(S)-N-(3-((2-((4-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的制备方法及其制剂

摘要

本发明涉及某些N‑(嘧啶基氧基)丙烯酰胺衍生物的固体形式，其可用于治疗增殖性疾病和免疫疾病以及其它与激酶失调有关的疾病，包括EGFR(包括HER)，Alk，PDGFR，BLK，BMX/ETK，BTK，FLT3(D835Y)，ITK，JAK1，JAK2，JAK3，TEC和TXK。本发明提供了制备这些材料及其盐和多晶型物的方法，以及制备这些材料的中间体，和包含这些材料的药物组合物的方法。这些固体形式和包含它们的药物组合物可用于治疗包括增殖性疾病，肿瘤，炎性疾病，自身免疫疾病，牛皮癣，干眼症，类风湿性关节炎或狼疮的病症。

说明书

技术领域

本公开涉及N-(嘧啶基苯基)-丙烯酰胺化合物的固体形式，其可用于治疗与激酶失调有关的增殖紊乱和免疫学病症，例如但不限于EGFR(包括HER)，Alk，PDGFR，BLK，BMX/ETK，BTK，FLT3(D835Y)，ITK，JAK1，JAK2，JAK3，TEC和TXK。还公开了制备和使用该化合物及其固体形式的方法。还公开了所述化合物的某些盐形式和物理形式，包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物、固体形式和药物组合物调节激酶活性并治疗某些增殖性和免疫性疾病的方法。

背景技术

通式(I)的某些N-(嘧啶基苯基)丙烯酰胺化合物

其中R

被描述为某些已知是重要的药物靶标的蛋白激酶的有效调节剂。

WO2015/0067654。这些化合物可用于治疗某些蛋白激酶介导的疾病，包括癌症、免疫疾病和慢性炎症。

特别令人感兴趣的是式(I)化合物对Bruton酪氨酸激酶(BTK)的抑制作用，BTK在B细胞的成熟和肥大细胞的激活中起着至关重要的作用。BTK的抑制剂正在针对B细胞相关增生性疾病(慢性淋巴细胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤)和自身免疫性疾病例如X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)的临床试验中。

通式(I)的某些化合物，包括化合物A

(S)-N-(3-(2-(4-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)苯氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺

及其药学上可接受的盐，因其对包括EGFR和BTK的蛋白激酶的有效抑制作用而特别受关注，因此可能适合用于治疗EGFR和/或BTK相关疾病的临床试验。为了增强其临床实用性，需要这些化合物的改进形式和制剂，并且现已开发出来。

需要一种有效的方法来制备这些化合物，以用于临床测试和商业用途。本文描述了此类方法以及可用于制备这些化合物的中间体；还描述了这些化合物的某些盐形式和多晶型物及其制备方法。

通常，药物稳定性在药物组合物的设计、制造和储存中是重要的考虑因素。缺乏稳定性的药物可能会形成降解产物，从而引起不良副作用，或者在某些情况下会导致药物本身的功效和生物利用度下降，从而使医生难以开出一致且有效的剂量。为了开发广泛用于药物用途的化合物A，需要可以一致地生产且高纯度的固体形式，因为这些固体形式的剂型和制剂可长期保存稳定。本发明提供了化合物A的这种固体形式以及利用这些固体形式的药物组合物和治疗方法。

本发明涉及制备某些N-(嘧啶氧基)苯基丙烯酰胺化合物及其固体形式的方法，以及可用于其制备的中间体。本发明还描述了化合物A的某些固体形式、盐和多晶型物，化合物A特别适用于药物产品的开发和生产。本发明描述了特别有用的化合物A的固体形式，包括化合物A与L-(+)-酒石酸的1:1盐(化合物A-TA)。另外，本发明描述了包含这些新型固体形式的药物组合物及其制备和使用方法。

本公开内容提供了制备化合物A

及其酒石酸盐的方法，以及生产所述酒石酸盐的新型固体形式的方法，所述酒石酸盐可以被一致地生产并且对于配制和储存是高度稳定的。本文还公开了化合物A的盐的稳定多晶型物，以及使用多晶型物或其它固体形式制备药物组合物和剂型的方法。

化合物A作为激酶抑制剂非常有效，但是水溶性低，这降低了其口服给药的适用性。该中性化合物，由于其弱碱性而被称为化合物A的游离碱，在较高的pH值下几乎不溶。为了提高水溶性，其有望大大改善口服生物利用度，已尝试制备化合物A的酸加成盐。出乎意料的是，初始测试中使用了十二种酸[HCl，HBr，H

一方面，本发明提供了化合物A的固体形式：

其是酒石酸盐。在一些实施方案中，它是化合物A和L-(+)-酒石酸的1:1盐。在一些实施方案中，其为结晶二水合物。

在另一方面，本发明提供了化合物A的所述酒石酸盐的稳定且特别有用的多晶型物，在本文中对其以及制备这些盐的方法有进一步描述。

本发明还提供了包含本文所述固体形式的药物组合物，以及使用该药物组合物制备高度稳定的药物产品和剂量单位的方法。它提供了各种形式的剂量单元，包括胶囊剂和片剂，具有合适量的化合物A的固体形式及其制剂，用于治疗以EGFR和/或BTK活性水平异常为特征的疾病。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物与至少一种保护剂一起包装，所述保护剂可以是选自干燥剂、抗氧化剂、除氧剂和惰性气体的一种或多种材料。当药物组合物暴露于热或湿气或两者中时，所述保护剂可以减少痕量杂质的形成速度。

