一种美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法，具体包括以下步骤：以美洛西林钠(式Ⅱ)为原料，在甲醇和水的混合溶剂中，在碱性条件下室温搅拌反应，然后经简单后处理制备美洛西林钠的开环噻唑酸杂质。本发明提供了一种制备美洛西林钠的开环噻唑酸杂质的新方法，为美洛西林钠的质量控制提供了合格的杂质对照品。同时本发明的制备方法具有操作简单、路线短、后处理容易、纯度高、反应收率稳定，反应过程条件比较温和等优点。

说明书

技术领域

本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种美洛西林钠特定杂质开环美洛噻 唑酸的制备方法。

背景技术

美洛西林钠，化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(2R)-[3-(甲磺酰基)-2-氧代-1- 咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。美 洛西林钠属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。美洛西林 钠结构式如下：

美洛西林钠属酰脲类广谱半合成青霉素，由德国拜耳制药研制，1977年在德国上市，现 已被欧洲、美国、日本等诸多ICH执行国的国家药典收载。注射用美洛西林钠舒巴坦钠是由 我国制药公司自主开发的复方制剂。国内除仿制了单方的注射用美洛西林钠外，也陆续开发 了复方制剂，2001年12月27日，海南通用三洋药业最先获得注射用美洛西林钠舒巴坦钠(4： 1)的生产批件(国药准字X20010820/21)，保护期8年至2009年12月26日。随后，瑞阳 制药和山西仟源制药也先后获得了本品的生产批件。2009年，本品被列入国家基本医疗保险、 工伤保险、生育保险药品目录(2009年版)。

美洛西林钠对多种革兰阳性和革兰阴性菌(包括有氧和厌氧株)均有杀菌作用，而且体外 对多数细菌产生的β-内酰胺酶稳定。体外试验表明，复方中的两药合用，可增强对多种产 酶菌株如金黄葡萄球菌、大肠杆菌的抗菌作用；与美洛西林单药比较，注射用美洛西林钠舒 巴坦钠对不动杆菌属、粪产碱杆菌、粘质沙雷菌、产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌、痢疾 杆菌、绿脓杆菌等的抗菌作用均有不同程度的增强。

美洛西林钠属青霉素类广谱抗生素。该类抗生素由于β内酰胺环的不稳定性，在合成美 洛西林钠的过程中不可避免的生成了多种杂质，放置过程中β内酰胺环也容易开环产生杂质， 经检测，美洛西林钠原料药多家生产厂家的有关物质的最大单杂均为开环美洛噻唑酸杂质。 美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)化合物的结构如下：

式Ⅰ::

分子式：C

分子量：557.60

美国药典和中国药典中均没有关于美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的说明。目前还 没有文献公开报道开环美洛噻唑酸的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法，为美洛西林 钠的质量控制提供合格的杂质对照品。

一种美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法，所述美洛西林钠特定杂质开环美 洛噻唑酸的结构如下式Ⅰ所示：

包括以下步骤：

以美洛西林钠为原料，在碱性条件下反应制备美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸。

上述的美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法，包括以下步骤：以美洛西林钠 (式Ⅱ)为原料，在混合溶剂中，在碱性条件下室温搅拌反应，然后经后处理精制制备式Ⅰ 所示的美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸。

反应式如下所示：

上述的美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法中，所述混合溶剂为甲醇-水(1:1，V/V)、乙醇-水(1:1，V/V)、甲醇-乙醇(1:1，V/V)中的一种。优选为甲醇-水(1:1，V/V)。

上述的美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法中，所述的碱为乙酸铵、氢氧化 钠、碳酸钠中的一种。优选为为乙酸铵。

上述的美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法，所述的精制溶剂优选为甲醇、 乙醇、乙酸乙酯中的一种。优选为甲醇。

本发明反应的中间监控过程可以采用各种现有的方法监控，例如可采用HPLC、LC-MS等， 反应原料可以采用现有的原料药美洛西林钠。本发明最终得到的产品纯度采用HPLC检测。

上述的美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的制备方法，详细步骤如下：

将美洛西林钠溶于甲醇-水(1:1，V/V)中，再加入5％乙酸铵(0.5g乙酸铵溶于10ml水中)的水溶液室温下搅拌反应3小时；反应完毕，将反应液在50℃减压蒸除溶剂，得浓缩物；将浓缩物加入20ml甲醇溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～50℃减压干燥8h，即 得。

本发明的有益效果主要体现在：

1、本发明制备美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸，为美洛西林钠的质量控制提供合格 的杂质对照品。

2、在本发明制备美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的方法中，所用的原料比较容易购 得，并且反应所用试剂不污染环境，成本较低。

3、本发明所述的制备方法，反应步骤短，操作和后处理简单。

4、本发明制备方法得到的美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸的纯度较高，不需要柱层 析分离。反应过程条件比较温和。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的开环美洛噻唑酸的纯度检测HPLC图谱；

