VEGFR抑制剂与抗PD-1抗体联合在制备治疗妊娠滋养细胞肿瘤的药物中的用途

摘要

本公开涉及VEGFR抑制剂与抗PD‑1抗体联合在制备治疗妊娠滋养细胞肿瘤的药物中的用途。具体而言，本公开涉及的抗PD‑1抗体为人源化抗体，涉及的VEGFR抑制剂选自他菲替尼、康尼替尼、阿帕替尼等或它们的可药用盐。

说明书

技术领域

本公开涉及一种VEGFR抑制剂与抗PD-1抗体联合在制备治疗妊娠滋养细胞肿瘤的药物中的用途。

背景技术

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一类胎盘滋养细胞源性的疾病。根据其组织形态特征分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、胎盘部位滋养细胞肿瘤及绒毛膜癌等，其中侵蚀性葡萄胎(invasive mole，IM)、绒毛膜癌(choriocarcinoma，CC)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)、上皮样滋养细胞肿瘤(epithelial trophoblastic tumor，ETT)又合称妊娠滋养细胞肿瘤(gestationaltrophoblastic neoplasm，GTN)。

我国流行病学调查表明，葡萄胎妊娠发生率为0.81‰(以千次妊娠计算)；近年来，葡萄胎的发生率有所下降，可能是经济和饮食的改善以及生育率下降所致。大多数葡萄胎可以经过清宫治愈，但仍有部分病例可以发展成为侵蚀性葡萄胎。完全性葡萄胎的恶变率为20％，但存在高危因素时恶变率将明显上升，血HCG水平高、患者年龄大、重复性葡萄胎都是恶变高危因素。侵蚀性葡萄胎的病理特点为葡萄胎组织侵蚀子宫肌层或者其他部位，临床通常表现为阴道流血、腹痛及腹部包块、血HCG过高等症状，常见的转移部位为肺、脑、神经系统和膀胱等。在发现有效的化疗药物之前，侵蚀性葡萄胎的死亡率高达25％，自20世纪50年代后期证实大剂量甲氨蝶呤能有效治疗该肿瘤以及后续发现一系列有效化疗药物之后，侵蚀性葡萄胎基本无死亡病例发生。对于侵蚀性葡萄胎的治疗，现在临床上通常参考绒癌的治疗方案。

绒毛膜癌(绒癌)的发病率低，难以估算，约为(1-9)/40 000次妊娠，由于临床上缺乏组织病理学证据，发生于葡萄胎后的绒癌难以与侵蚀性葡萄胎相区分；胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)比绒癌更为罕见。

GTN的治疗原则以化疗为主，辅助手术和放疗等其他治疗手段。对于FIGO预后评分低于4分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断为非绒癌的选择性低危患者，常用的一线单一化疗药物有MTX、Act-D、5-Fu等。对于预后评分5-6分或者病理诊断为绒癌的低危患者，一线单药化疗失败的风险明显增高，可以按照预后评分高危患者的方案选择联合化疗；而高危GTN则以联合化疗为主，结合手术等其他治疗的综合治疗。高危GTN的化疗方案首推EMA-CO方案或者以5-FU为主的联合化疗方案，EMA-CO方案初次治疗高危转移病例的完全缓解率及远期生存率均在90％以上。预后评分≥13分及对一线联合化疗反应差的肝脑或广泛转移的极高危滋养细胞肿瘤可以直接选择EP-EMA等二线治疗方案，但这类患者一开始采用强烈化疗，可能引起出血、败血症甚至器官衰竭，可在标准化疗前先从采用低剂量强度化疗。