本发明还提供了包含本发明药物化合物的剂量单元和包含这些化合物的包装药物产品。

在另一方面，本发明提供了使用本发明的化合物、固体形式、药物组合物和剂量单位在受试者中治疗增殖性疾病、癌症、肿瘤、炎性疾病、牛皮癣、干眼症或例如类风湿性关节炎或狼疮的自身免疫性疾病的方法。用于治疗的示例性增殖性疾病包括肉瘤、表皮样癌、纤维肉瘤、宫颈癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、头颈癌和胰腺癌。特别感兴趣的是B细胞相关形式的淋巴瘤或白血病，例如慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞性白血病。

本发明还提供了合成化合物例如化合物A或其药学上可接受的盐的改进方法。

根据本文提供的实施方案和实施例，本发明的其它方面和有益效果将显而易见。

为了简洁起见，在本说明书中引用的包括专利的出版物的公开内容，在此引入作为参考。

附图说明

图1是化合物A-TA的多晶型物I的X射线粉末衍射图。

图2是化合物A-TA的红外光谱。

图3显示了化合物A-TA在甲醇中的紫外光谱。

图4显示了在酸性介质中化合物A-TA的紫外光谱。

图5是碱性水介质中化合物A-TA的紫外光谱。

图6是在d

图7显示了化合物A-TA的多晶型物I的热重分析。

图8显示了化合物A-TA的多晶型物I的差示扫描量热曲线。

图9是湿法制粒工艺制备填充有化合物A-TA的胶囊的工艺流程图。

图10是制备化合物A-TA的片剂的湿法制粒工艺的工艺流程图。

图11是制备填充有化合物A-TA的胶囊的直接混合方法的工艺流程图。

图12是制备化合物A-TA的片剂的直接混合方法的工艺流程图。

本发明包括制备某些N-(嘧啶氧基)苯基丙烯酰胺衍生物的改进方法，其可用于药物组合物和治疗某些增殖性疾病和免疫性疾病的方法。制备与本发明有关的化合物或前体的通用方法以及与本发明有关的生化和生物学数据可以在WO2015/0067654和美国专利No.9,464,089中找到。

在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为它们当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。

必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”，“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。还应注意，权利要求书可以被撰写为排除任何可选要素。因此，该声明旨在作为与权利要求要素的叙述相连关联地使用诸如“仅”，“仅仅”等排他性术语的先行基础，或使用“负”限制。

为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表达不符合术语“约”的限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量均指代实际给定值，并且还旨在包括对合理推定的该给定值的近似值。基于本领域普通技术人员的知识，包括由于实验和/或测量条件而引起的这种给定值的等效和近似。例如，当XRPD中的峰描述为“大约”特定值时，该值包括±0.2°的范围。权利要求中指出的材料的量应理解为包括至少允许与在上下文中通常实现的精度相关的合理变化的范围，并且如果没有另外指定，则通常应解释为包括在指定值附近±10％的范围值。在为DSC指定温度的情况下，应理解为包括±3℃的范围。

每当以百分比给出产量时，这种产量是指实体的量，其相对于在特定化学计量条件下可获得的同一实体的最大量。除非另有说明，以百分比给出的浓度是指质量比。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物通过引用并入本文，以公开和描述与引用出版物有关的方法和/或材料。

除非另有说明，否则本实施例的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法和在整个说明书中引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述的来执行。参见，例如，Loudon,Organic Chemistry,Fourth Edition,New York:Oxford University Press,2002；Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001.。

如本文所用，术语“包括”，“含有”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。在将实施例描述为“包括”指定的物质、步骤或特征的情况下，应理解，本发明还包括“基本上由”和“由”相同的物质、步骤或特征“组成”的相应的实施例。

应当理解，为了清楚起见在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中以组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。关于由变量表示的化学基团的实施方案的所有组合都被本发明特别地涵盖，并且在本文中公开，就好像每个组合都被单独地并且明确地公开一样，在某种程度上，这些组合包括是稳定化合物的化合物(即可以分离、表征和测试生物学活性的化合物)。另外，描述此类变量的实施方案中列出的化学基团的所有亚组合也被本发明明确涵盖，并且在本文中公开，就好像在此分别明确地公开了每个化学基团的每个此类亚组合一样。

术语“烷基”是指在链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基和根据本领域的普通技术人员和本文提供的教导将被认为等同于前述示例中的任何一个基团。

术语“烷氧基”是指与氧原子键合的如上定义的烷基。烷氧基通过氧原子连接至母体结构。

术语“氨基”是指–NH

术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯、氟、溴或碘。

术语

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷氧基。

术语“酰基”是指基团R-C(O)-，其中R是通过羰基官能团连接到母体结构上的直链、支链或环状构型或其组合的1至10个碳原子(C

术语“氰基”是指基团-CN。

术语“硝基”是指基团-NO

术语“羟基”是指基团-OH。

本领域技术人员应认识到，上面列出或说明的种类不是穷举的，并且还可以选择这些定义的术语范围内的其它种类。

本文所描述的任何公式旨在于表示与所描述的结构式不一致的每种化合物。例如，本文给出的未明确描述一个或多个手性中心的立体化学的公式旨在包括外消旋形式，或一种或多种对映体、非对映体或几何异构体、或其混合物。另外，本文给出的任何公式还旨在指此类化合物的水合物、溶剂化物或多晶型物或其混合物。

本文描述为特定对映异构体的化合物结构和名称是指指定的对映异构体。可以理解的是，这样的化合物仍然可以含有少量，即小于10％，典型地小于5％的相反对映体。

本文给出的任何公式也旨在代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替，同位素标记的化合物具有本文给出的公式所描述的结构。可以结合到实施方案的化合物中的同位素的实例包括氢，碳，氮，氧，磷，氟，氯和碘的同位素，例如

