯或聚羟基脂肪酸酯中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如聚乙交酯和聚丙交酯的组合、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的组合、聚己内酯和聚羟基脂肪酸酯的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述可降解高分子材料选自聚丙交酯和聚己内酯的组合。

优选地，所述聚丙交酯与聚己内酯的质量比为(3-5):1，例如3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

所述可降解高分子材料更加优选为聚丙交酯和聚己内酯的组合，且进一步以特定的质量配比进行组合时，其在与生物活性陶瓷的协同配合上具有更显著的优势。

优选地，所述生物活性陶瓷选自磷酸钙陶瓷、硅酸钙陶瓷或生物活性玻璃中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如磷酸钙陶瓷和硅酸钙陶瓷的组合、硅酸钙陶瓷和生物活性玻璃的组合、磷酸钙陶瓷和生物活性玻璃的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

优选磷酸钙陶瓷和硅酸钙陶瓷的组合。

优选地，所述磷酸钙陶瓷包括羟基磷灰石、β－磷酸三钙或双相磷酸钙中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如羟基磷灰石和β－磷酸三钙的组合、β－磷酸三钙和双相磷酸钙的组合、羟基磷灰石和双相磷酸钙的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述硅酸钙陶瓷包括硅酸钙、硅酸二钙、硅酸三钙、透辉石、镁黄长石或白硅钙石中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如硅酸钙和硅酸二钙的组合、硅酸三钙和透辉石的组合、镁黄长石和白硅钙石的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述生物活性玻璃为含有氧化硅、氧化钠、氧化钙和氧化磷的硅酸盐玻璃。

优选地，所述生物活性陶瓷选自羟基磷灰石和硅酸钙的组合。

优选地，所述羟基磷灰石与硅酸钙的质量比为1:3-3:1，例如1:3、1:2、1:1、2:1或3:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

所述生物活性陶瓷更加优选为羟基磷灰石与硅酸钙的组合，且进一步以特定的质量配比进行组合时，其在与可降解高分子材料的协同配合上具有更显著的优势，且对量子点的性能稳定效果更加显著。

优选地，所述生物活性陶瓷的粒径为50nm-10μm，例如50nm、100nm、500nm、1μm、2μm、5μm或10μm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述量子点选自CdTe、CdS、CdSe、ZnSe、ZnO、CdSe/ZnS、CdSe/CdS或CdS/ZnS中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如CdTe和CdS的组合、CdSe和ZnSe的组合、CdSe/ZnS和CdSe/CdS的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述量子点的粒径为2-20nm，例如2nm、5nm、10nm、12nm、15nm、18nm或20nm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述量子点表面修饰有功能性修饰剂，例如可以增加量子点的稳定性和与机体的相容性。

第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的3D打印用人工骨支架材料的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将可降解高分子材料与有机溶剂混合后，再与量子点溶液混合，将混合液蒸馏然后干燥，得到可降解高分子/量子点复合材料；