尽管GTN对化疗高度敏感，但是仍有10％的耐药/复发比例。耐药GTN的诊断标准，一般认为经过连续3个疗程化疗后，血清HCG呈平台状或经过2个疗程后HCG甚至上升，或者影像学检查提示肿瘤病灶增大或者出现新的病灶即认定为耐药；而复发GTN暂时没有公认的诊断标准，一般临床上认为治疗停药一个月后HCG水平升高则提示复发。对于这部分患者，尽管补救化疗方案较多，但迄今尚无一个明确的高效、低毒的补救化疗方案。可以考虑的化疗方案包括EMA-EP、ICE、VIP、TE/TP、VCR+FUDR+Act-D+VP16等。动脉灌注化疗可以提高耐药/复发患者的疗效。恰当时机的手术也是高危耐药/复发GTN的重要治疗手段。

WO2018068691A公开了一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途，所述的VEGFR抑制剂可选甲磺酸阿帕替尼或其药学上可接受的盐，所述的癌症可选自乳腺癌、肺癌、胃癌、肾癌、肝癌、黑素瘤等，但并没有公开VEGFR抑制剂与抗PD-1抗体联用是否可以用于治疗妊娠滋养细胞肿瘤。

发明内容

本公开提供VEGFR抑制剂联合抗PD-1抗体在制备治疗妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)的药物中的用途。

本公开提供的用途中所述的妊娠滋养细胞肿瘤选自侵蚀性葡萄胎(invasivemole，IM)、绒毛膜癌(choriocarcinoma，CC)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental sitetrophoblastic tumor，PSTT)、上皮样滋养细胞肿瘤(epithelial trophoblastic tumor，ETT)。

本公开提供的用途中所述的妊娠滋养细胞肿瘤选自2000FIGO滋养细胞肿瘤预后评分≥7分(高危GTN)或者耐药/复发型妊娠滋养细胞肿瘤。

PD-1抗体是已知的，优选所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：

优选地，所述抗PD-1抗体为人源化抗体。

在一些实施方案中，所述人源化抗体包含SEQ ID NO:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在SEQ ID NO:10所示的轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQ ID NO:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在SEQ ID NO:9所示的重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选G44R的氨基酸变化。

前述的人源化抗体重、轻链可变区的序列如下所示：

重链可变区

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS

SEQID NO：9

轻链可变区

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK

SEQID NO：10

在另一些实施方案中，所述人源化抗体包含SEQ ID NO:8所示的轻链或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQ ID NO:7所示的重链或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选G44R的氨基酸变化。

在另一实施方案中，所述的人源化抗体含有如SEQ ID NO:8所示的轻链，和如SEQID NO:7所示的重链。

所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：

重链

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQID NO：7

轻链

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQID NO：8

本公开所述的VEGFR抑制剂选自PAN-90806、Foretinib、他菲替尼(Tafetinib)、康尼替尼(Kanitinib)、阿帕替尼(Apatinib)、Tanibirumab、安罗替尼(Anlotinib)、德立替尼(Lucitanib)、Vatalanib、西地尼布(Cediranib)、西奥罗尼(Chiauranib)、多韦替尼(Dovitinib)、多纳非尼(Donafenib)、法米替尼(Famitinib)、Sitravatinib、特拉替尼(Telatinib)、L-21649、TAS-115、卡博替尼(Cabozantinib)、噻尔非尼(Thiophenib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、布立尼布(Brivanib)、索凡替尼(Sulfatinib)、Ramucirumab、Glesatinib、尼达尼布(Nintedanib)、普喹替尼(Puquitinib)、阿西替尼(Axitinib)、EDP317、索拉非尼(Sorafenib)、麦他替尼(Metatinib)、Tivozanib、瑞戈非尼(Regorafenib)、Midostaurin、培唑帕尼(Pazopanib)、HLX-06、Altiratinib、宁格替尼(Ningetinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、AL-8326、Rebastinib或以上药物的可药用盐。

本公开中提供的VEGFR抑制剂与抗PD-1抗体联合可以调节剂量方案以提供最适期望应答，例如，最大治疗应答和/或最小不良作用。

在一些实施方案中，所述的VEGFR抑制剂为阿帕替尼或其可药用盐。

在一些实施方案中，阿帕替尼或其可药用盐的剂量为100-500mg，具体可以为100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、500mg，优选250mg、375mg、500mg，给药频次为一日一次、两日一次、三日一次，优选一日一次。