“药学上可接受的盐”旨在表示本文所代表的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的，生物学上可耐受的或生物学上适合于施用于受试者的。常见的，例如S.M.Berge,etal.,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是在药理学上有效并且适合与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的盐。本文所述的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团，两种类型的官能团或每种中的一种以上，并因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐庚酸酯，丙酸酯，草酸酯，丙二酸酯，琥珀酸酯，辛二酸酯，癸二酸酯，富马酸酯，马来酸酯，1,4-丁二酸丁酯，己炔-1,6-二酸盐，苯甲酸酯，氯苯甲酸酯，甲基苯甲酸酯，二硝基苯甲酸酯，羟基苯甲酸酯，甲氧基苯甲酸酯，邻苯二甲酸酯，磺酸酯，甲基磺酸盐，丙基磺酸盐，苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，苯乙酸酯，苯丙酸酯，苯基丁酸酯，柠檬酸酯，乳酸酯，γ-羟基丁酸酯，乙醇酸酯，酒石酸酯和扁桃酸酯。

以下列举的实施方案代表了本发明的一些方面。

1.化合物A的一种固体形式：

其是酒石酸盐。

2.实施方案1的固体形式，其为化合物A和L-(+)-酒石酸的1:1盐。

3.实施方案1或2的固体形式，其为化合物A的L-(+)-酒石酸盐的水合物。

4.实施方案3的固体形式，其为二水合物。

5.前述实施方案中任一项的固体形式，其为晶体。

6.前述实施方案中任一项的固体形式，其为具有X-射线粉末衍射图的结晶形式，该X-射线粉末衍射图包含选自以下的至少两个峰：以2θ计，约5.7°,约9.8°,约11.6°,约14.7°,约15.4°,约16.1°,约17.1°,约19.3°,约23.8°,约24.5°,约25.4°。

7.实施方案6的固体形式，其中X射线粉末衍射图包括至少三个峰，或至少四个峰，或至少五个峰，或至少六个峰，或至少七个峰，或至少八个峰，或至少九个峰，或至少十个峰，其中这些峰选自：以2θ计，约5.7°,约9.8°,约11.6°,约14.7°,约15.4°,约16.1°,约17.1°,约19.3°,约23.8°,约24.5°,约25.4°。在特定示例中，XRPD图样与图1中的XRPD基本匹配。

8.前述实施方案中任一项的固体形式，其差示扫描量热法(DSC)热分析图包括在约74℃的吸热峰。

9.前述实施方案中任一项的固体形式，其具有基本上如图7所示的热重分析(TGA)。

10.一种药物组合物，其包含根据前述实施方案中任一项的化合物A的固体形式，与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

11.实施方案10的药物组合物，其包含至少两种药学上可接受的赋形剂。

12.实施方案10或11的药物组合物，其包含选自填充剂，崩解剂，助流剂，粘合剂，润滑剂和抗氧化剂中的至少一种的药学上可接受的赋形剂，抗氧化剂例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，硫代硫酸钠，丁基化羟基甲苯(抗氧化剂-264)，丁基化羟基茴香醚，柠檬酸和维生素E。

13.实施方案12的药物组合物，其包含至少一种选自由微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酰醇富马酸钠组成的组中的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，微晶纤维素包含或由硅化微晶纤维素组成，例如硅化微晶纤维素50(SMCC50)和/或硅化微晶纤维素90(SMCC90)。

14.一种剂量单位，其包含实施方案1-9中任一项的化合物A的固体形式，其量等于化合物A的游离碱的重量，选自25mg，50mg，75mg，100mg，150mg，200mg，250mg，300mg和400mg。

15.实施方案14的剂量单位，其是片剂或胶囊剂。

16.实施方案14或权利要求15的剂量单位，其包含化合物A-TA和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

17.实施方案16的剂量单位，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种选自由微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酰醇富马酸钠组成的组中的赋形剂。

18.实施方案14-17中任一项的剂量单位，其包含至少一种选自硅化微晶纤维素50，硅化微晶纤维素90，预胶化淀粉，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡啶酮和硬脂酰醇富马酸钠的药学上可接受的赋形剂。

19.实施方案14至18中任一项的剂量单位，其包含抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，硫代硫酸钠，丁基化羟基甲苯(抗氧化剂-264)，丁基化羟基茴香醚，柠檬酸和维生素E。

20.一种包装的药物产品，其包含药物组合物，所述药物组合物包含在密闭容器中作为两种单独的材料的化合物A和保护剂。

21.实施方案20的包装的药物产品，其中所述药物组合物包含根据实施方案14-18中任一项的剂量单位。

22.根据实施方案21-22中任一项的包装的药物产品，其中所述保护剂包括选自干燥剂，抗氧化剂，除氧剂和惰性气体中的至少一种材料。

23.根据实施方案20-22中任一项的包装的药物产品，其中所述保护剂包括选自分子筛，硅胶和纤维干燥剂中的至少一种材料。

24.根据实施方案20-23中任一项的包装的药物产品，其中所述保护剂和所述药物组合物包含在气密容器中。

25.根据实施例24所述的包装的药物产品，其中，所述气密容器是密封瓶。

26.实施方案10-13中任一项的药物组合物的制备方法，其包括将化合物A的L-(+)-酒石酸盐与至少一种药学上可接受的赋形剂合并。

27.实施方案26的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括填充剂，其可选地选自甘露醇和微晶纤维素。

28.实施方案26或27的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包含崩解剂，其可选地包含交联羧甲基纤维素钠。

29.实施方案26-28中任一项的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，其可选地是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

30.实施方案26-29中任一项的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括润滑剂，其可选地地为硬脂酰醇富马酸钠。