图2为本发明实施例2制备的开环美洛噻唑酸的纯度检测HPLC图谱；

图3为本发明实施例3制备的开环美洛噻唑酸的纯度检测HPLC图谱；

图4为本发明实施例4制备的开环美洛噻唑酸的纯度检测HPLC图谱；

图5为本发明实施例5制备的开环美洛噻唑酸的纯度检测HPLC图谱；

图6为本发明实施例6制备的开环美洛噻唑酸的纯度检测HPLC图谱；

图7为本发明实施例7制备的开环美洛噻唑酸的纯度检测HPLC图谱；

图8为本发明实施例1制备的开环美洛噻唑酸的质谱图；

图9为本发明实施例1制备的开环美洛噻唑酸的质谱图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更 了解本发明，但并不以此限制本发明。本领域技术人员可以根据本发明做出各种修改或改进， 但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1：特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)的制备

在反应瓶中，加入美洛西林钠10.0g和甲醇-水(1:1，V/V)40ml，再加入5％乙酸铵的 水溶液(0.5g乙酸铵溶于10ml水中)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液在50℃减压蒸除溶剂，得浓缩物。将浓缩物加入20ml甲醇溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再 减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～ 50℃减压干燥8h，得白色固体0.56g，HPLC纯度(面积归一化法)：93.241％(备注检测条 件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.005mol/L四丁基氢氧化铵溶液(取10％的四丁 基氢氧化铵26.4ml，用水稀释至1000ml，用0.1mol/L磷酸溶液调节pH值至3.6±0.1，再用 水稀释至2000ml，摇匀)-乙腈(65:35)为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为210nm。 相对保留时间RRT＝0.81为开环美洛噻唑酸杂质出峰位置，纯度检测见图1所示HPLC图谱， 其中开环美洛噻唑酸杂质保留时间为12.045，美洛西林钠的保留时间为14.903，)。图8和图 9中，美洛西林钠特定杂质开环美洛噻唑酸对应的质谱值为(MS+H)＝558.1323。

实施例2：特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)的制备

在反应瓶中，加入美洛西林钠10.0g和乙醇-水(1:1，V/V)40ml，再加入5％乙酸铵的 水溶液(0.5g乙酸铵溶于10ml水中)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液在50℃减压蒸除溶剂，得浓缩物。将浓缩物加入20ml甲醇溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再 减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～ 50℃减压干燥8h，得白色固体0.32g，HPLC纯度(面积归一化法)：90.170％，HPLC结果见 图2。

实施例3：特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)的制备

在反应瓶中，加入美洛西林钠10.0g和甲醇-乙醇(1:1，V/V)40ml，再加入5％乙酸铵 的水溶液(0.5g乙酸铵溶于10ml水中)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液在50℃ 减压蒸除溶剂，得浓缩物。将浓缩物加入20ml甲醇溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～50℃减压干燥8h，得白色固体0.13g，HPLC纯度(面积归一化法)：77.489％，HPLC结果见 图3。

实施例4：特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)的制备

在反应瓶中，加入美洛西林钠10.0g和甲醇-水(1:1，V/V)40ml，再加入5％氢氧化钠 的水溶液(0.5g氢氧化钠溶于10ml水中)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液在50℃减压蒸除溶剂，得浓缩物。将浓缩物加入20ml甲醇溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～ 50℃减压干燥8h，得白色固体0.11g，HPLC纯度(面积归一化法)：87.030％，HPLC结果见图4。

实施例5：特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)的制备

在反应瓶中，加入美洛西林钠10.0g和甲醇-水(1:1，V/V)40ml，再加入5％碳酸钠的 水溶液(0.5g碳酸钠溶于10ml水中)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液在50℃减压蒸除溶剂，得浓缩物。将浓缩物加入20ml甲醇溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再 减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～ 50℃减压干燥8h，得白色固体0.21g，HPLC纯度(面积归一化法)：51.031％，HPLC结果见 图5。

实施例6：特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)的制备

在反应瓶中，加入美洛西林钠10.0g和甲醇-水(1:1，V/V)40ml，再加入5％乙酸铵的 水溶液(0.5g乙酸铵溶于10ml水中)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液在50℃减压蒸除溶剂，得浓缩物。将浓缩物加入20ml乙醇溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再 减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～ 50℃减压干燥8h，得白色固体0.36g，HPLC纯度(面积归一化法)：90.512％，HPLC结果见 图6。

实施例7：特定杂质开环美洛噻唑酸(式Ⅰ)的制备

在反应瓶中，加入美洛西林钠10.0g和甲醇-水(1:1，V/V)40ml，再加入5％乙酸铵的 水溶液(0.5g乙酸铵溶于10ml水中)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液在50℃减压蒸除溶剂，得浓缩物。将浓缩物加入20ml乙酸乙酯溶解，在40～50℃加热搅拌30分钟，再减压蒸除少量溶剂至有固体析出时，然后降温至0～10℃搅拌30分钟，过滤，将固体在40～ 50℃减压干燥8h，得白色固体0.24g，HPLC纯度(面积归一化法)：78.732％，HPLC结果见图7。