在可选的实施方案中，所述阿帕替尼或其可药用盐的剂量为250mg，给药频次为一日一次。

在可选的实施方案中，所述阿帕替尼或其可药用盐的剂量为350mg，给药频次为一日一次。

在可选的实施方式中，所述阿帕替尼或其可药用盐的剂量为500mg，给药频次为一日一次。

本公开所述的用途，根据患者体重给药，所述抗PD-1抗体在人类受试者中的施用剂量可以在以下范围内：0.1-10.0mg/kg、0.1-5mg/kg、1-5mg/kg、2-5mg/kg，例如，剂量可以是0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。

在可选实施方案中，其中所述PD-1抗体在人类受试者中的施用剂量可以在以下范围内：1-1000mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、100-300mg或200-300mg。例如，剂量可以是1.0mg、5.0mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg，优选50～600mg，最优选200mg。

本公开所述抗PD-1抗体的给药频次为每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、1个月一次或每3-6个月一次，优选二周一次。

在可选实施方案中，本公开所述抗PD-1抗体在人类受试者中的施用剂量为50～600mg，每2-3周一次，优选200mg每2-3周一次。

在某些实施方案中，每2周一次将抗PD-1抗体施用，在优选的实施方案中，每3周一次施用所述抗体。

在某些实施方案中，每2周以200mg剂量施用所述的抗-PD-1抗体。

在某些实施方案中，本公开提供的用途，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量为250mg、375mg、500mg，给药频次为一日一次；所述抗PD-1抗体给药剂量为200-300mg，给药频次为每2周一次或每3周一次。

在可选实施方案中，本公开提供的用途，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量为250mg，给药频次为一日一次；所述抗PD-1抗体给药剂量为200mg，给药频次为每2周一次。

在可选实施方案中，本公开提供的用途，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量为350mg，给药频次为一日一次；所述抗PD-1抗体给药剂量为200mg，给药频次为每2周一次。

在可选实施方案中，本公开提供的用途，所述阿帕替尼或其可药用盐剂量为500mg，给药频次为一日一次；所述抗PD-1抗体给药剂量为200mg，给药频次为每2周一次。

在某些实施方案中，本公开的任意组合治疗持续至少2周、或至少1个月、或至少3个月、或至少6个月、或9个月、或至少1年、或至少18个月、或至少24个月。

在某些实施方式中，所述阿帕替尼的可药用盐选自但不限于盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或苯磺酸盐等，优选自甲磺酸盐。

本公开提供一种治疗妊娠滋养细胞肿瘤的方法，所述方法包括给与患者治疗有效量的阿帕替尼或其可药用盐和抗PD-1抗体。

本公开提供一种用于治疗妊娠滋养细胞肿瘤的抗PD-1抗体，其中所述的抗PD-1抗体与VEGFR抑制剂联用，其中VEGFR抑制剂优选阿帕替尼或其可药用盐。

本公开提供一种用于治疗妊娠滋养细胞肿瘤的VEGFR抑制剂，其中所述的VEGFR抑制剂与抗PD-1抗体联用，其中VEGFR抑制剂优选阿帕替尼或其可药用盐。

本公开所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。

可以将本公开的抗PD-1抗体构成在组合物中。在本公开的某些实施方案中，所述的PD-1抗体以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射或腹腔，注射前需将PD-1抗体配制成可注射的形式。本公开特别优选的实施方案中抗PD-1抗体的可注射形式是注射液或冻干粉针，其包含PD-1抗体、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。最为优选的PD-1抗体的可注射形式包含PD-1抗体、醋酸盐缓冲剂、海藻糖和聚山梨酯20。