31.实施方案26的方法，其包括将化合物A的L-(+)-酒石酸盐与微晶纤维素，硬脂酰醇富马酸钠和PVP以及可选的甘露醇合并以形成混合物。

32.实施方案31的方法，其包括将化合物A的L-(+)-酒石酸盐与微晶纤维素，硬脂酰醇富马酸钠和PVP以及可选地甘露醇组合，以形成混合物，并添加PVP和可选地水以形成形成湿的颗粒状混合物。

33.一种包含通过实施方案26的方法制备的化合物A-TA的药物组合物。

34.实施方案31或实施方案32的方法，其中将混合物在湿法制粒机中共混。

35.一种制备化合物A的L-(+)-酒石酸盐的方法，该方法包括在溶剂存在下使化合物A与L-(+)-酒石酸接触。

36.一种制备化合物A的固体形式的方法，该方法包括使化合物A与酒石酸在溶剂中接触。

37.实施方案36的方法，其包括在溶剂存在下，在化合物A的L-(+)-酒石酸盐从溶剂中析出为固体的情况下，使化合物A与L-(+)-酒石酸接触。

38.实施方案37的方法，其中所述溶剂包含水和有机助溶剂。

39.实施方案38的方法，其中有机助溶剂选自丙酮，异丙醇，乙醇和四氢呋喃。

40.实施方案39的方法，其中化合物A的固体形式包括化合物A的L-(+)-酒石酸盐的形式I。

41.化合物A或其药学上可接受的盐的合成方法，其包括化合物1的还原氢化以提供化合物2：

在该实施方案中，催化剂通常包含钯，铂或镍。适宜地，催化剂可以是钯催化剂，可选地在碳载体上。

42.实施方案41的方法，其进一步包括使化合物2与化合物3反应以提供化合物A：

43.实施方案42的方法，其进一步包括使化合物A与L-(+)-酒石酸接触以提供化合物A的L-(+)-酒石酸盐。

44.一种治疗免疫学疾病或细胞增殖性疾病的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据实施方案1-9中任一项的化合物A的固体形式或其药物组合物。

在实施方案12中，药物组合物可以包含一种或多种选自填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂和抗氧化剂的赋形剂。实施方案12的一些实例包括填充剂，其可以选自甘露醇，右旋糖和微晶纤维素。在一些这样的实施方案中，药物组合物包含按重量计约50-80％的填充剂。在这些实施方案之一中，填充剂是甘露醇和微晶纤维素的混合物。实施方案12的一些实例包含崩解剂，其可以是交联羧甲基纤维素钠。在一些这样的实施方案中，药物组合物包含按重量计约1-8％的崩解剂，并且在一个优选的实施方案中，其包含按重量计约2-5％的崩解剂。实施方案12的一些实例包括润滑剂，其可以选自硬脂酸的盐和富马酸硬脂酯的盐，特别是硬脂酰醇富马酸钠。在一些这样的实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.5％至2％的润滑剂。在这些实施方案之一中，润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。实施例12的一些示例包括粘合剂，其可以是PVP或交联的PVP。在一些这样的实施方案中，药物组合物包含按重量计约0-5％的粘合剂。在这些实施方案之一中，粘合剂是聚维酮K30，并且药物组合物包含按重量计约3％的粘合剂。包含表4中所列材料的比例(wt-％)的组合物是优选的实施方案。包含表5中列出的配制材料比率(wt-％)的材料的组合物是另一个优选的实施方案。这些优选的实施方案包括其中表4或表5中所列的任何材料的量在规定值的±10％以内的组合物。

在实施方案26至32中，制备药物组合物的方法可以是湿法制粒法。在这些实施方案的某些中，药物组合物包含约35％的化合物A-TA，约25％的甘露醇25C，约30％的微晶纤维素，约5％的交联羧甲基纤维素钠，约3％的PVP和约2％的硬脂酰醇富马酸钠，以占组合物的重量百分比表示。在该实施方案中，“约”是指每种组分的重量百分比是规定的wt-％加上或减去1wt-％。在某些实施方案中，实施方案26至32中任一项的方法使用上述配方中以wt-％表示的材料比例进行，并且优选使用表4或表5中的材料比例进行，其中每个列出的比例可以有选择地与列出的值相差最大为指定值的±10％。在一个特定的例子中，实施例26-32中任意一项的过程包括以下步骤：

(a)将化合物A-TA，甘露醇25C，微晶纤维素和一部分交联羧甲基纤维素钠混合以形成第一混合物；

(b)在湿法制粒机中混合第一混合物；

(c)添加溶于水中的PVP以形成第二混合物并在湿法制粒机中混合；

(d)将第二混合物干燥以提供第三混合物；

(e)将剩余的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰醇富马酸钠加入第三种混合物中并混合以形成最终混合物。最终混合物适合于填充胶囊以形成本发明的剂量单位。

权利要求26的方法的优选实施例在实施例9和10中给出，使用表4中列出的材料。

在一些实施方案中，化合物A-TA的固体形式是形式I的结晶多晶型物。形式I的特征是XRPD光谱在2θ值处包含一个或多个峰(在实验的误差范围内)，选自：约5.7°,约9.8°,约11.6°,约14.7°,约15.4°,约16.1°,约17.1°,约19.3°,约23.8°,约24.5°,和约25.4°。在一些实施方案中，形式I的特征在于选自具体列出的那些或在列出的那些误差范围内的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个峰。在一些实施例中，多晶型物I的特征在于其XRPD图案基本上对应于图1中的XRPD图案。考虑到普通的实验变化，这些峰可以描述为“约”特定值，并且所包括的变化可以是±0.22θ或±0.12θ。