(2)将步骤(1)得到的可降解高分子/量子点复合材料进行共混挤出造粒，并干燥，得到可降解高分子/量子点复合材料粒料；

(3)将步骤(2)得到的可降解高分子/量子点复合材料粒料与生物活性陶瓷进行共混挤出造粒，并干燥，得到复合材料粒料；

(4)将步骤(3)得到的复合材料粒料挤出拉丝并干燥，得到所述3D打印用人工骨支架材料。

优选地，步骤(1)所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如二氯甲烷和三氯甲烷的组合、四氢呋喃和丙酮的组合、丙酮和乙酸乙酯的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，步骤(1)所述可降解高分子材料在有机溶剂中的质量百分含量为2-8％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％或8％等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，步骤(1)所述可降解高分子/量子点复合材料中量子点的质量百分含量为0.5-5％，例如0.5％、1％、2％、3％、4％或5％等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，步骤(4)所述3D打印用人工骨支架材料的直径为1.5-2mm，例如1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm或2mm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的3D打印用人工骨支架材料在制备人工骨中的应用。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明所涉及的3D打印用人工骨支架材料将可降解高分子材料、生物活性陶瓷和量子点三种材料进行复合，把无机材料的刚性、强度和骨传导性与高分子材料的强度、生物降解性以及量子点稳定的荧光效应有效地结合了起来，三者协同配合作用，其在机械强度上比单纯的高分子材料或生物活性陶瓷有显著的提升，其硬度、韧性等生物力学方面均更有优势。同时生物活性陶瓷的降解产物呈碱性，使得其可以被用来中和高分子的酸性降解产物，达到延缓降解速度、提高材料生物活性和生物相容性的作用。量子点的加入赋予骨支架材料在荧光下显影降解速率可监控的功能，可用于骨材料内化吸收的跟踪，相比现有的荧光粉掺杂技术，量子点荧光探针在复合材料中所发生的散射小，分散均匀，无团聚和沉淀现象；而且量子点较荧光染料寿命长，具有激发光谱宽且连续分布，而发射光谱窄而对称，颜色可调，光化学稳定性高，是一种更理想的荧光探针材料，容易得到无背景干扰的荧光信号；生物活性陶瓷能将内部的量子点更好地与生理环境隔绝开，保证了量子点的性能稳定，且量子点会逐渐降解得到缓慢释放，进而被安全地代谢出体外。

附图说明

图1是实施例1-4和对比例1的制得的支架材料的荧光图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法如下：

(1)称取PLGA溶于二氯甲烷中制成5％的溶液，25℃下超声搅拌处理直至充分溶解；然后加入CdSe量子点甲苯溶液，再次超声搅拌处理，使二种溶液充分混合均匀；将混合好的溶液40℃蒸馏并干燥至恒重，得到量子点含量为0.5％的PLGA/CdSe复合材料。

(2)将PLGA/CdSe复合材料用双螺杆挤出机进行共混挤出造粒，干燥后得到PLGA/CdSe复合材料粒料。

(3)将PLGA/CdSe复合材料粒料与羟基磷灰石粉料按5:1的重量比在双螺杆挤出机进行共混挤出造粒并干燥，得到PLGA/CdSe/HAP复合材料粒料。

(4)将干燥好的复合材料粒料再次利用挤出机挤出拉丝并干燥，得到直径1.75mm的3D打印用标准丝材。

实施例2

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法如下：

(1)称取PLGA溶于三氯甲烷中制成7％的溶液，25℃下超声搅拌处理直至充分溶解；然后加入CdTe量子点甲苯溶液，再次超声搅拌处理，使二种溶液充分混合均匀；将混合好的溶液65℃蒸馏并干燥至恒重，得到量子点含量为1.0％的PLGA/CdTe复合材料。

(2)将PLGA/CdTe复合材料用双螺杆挤出机进行共混挤出造粒，干燥后得到PLGA/CdTe复合材料粒料。

(3)将PLGA/CdTe复合材料粒料与β－磷酸三钙陶瓷粉料按5:1的重量比在双螺杆挤出机进行共混挤出造粒并干燥，得到PLGA/CdTe/β-TCP复合材料粒料。

(4)将干燥好的复合材料粒料再次利用挤出机挤出拉丝并干燥，得到1.75mm直径的3D打印用标准丝材。

实施例3

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法如下：

(1)称取质量比4:1的PLA和PCL溶于三氯甲烷中制成3％的溶液，25℃下超声搅拌处理直至充分溶解；然后加入CdSe-ZnS量子点甲苯溶液，再次超声搅拌处理，使二种溶液充分混合均匀；将混合好的溶液65℃蒸馏并干燥至恒重，得到量子点含量为2.0％的PLA/PCL/CdSe-ZnS复合材料。

(2)将PLA/PCL/CdSe-ZnS复合材料用双螺杆挤出机进行共混挤出造粒，干燥后得到PLA/PCL/CdSe-ZnS复合材料粒料。

(3)将PLA/PCL/CdSe-ZnS复合材料粒料与β－磷酸三钙陶瓷粉料按7:3的重量比在双螺杆挤出机进行共混挤出造粒并干燥，得到PLA/PCL/CdSe-ZnS/β-TCP复合材料粒料。

(4)将干燥好的复合材料粒料再次利用挤出机挤出拉丝并干燥，得到1.75mm直径的3D打印用标准丝材。

实施例4

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法如下：

(1)称取PHA溶于三氯甲烷中制成5％的溶液，25℃下超声搅拌处理直至充分溶解；然后加入CdSe-ZnS量子点甲苯溶液，再次超声搅拌处理，使二种溶液充分混合均匀；将混合好的溶液65℃蒸馏并干燥至恒重，得到量子点含量为4.0％的PHA/PCL/CdSe-ZnS复合材料。

