美洛西林钠的工艺改进

摘要

美洛西林钠是国家基本药物之一，属于第三代半合成青霉素类抗菌药物，1977年在德国首先上市，随后被美、日、欧洲等地药政部门批准上市。本品抗菌作用类似于羧苄青霉素，但其作用范围更广，抗菌谱也较天然青霉素广泛。现单方使用逐渐减少，多与舒巴坦组成复方制剂联合使用。
　　本文以2-咪唑烷酮为起始原料，对美洛西林钠的生产工艺进行了改进，取得一定效果:
　　1)将2-咪唑烷酮和甲磺酰氯直接反应，得到1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，再与安全、环保的三光气发生氯甲酰化反应，通过反应条件的优化，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的总收率由原文献的45％提升至50％。
　　2)本文中通过对美洛西林合成工艺的改进，美洛西林的纯度由97.5％提高至99％。
　　3)本文中改进了对美洛西林钠溶媒结晶工艺，筛选出合适溶剂和成盐剂，并对溶析剂的加量进行了考察，改善了美洛西林钠的溶解性，复溶时长从30min缩短到3min以内。
　　在小试工艺的基础上，结合公司现有生产设备，进行了美洛西林钠的合成中试试验，共进行5批中试试验，5批实验各步收率稳定，技经指标与小试一致，产品质量完全符合CP2010标准要求，中试结果表明，本文研究的生产工艺反应条件温和，易于生产操作，适于进行工业化生产。
　　2013年5月，对生产设备进行改造，顺利将1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮合成项目推向生产。经过一个月的试生产后，生产逐步稳定，实现了公司内美洛侧链、美洛西林、美洛西林钠的完全自产，打通了生产、质量瓶颈。美洛侧链自产完全替代了外购，年节约成本400万元以上，该项目获得当年山东鲁抗医药股份有限公司科技进步一等奖。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 半合成青霉素

1．1．1 半合成青霉素的分类

1．1．2 国内半合成青霉素的发展现状

1．1．3 半合成青霉素的制造方法

1．1．4 几种主要半合成青霉素品种

1．2 选题依据

第2章 美洛西林钠合成路线选择

2．1 以氨苄西林为主体的合成路线

2．1．1 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成

2．1．2 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成

2．1．3 由氨苄西林和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮合成美洛西林酸

2．1．4 美洛西林酸转钠

2．2 以6-APA为主体的反应路线

2．2．1 甲磺唑苯甘氨酸的合成

2．2．2 由甲磺唑苯甘氨酸合成美洛西林钠

2．3 美洛西林钠工艺路线选定

第3章 美洛西林钠的合成研究

3．1 实验设备和原料及试剂

3．1．1 实验设备

3．1．2 实验原料及试剂

3．2 美洛西林钠的合成

3．2．1 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成

3．2．2 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成

3．2．3、美洛西林的合成

3．2．4、溶媒法美洛西林的酸转钠

第4章 中试放大和工业化生产

4．1 中试放大实验

4．1．1 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成

4．1．2 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成

4．1．3 美洛西林的合成

4．1．4 美洛西林的酸转钠

4．2 工艺的产品质量分析

4．3 工业化

4．3．1 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的生产试验

4．3．2 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的生产试验

4．1．3 美洛西林的合成

4．3．4 标准化和经济效益

第5章 总结与展望

5．1 总结

5．2 展望

附录

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文目录