在一些实施方案中，化合物A-TA的L-(+)-酒石酸盐的多晶型物I从乙醇和水的混合物，或从丙醇和水的混合物，或从甲醇和水的混合物，或从丙酮和水的混合物中提取。在一些实施方案中，多晶型物I从乙醇/水中以1:1至9:1(v/v)的比率结晶。在一些实施方案中，乙醇/水的比例为1:1，或为4:6，或为9:1。在一些实施方案中，多晶型物I从甲醇/水中以7:3(v/v)的比率结晶。在一些实施方案中，多晶型物I从丙酮/水中以1:1或4:6或9:1的比例结晶。

一方面，本发明提供了用于口服给药的药物组合物和剂量单位。除了活性药物成分(API)的药理活性外，该活性物质的几种物理或理化特性还与固体口服剂型的制备有关(包括口服粉剂，颗粒剂，丸剂，药片，胶囊剂，咀嚼片，可分散片剂，锭剂或含片)。为了获得足够的制剂特性，例如正确的测定、含量和质量均匀性、药物产品的化学和物理稳定性以及适当的溶解速率，药品中间体的特性也必须支持强大的制造过程。

因此，在一些方面，如何获得合适的足够的制剂特性取决于包含固体形式的化合物A或其药学上可接受的盐的稳定药物组合物的制备和制造方法。

在一些实施方案中，本文所述的药物组合物在在储存或在本文描述的稳定性测试条件下显示出化合物A的固体形式或其药学上可接受的盐的高稳定性。

在一些实施方案中，本发明还涉及制备药物组合物的方法。这样的方法可以包括湿法制粒工艺。在一些实施方案中，湿法制粒工艺包括以下步骤：

(a)将化合物A-TA，甘露醇25C，微晶纤维素和一部分交联羧甲基纤维素钠(例如，该物质指示总量的80％)混合以形成第一混合物；

(b)在湿法制粒机中混合第一混合物；

(c)添加溶于水中的PVP以形成第二混合物并在湿法制粒机中混合；

(d)将第二混合物干燥以提供第三混合物，并可选地将这种混合物磨成粉；

(e)将剩余的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰醇富马酸钠加入第三种混合物中并混合以形成最终混合物。最终混合物适合于填充胶囊以形成本发明的剂量单位。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以在任何合适类型的单位剂型中包括药学上可接受的添加剂。因此，在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的添加剂。合适的添加剂包括但不限于稀释剂，粘合剂，媒介物，载体，赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，溶胀剂，增溶剂，芯吸剂，冷却剂，防腐剂，稳定剂，甜味剂，调味剂和聚合物。尽管本公开考虑了任何药学上可接受的添加剂，但是应当理解，选择用于与化合物A或其药学上可接受的盐复合的添加剂不应破坏本发明的稳定性目标。

崩解剂的实例包括但不限于交联的羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠(例如

润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸或其药学上可接受的碱金属盐、硬脂酰醇富马酸钠、聚乙二醇(例如Macrogol 6000)(特别是在颗粒或片状配方中，以减少与模具的摩擦)、甘油二十二烷酸酯、滑石粉、胶态或气相二氧化硅和二氧化硅衍生物(例如Cab-O-Sil、

本文所述的口服药物组合物通常可以以单独或多单位剂量的形式存在，例如片剂，囊片，散剂，混悬剂，咀嚼片，速溶片，胶囊剂，例如单壳或双壳明胶胶囊，片剂填充胶囊，泡腾粉，泡腾片，丸剂，颗粒剂，液体，溶液或悬浮液。在一些实施方案中，药物组合物被配制成口服剂型或固体口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型是口服粉剂，颗粒剂，丸剂，片剂，胶囊剂，锭剂或含片。在一些实施方案中，片剂是可咀嚼的片剂，可分散的片剂或锭剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制为包含单剂量或多剂量。在一些实施方案中，每种药物组合物剂型(例如，每种片剂或胶囊剂)包含25mg或50mg或100mg或150mg或200mg或250mg或300mg或350mg或400mg或450mg或500mg化合物A的游离碱当量。在一些实施方案中，活性成分(例如化合物A或其药学上可接受的盐，例如化合物A-TA)以约10％至约70％(w/w)，或约15％至约60％(w/w)，或约20％(w/w)至约50％(w/w)，或约30-40％(w/w)的浓度存在于药物组合物中。对于盐形式，浓度表示为盐形式的游离碱当量。

尽管公开的化合物A-TA的固体形式表现出高化学和多晶型稳定性，但是包含化合物A或化合物A-TA的药物组合物在潮湿和/或氧气的存在下，长时间储存条件下可能会发生氧化。下表中提供了有关选择的化合物A-TA的药物组合物稳定性的数据，该数据显示了在高温下储存过程中杂质B(一种氧化产物)的缓慢形成，以及当有除氧剂(

表1.表4(见下文)和表5(见下文)中的配方在有除氧剂和无除氧剂的情况下存储的杂质分布比较：

*两种配方均使用同一批次的化合物A-TA，其稳定性在表1中进行了比较。

表1中的配方4是指由表4中所示的成分和比例制成的配制材料，并在在储存容器中有和没有脱氧剂(除氧剂)的情况下与配制的药物组合物一起进行了测试。配方5是采用表5所示的成分和比例制成的配方材料。如上表1所示，将材料在60℃或40℃下保存6个月，以测试稳定性。使用相同批次的化合物A-TA制备两种制剂(配方4和配方5)。发现当将配制好的药物组合物在除氧剂(除氧剂CD20)存在下储存在容器中时，杂质B的含量最低，杂质B是化合物A的氧化衍生物。因此，在除氧剂的存在下包装包含化合物A-TA的药物组合物可减少在长时间储存期间至少一种杂质的形成。