(2)将PHA/PCL/CdSe-ZnS复合材料用双螺杆挤出机进行共混挤出造粒，干燥后得到PHA/PCL/CdSe-ZnS复合材料粒料。

(3)将PHA/PCL/CdSe-ZnS复合材料粒料与β-CaSiO

(4)将干燥好的复合材料粒料再次利用挤出机挤出拉丝并干燥，得到1.75mm直径的3D打印用标准丝材。

实施例5

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法如下：

(1)称取质量比3:1的PLA和PCL溶于二氯甲烷中制成5％的溶液，25℃下超声搅拌处理直至充分溶解；然后加入CdSe量子点甲苯溶液，再次超声搅拌处理，使二种溶液充分混合均匀；将混合好的溶液40℃蒸馏并干燥至恒重，得到量子点含量为0.5％的PLA/PCL/CdSe复合材料。

(2)将PLA/PCL/CdSe复合材料用双螺杆挤出机进行共混挤出造粒，干燥后得到PLA/PCL/CdSe复合材料粒料。

(3)将PLA/PCL/CdSe复合材料粒料与生物活性陶瓷(质量比1:1的羟基磷灰石粉料和硅酸钙)按5:1的重量比在双螺杆挤出机进行共混挤出造粒并干燥，得到PLA/PCL/CdSe/HAP/β-CaSiO

(4)将干燥好的复合材料粒料再次利用挤出机挤出拉丝并干燥，得到直径1.75mm的3D打印用标准丝材。

实施例6

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法与实施例1的区别仅在于PLA和PCL(总质量保持不变)的质量比1:3，其他条件均保持不变。

实施例7

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法与实施例1的区别仅在于将高分子材料替换为单一的PLA(总质量保持不变)，其他条件均保持不变。

实施例8

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法与实施例1的区别仅在于将高分子材料替换为单一的PCL(总质量保持不变)，其他条件均保持不变。

实施例9

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法与实施例1的区别仅在于将质量比1:1的羟基磷灰石粉料和硅酸钙替换为羟基磷灰石粉料(总质量保持不变)，其他条件均保持不变。

实施例10

本实施例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法与实施例1的区别仅在于将质量比1:1的羟基磷灰石粉料和硅酸钙替换为硅酸钙(总质量保持不变)，其他条件均保持不变。

对比例1

本对比例提供一种3D打印用人工骨支架材料，其制备方法与实施例1的区别仅在于原料中不含有羟基磷灰石粉料，其制备方法如下：

(1)称取PLGA溶于二氯甲烷中制成5％的溶液，25℃下超声搅拌处理直至充分溶解；然后加入CdSe量子点甲苯溶液，再次超声搅拌处理，使二种溶液充分混合均匀；将混合好的溶液40℃蒸馏并干燥至恒重，得到量子点含量为0.5％的PLGA/CdSe复合材料。

(2)将PLGA/CdSe复合材料用双螺杆挤出机进行共混挤出造粒，干燥后得到PLGA/CdSe复合材料粒料。

(3)将干燥好的复合材料粒料再次利用挤出机挤出拉丝并干燥，得到直径1.75mm的3D打印用标准丝材。

评价试验：

采用Solidworks设计模型尺寸为10×10×5mm支架材料，选用0.5mm打印头，X、Y方向打印间隔0.4mm，打印层厚0.4mm。分别测试实施例1-10和对比例1制得的支架材料的拉伸强度、压缩强度、孔隙率、硬度和荧光强度。结果如表1所示：

表1

由表1数据可知：本发明所涉及的3D打印用人工骨支架材料具有优秀的力学性能，其在机械强度上比单纯的高分子材料或生物活性陶瓷有显著的提升，其硬度、韧性等生物力学方面均更有优势。且高分子材料和生物活性陶瓷类型的选择也对上述性能具有重要影响。

实施例1-4和对比例1的制得的支架材料的荧光图谱如图1所示：峰窄且对称，光化学稳定性高，荧光信号无背景干扰。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种3D打印用人工骨支架材料及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。