如无相反解释，本公开中术语具有如下含义：

本公开中所述的“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的阿帕替尼或其药学上可接受的盐和抗PD-1抗体，其中两种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内。可以同时或不分先后顺序给予阿帕替尼或其药学上可接受的盐和抗PD-1抗体。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予给予阿帕替尼或其药学上可接受的盐和抗PD-1抗体。

本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。

客观缓解率(Objective response rate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定(≥8周)病例数在可评价疗效患者中的百分比。

完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。

部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。

疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。

疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。

实施例1.PD-1抗体联合甲磺酸阿帕替尼治疗复发/耐药妊娠滋养细胞肿瘤的有效性和安全性

1、实验药物

PD-1抗体：市售注射用卡瑞利珠单抗，200mg，冻干粉针；

阿帕替尼：市售甲磺酸阿帕替尼片。

2、入组受试者

必须符合以下所有入组标准，才具有进入本试验的资格。

(1)至少经过两种及两种以上联合化疗方案失败的耐药/复发型GTN患者；

(2)2000FIGO滋养细胞肿瘤预后评分≥7分(高危GTN患者)或者耐药或复发上皮样滋养细胞肿瘤或胎盘部位滋养细胞肿瘤；

(3)18-70岁；

(4)患者ECOG评分0-2分；

(5)血HCG水平异常和/或依照iRECIST及RECIST1.1，具有临床可评估病灶，转移灶最大径＞1cm。

(6)预计生存时间超过4个月；

(7)主要器官功能指标符合常规靶向和免疫治疗的标准

1)血红蛋白(Hb)≥80g/L，

2)中性粒细胞(ANC)≥1.5×109/L，

3)血小板计数(PLT)≥100×109/L，

4)血清肌酐(Cr)≤1.5×正常上限(ULN)，

5)血尿素氮(BUN)≤2.5×正常上限(ULN)；

6)总胆红素(TB)≤ULN；

7)谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤2.5×ULN；

8)白蛋白(ALB)≥25g/L；

9)促甲状腺激素(TSH)≤正常值上限(ULN)；如果异常应考察T3和T4水平，T3和T4水平正常则可以入选。

(8)育龄期女性受试者必须排除妊娠，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后3个月内采用一种经医学认可的高效避孕措(如：宫内节育器、避孕药或避孕套)

(9)签署知情同意书，受试者应当了解此项研究的目的及研究所要求的操作，自愿参与此项研究。

3、给药方法

PD-1抗体，静脉滴注，固定剂量200mg/次。每次静脉滴注30min(不得少于20min且不得超过60min)，每2周一次；

阿帕替尼片，250mg，每日1次口服。餐后约半小时服用。

联合用药方案直到出现下列情况为止：

·受试者达到完全缓解(CR)后半年的联合维持治疗结束；

·受试者无法缓解或疾病进展；

·毒性不能耐受；

·或方案规定的其他原因；

4、实验结果

入组11例，首次评效6例，5例为PR，1例为SD。

后期研究共纳入20例耐药/复发GTN患者。在疗效方面，患者ORR率为55％(11/20)，其中CR率为50％(10/20)，部分缓解(PR)率为5％(1/20)。在安全性方面，最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(40％)，有12例患者在治疗期间发生了3/4级治疗相关不良反应，主要包括高血压、皮疹、白细胞减少、转氨酶升高、中性粒细胞减少和手足综合征，治疗期间未发生与治疗相关的死亡。

序列表

<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司

苏州盛迪亚生物医药有限公司

上海恒瑞医药有限公司

<120> VEGFR抑制剂与抗PD-1抗体联合在制备治疗妊娠滋养细胞肿瘤的药物中的用途

<160> 10

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 1

Ser Tyr Met Met Ser

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 2

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 3

Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 4

Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 5

Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 6

Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr

1 5

<210> 7

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(443)

<223> 重链序列

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 8

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(214)

<223> 轻链序列

<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 9

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(116)

<223> 重链可变区

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 10

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(10)

<223> 轻链可变区

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105