因此，在一些实施方案中，包含化合物A-TA的药物组合物被储存在减少暴露于氧气、湿气或两者的条件下。在一些实施方案中，药物组合物在保护剂的存在下存储，或与保护剂包装在一起，或可以在惰性气氛中存储，或可以薄膜包衣。为此目的合适的保护剂包括以下干燥剂和脱氧剂：

干燥剂，包括但不限于典型的干燥剂，例如：

1)硅胶干燥剂，例如活性硅胶；

2)分子筛干燥剂-对水分子具有强吸收性的合成沸石。分子筛材料的孔径可以通过不同的处理技术来控制，因此，除了吸附水蒸气外，它们还可以吸附其它气体。

3)纤维干燥剂。

脱氧剂，包括本领域已知的吸氧产品，例如含铁的脱氧罐，以及商用的吸收氧气的

如现有技术中已知的，某些氧气吸收剂可以与干燥剂结合使用，例如分子筛和/或活性硅胶。

减少本公开内容的药物组合物中化合物A-TA的氧化的其它方法包括向配制的药物组合物中添加一种或多种抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，硫代硫酸钠，焦亚硫酸钠，丁基羟基茴香醚(BHA)，抗氧化剂-264(BHT)，维生素E等；或将药物组合物保持在基本上不含氧气和/或湿气的惰性气体气氛中，例如干燥的氮气或氩气。

单独包装的氧气吸收剂可有效减少包装中的氧气量，并防止产品在长时间存放期间被氧化。许多合适的吸氧剂产品在本领域中是已知的，例如，可以使用含铁的脱氧罐。其它例子包括吸收氧气的

如本文所述进行封装后，在有效的脱氧剂(例如

因此，在一些实施方案中，将包含化合物A-TA的胶囊或片剂包装在不透明的高密度聚乙烯(HDPE)瓶内，并用不透明的高密度聚乙烯(HDPE)或低密度聚乙烯(LDPE)盖子盖住。可选地，该瓶子还包含保护剂，例如硅胶或活性炭或活性沸石(分子筛)干燥剂；并且可选地，该瓶子还包含脱氧剂，例如诸如

在一些实施方案中，容纳包含化合物A-TA的胶囊或片剂的瓶子包含氧气捕获剂，例如，在例如通风的塑料罐的容器中的铁粉，邻苯二酚，钙，抗坏血酸或氧化钙，使用本领域已知的方法和产品来保护药物。在一些实施方案中，氧捕获剂是

在一些实施方案中，包含化合物A-TA的药物组合物，可选的以化合物A-TA的剂量单位的形式，被包装在密封的袋，盒，桶或其它容器中，并受到惰性气体保护，例如干燥氮气或氩气。

本方法可以用于任何合适的目的。在一些实施方案中，本发明的方法可用于治疗和/或预防受试者的增殖性疾病，癌症，肿瘤，炎性疾病，自身免疫性疾病，牛皮癣，干眼症或免疫学相关疾病或狼疮。本方法可用于治疗和/或预防任何合适的增殖性疾病。示例性增殖性疾病包括肉瘤，表皮样癌，纤维肉瘤，子宫颈癌，胃癌，皮肤癌，白血病，淋巴瘤，肺癌，非小细胞肺癌，结肠癌，CNS癌，黑素瘤，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，乳腺癌，肝癌，头颈癌和胰腺癌。特别感兴趣的是使用化合物A-TA的固体形式、药物组合物和包含这些固体形式的剂量单位用于治疗选自狼疮、类风湿性关节炎、慢性粒细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病的病症的方法。

现在将参考以下具体实施例描述示例性化学实体，药物组合物以及制备此类化合物和组合物的方法。技术人员应认识到，对于化学合成，可以适当地选择起始原料，以便在有或没有适当保护的情况下使反应方案携带最终所需的取代基从而产生所需产物。或者，可能有必要或需要使用适当的基团代替最终所需的取代基，该基团可通过反应方案携带并适当地用所需的取代基代替。此外，本领域技术人员需认识到，以下示例中所示的变换可以以与特定侧基的功能兼容的任何顺序来执行。通用方案中描述的每个反应优选在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下进行。下文提供的实施例中描述的一些反应在约-10℃至约100℃的温度下进行。关于药物组合物实例，本领域普通技术人员需认识到，以下实例的变化可能是合适的。

提供本文描述的实施例仅是为了说明本发明的代表性实施方案。因此，应理解，本发明不限于在这些或本文所讨论的任何其它示例中描述的特定条件或细节，并且这些示例不应解释为以任何方式限制本发明的范围。在整个说明书中，任何及所有参考文献均通过引用整体并入本文。

以下缩写可以在说明书和实施例中使用：DCM＝二氯甲烷；DIEA＝DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；EtOH＝乙醇；EtOAc＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；t-BuOH＝叔丁醇；THF＝四氢呋喃。除非另外指出，否则本文中使用的缩写在本领域中具有其通常理解的含义。

化合物A通过三种不同方法合成。

这种合成策略/路线1对于小规模合成是可接受的，尤其是在药物发现的早期阶段(例如SAR研究/有针对性的文库合成)，因为我们可以通过在合成中使用各种2-Cl-嘧啶2和芳香胺3来获得结构的多样性。在此策略中，关键中间体2和3通过Pd催化的C-N偶联反应偶联，然后还原和酰化以获得目标化合物6。该合成的缺点是在最后步骤中的酰化反应通常受到分子中其它NH基团的影响，这将导致产生不希望的副产物(杂质)。为了克服这个缺点，我们决定通过在偶联反应之前进行酰化反应来修改这种合成策略/路线(请参阅策略/路线2)。

在策略/路线2中，我们在偶联反应之前进行酰化反应，并且分子中没有其它NH基团，这避免了合成策略/路线1中可能发生的侧酰化反应。并且，丙烯酰胺基团被发现在最终的偶联反应中非常稳定。

在策略/路线3中，通过使用廉价的起始原料3-氨基苯酚代替3-硝基苯酚来缩短2-Cl-嘧啶4的合成，进一步提高了合成效率(消除了还原反应)。3-氨基苯酚和丙烯酰氯之间的酰化反应被发现是非常可选的。

此外，在工艺开发过程中，探索了不同纯度的起始原料2-Cl-嘧啶4，结果表明，纯度范围为97.8–99.2％的不同批次的2-Cl-嘧啶4均能得到符合验收标准的产品9(化合物A)。

基于对三种合成策略的测试结果，路线3用于制备化合物A的批次，用于本文所述的组合物和实验，作为合成化合物A游离碱的最终合成策略/途径。

该合成途径始于可商购的(S)3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1，其ee％(对映体纯度)至少为98.5％。所有反应均在温和条件下以中等至极好的收率进行。最重要的是，整个过程导致在最终产物化合物A游离碱中立体化学的保留。因此，选择该合成路线用于进一步开发和规模化制造。

最终确定了合成路线后，就开始针对合成的每个步骤优化反应条件，并将生产规模逐步扩大至超过5kg。

实施例1.起始原料(8)的合成。

一套30L的夹套反应器配备冷却系统，该系统设置为-20℃。在机械搅拌下将3-氨基苯酚11(2.3kg，21.1mol)，THF(15L)和K

再重复两次萃取-洗涤过程，以最大程度地从上方水层中回收化合物12。合并所有乙酸乙酯层，经Na

将DMF(15L)装入反应器中，反应器中装有设定为75℃的加热器。然后在机械搅拌下加入化合物12(3.05kg，18.7mol)、2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(3.3kg，18.4mol)和K

通过将粗品与乙酸乙酯(约45L，是粗化合物8的重量的8倍)混合而进一步纯化。将所得悬浮液加热至回流并搅拌1小时。冷却后，收集固体，用乙酸乙酯(1L×2)洗涤，干燥，得到化合物8(4.79kg，产率85％)，为白色固体。

将(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯1(5.996kg,32.19mol)、1-氟-4-硝基苯2(4.622kg，32.75mol)、DMSO(19.8L)和三乙胺(4.840kg，47.83mol)加入装有冷凝器的50L反应器中。然后将反应混合物用水浴

在100L反应器中加入化合物3(9.6kg，31.23mol)和DMF(48L)并搅拌。化合物3完全溶解后，将所得黄色溶液冷却至

用乙酸乙酯萃取：将反应混合物大致分为三等份。向100L反应器中的一部分反应混合物中加入水(42L)。所得溶液用乙酸乙酯(24L)萃取。除去水层。有机层用水(18L×2)洗涤，然后通过

在100L反应器中加入化合物4(10.045kg，31.26mol)、甲醇(10L)和二氯甲烷(10L)。将反应混合物以

将Et

将Pd/C(以10％在活性炭上，257.00g，0.241mol)、THF(51.3L)、甲醇(12.8L)和化合物6(6.420kg，24.39mol)加入100L反应器中。通过氮气流除去反应器中的空气。通过鼓泡在常压下施加氢气压力。控制氢气流量以将内部温度维持在

在110rpm的机械搅拌下，将叔丁醇(16L)添加到30L夹套反应器中。加入化合物7(975.0g，4.18mol)和化合物8

将粗产物再溶解于乙酸乙酯(20L)中，并转移至50L反应器中。所得溶液用盐水(12L×3)洗涤。除去下层。有机层经无水Na

将3份合成的化合物9的第二粗产物合并进行进一步处理以除去钯重金属。

将所述第二粗产物(2950g，5.88mol)加入到含有THF(29.5L)和二氯甲烷(29.5L)的100L反应器中，然后在室温下搅拌直到化合物9完全溶解。然后加入TMT(100g，0.85mol)、活性炭(295g)和硅胶(

将3个批次的化合物9(化合物A)合并用于该工艺步骤。

在25℃下将化合物9(5918g，纯度约98.7％)溶解于二氯甲烷(60L)中。将该溶液在40℃减压浓缩，以除去约55L二氯甲烷。在搅拌下缓慢加入乙酸乙酯(30L)。将混合物冷却至约20℃以结晶。收集得到的晶体，用冷的乙酸乙酯(10L)洗涤，并在真空下在45℃下干燥过夜，从而得到灰白色粉末状的化合物9(4950g)，其HPLC纯度为99.19％，将其用于成盐步骤。

在100升反应器中装入丙酮(30升)和水(3.5升)。在搅拌下加入纯化的化合物9样品(游离碱，4.7kg，9.36mol)，然后用丙酮(12.3L)冲洗。将得到的悬浮液在45℃下剧烈搅拌直至化合物9完全溶解(约1.5h)。然后在搅拌下缓慢加入L-(+)-酒石酸(1.471kg，9.8mol)在水(1.2L)中的溶液。使溶液冷却至室温，并继续搅拌5h。收集得到的沉淀物，用丙酮(1L)洗涤，并在45℃下干燥24h。然后将固体研磨并筛分至60目的尺寸，并在室温下风干，以提供呈橙色粉末的所需产物10(化合物A-TA)(5.8kg，99.3％HPLC纯度，90.0％收率)。

红外光谱(IR)

羟基伸缩振动吸收峰出现在3420cm

紫外光谱

见紫外线吸收数据和分析表。

(1)样品制备：在溶液中按指定浓度制备样品，并置于1.00-cm单元中。

(2)波长：

(3)溶剂：甲醇，0.1M HCl水溶液，0.1M NaOH水溶液。

(4)浓度：3.3×10

紫外光谱：测量在甲醇、0.1M HCl水溶液和0.1M NaOH水溶液中的样品。测量范围是200-400nm。

表2：紫外线吸收数据和分析。

所述UV光谱(F，图4和图5)如下所示。

样品在中性溶剂(甲醇)中的两个最大吸收值(λ

溶剂：DMSO-d 6；内标：丙酸三甲基硅酯(TSP)。

测试条件：功率40kV×250mA，Cu Kα辐射

扫描模式：直线扫描，步长：0.02°，扫描面积(2θ)：3°–40°，扫描速度：5°/min。

X射线粉末衍射图显示在图中。

热重分析

吹扫气体：N

温度范围：从室温到280℃

TGA曲线如图7所示。

差热分析

吹扫气体：N2 50mL/min，升温速率：10℃/min

温度范围：从室温到200℃

DSC曲线如图8所示。

测试了各种条件以试图产生晶体形式并鉴定化合物A-TA的有用的多晶型物。表3简要总结了制备多晶型物的条件和获得的结果。

表3：化合物A-TA的多晶型物形成条件的总结。

辅料选择：化合物A-TA胶囊中使用的辅料是常用的辅料，可以在FDA的非活性成分数据库(IID)中找到。

药物游离碱是pKa约为5.3的弱碱性化合物。游离碱的水溶性是pH依赖性的。在较高的pH下几乎不溶，在较低的pH下溶解度急剧增加。为了增强吸收和生物利用度，制备了酒石酸盐(化合物A-TA)以增强分子在旨在用于口服的组合物中的溶解。含有化合物A-TA的胶囊具有良好的溶出度(在30分钟内释放>85％)，在使用HPMC胶囊的狗PK测试中，其生物利用度达到20％-39％。

制备化合物A-TA药物产品作为口服胶囊，其包含25mg的化合物A游离碱，其相当于34.26mg的酒石酸盐(化合物A-TA)。该胶囊还包含32.00mg

总结该过程的流程图如图9所示。

表4.用于湿法制粒过程的材料

按照表4的成分列表，按照以下步骤对化合物A-TA进行湿法制粒：

a.称量内部颗粒物料(化合物A-TA，甘露醇25C，微晶纤维素PH101)，并通过40目筛进行筛分。

b.将内部颗粒材料(不包括聚维酮K30)在湿法制粒机中混合5-10分钟，以在湿法制粒机中获得#1混合物。

c.将溶于水的聚维酮PK30添加到湿法制粒机的#1混合物中，并处理5-10分钟以获得#2混合物。

d.将#2混合物在流化床中约60℃下干燥30-60分钟，以获得#3混合物。

e.将#3混合物在粉碎机中干燥10分钟，以获得#4混合物。

f.称量额外的颗粒物料，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰醇富马酸钠，然后通过40目筛进行筛分。将它们加入#4混合物，混合10-20分钟，得到#5混合物。

g.往胶囊中填充#5混合物，胶囊壳是由HPMC制成的Vcap plus。

h.包装在HDPE瓶(装有分子筛干燥剂和脱氧剂)中。

通过以下处理步骤，使用表4中所示的相同成分和比例制备化合物A-TA的剂量单位的片剂：

a.称量内部颗粒物料(化合物A-TA，甘露醇25C，微晶纤维素PH101)，并通过40目筛进行筛分。

b.将内部颗粒材料(不包括聚维酮K30)在湿法制粒机中混合5-10分钟，以在湿法制粒机中获得#1混合物。

c.将溶于水的聚维酮PK30添加到湿法制粒机的#1混合物中，并处理5-10分钟以获得#2混合物。

d.将#2混合物在流化床中约60℃下干燥30-60分钟，以获得#3混合物。

e.将#3混合物在粉碎机中干燥10分钟，以获得#4混合物。

f.称量额外的颗粒物料，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰醇富马酸钠，然后通过40目筛进行筛分。将它们加入#4混合物，混合10-20分钟，得到#5混合物。

g.在压片机中压缩#5混合物，以获得未包衣的#1片剂。

h.用OPADRY 03B120001包衣#1片剂。

i.包装在HDPE瓶(装有分子筛干燥剂和脱氧剂)中。

图10示出了该过程的流程图。

表5.用于通过直接混合制备胶囊的成分和用量。

表5列出了包含化合物A-TA的另一种配方产品的赋形剂和物料量。使用表5中的材料和直接混合工艺，通过以下步骤制备胶囊：

a.准备并称量原料药和所有辅料。

b.将化合物A-TA药物与SMCC90和SMCC50混合。通过40目的筛子筛分混合物，以获得#1混合物。

c.将#1混合物与交联羧甲基纤维素钠(Vivasol)混合并混合18-22分钟以获得#2混合物。

d.将#2混合物和硬脂酰醇富马酸钠(Pruv)一起筛分，混合3-7分钟以获得最终颗粒状产品。

e.胶囊填充。

f.包装在HDPE瓶中。

图11提供了该过程的流程图。

通过以下步骤，使用表5中所示的赋形剂和物料量生产片剂：

(a)原料药和所有辅料的准备和称重。

(b)混合化合物A-TA原料药和SMCC90、SMCC50。通过40目的筛子筛分混合物，以获得#1混合物。

(c)将1号混合物与交联羧甲基纤维素钠(Vivasol)混合，混合18-22分钟，得到#2混合物。

(d)将#2混合物和硬脂酰醇富马酸钠(Pruv)一起筛分，混合3-7分钟以获得最终颗粒。

(e)在压片机中压缩以获得未包衣的#1片剂。

(f)用OPADRY 03B120001包衣#1片剂。

包装在HDPE瓶(包含分子筛干燥剂和脱氧剂)中。

图12提供了该过程的流程图。