阿帕他胺的晶体形式、制备方法和用途

摘要

本发明涉及阿帕他胺的晶体形式和制备方法、包含其的药物组合物以及其在制备用于治疗诸如肿瘤疾病的药物中的用途。阿帕他胺的晶体K的X‑射线粉末衍射图谱在11.40±0.2°、15.09±0.2°、16.35±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。本发明的晶体具有优良的物理化学稳定性，包括但不限于光稳定性、热稳定性、耐高湿性等。

说明书

发明领域

本发明涉及阿帕他胺的晶体形式和制备方法、包含其的药物组合物以及其在制备用于预防或治疗诸如肿瘤疾病的药物中的用途。

发明背景

前列腺癌是发生在前列腺上皮的恶性肿瘤。根据美国国立癌症研究所数据显示,前列腺癌是美国第二大常见的癌症类型。我国男性前列腺癌发病率较欧美国家低，但随着人口老龄化加剧、生活方式与饮食结构的改变等原因，前列腺癌发病率呈逐年上升的趋势。对高危人群进行前列腺癌筛查,发现早期前列腺癌患者并予以积极治疗,是改善我国前列腺癌患者预后的重要手段。

阿帕他胺(中文化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡腚-3-基)-8-氧代-6-硫代氧基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)是第2代非甾体雄激素受体(androgen receptor,AR)抑制药，能防止雄激素与受体结合，阻止AR向肿瘤细胞的细胞核中转移。阿帕他胺由美国加利福尼亚大学首先研制，2018年获FDA批准上市，并于2019年在中国获批上市。

因此，目前需要开发一种安全、稳定、便于工业化生产的阿帕他胺的新晶型，以满足医药工业界对于阿帕他胺的用药需求。

发明概述

本发明的一个方面提供阿帕他胺的晶体K，所述晶体K的X-射线粉末衍射图谱在11.40±0.2°、15.09±0.2°、16.35±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

本发明的另一方面提供制备阿帕他胺的晶体K的方法，其包括使任意固体形式的阿帕他胺在溶剂中析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。所述析出固体的方法包括但不限于高温悬浮搅拌法和缓慢降温法等。

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含上述阿帕他胺的晶体K，以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明的另一方面提供上述阿帕他胺的晶体K在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

本发明的阿帕他胺的晶体K具有一种或多种以下有利性质：

i)高溶解度、高溶出率、低吸湿性、高流动性或明显改善的粘黏性。

ii)优良的物理化学稳定性，包括但不限于光稳定性、热稳定性、耐高湿性等。例如，良好的光稳定性可保证所述晶体在储存和运输时的可靠性，从而保证制剂的安全性；使得所述晶体不需要为防止受光照影响而采取特殊包装处理，从而降低了成本；使得所述晶体不会因光照影响产生降解，从而提高了制剂的安全性和长期贮藏后的有效性；并且使得服用所述晶体的患者不会担忧制剂因暴露于日光下而产生光敏反应。良好的热稳定性使得所述晶体能够保持长时间稳定，且适用于标准的制剂生产过程。良好的物理化学稳定性使所述晶体易于制备并且更适合用于制剂的制备。

iii)改善的代谢、提高的生物利用度；本发明的阿帕他胺的晶体K作为水合物具有降低的毒性或提高的安全性。

iv)阿帕他胺后续的制剂过程采用热熔挤出工艺，与专利CN201380041652.3记载的的阿帕他胺晶型B等已知晶型相比，本发明的阿帕他胺晶体K的熔点更低，因此在热熔挤出工艺中无需高温即可将晶体熔化，在工业生产中将会更加减少能耗，操作更加简单，更加安全，带来更大的经济价值。

v)适合和便于大量制备，节约成本。

附图说明

图1：阿帕他胺的晶体K的XRPD图谱；

图2：阿帕他胺的晶体K的DSC图谱；

图3：阿帕他胺的晶体K的TGA图谱；

图4：阿帕他胺的晶体K的DVS图谱；

图5：阿帕他胺的晶体B的XRPD图谱；

图6：阿帕他胺的晶体B的DVS图谱。

发明详述

定义

除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。

如本文中所使用的词语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。

如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。

如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数。XRPD图谱通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。

如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图谱中的横坐标单位。如果当入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。

如本文中所使用的术语“热重分析(TGA)图谱”是指由热重分析仪记录到的曲线。

如本文中所使用的术语“差示扫描量热(DSC)图谱”是指由差示扫描量热仪记录到的曲线。

如本文中所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。相似地，如本文中所使用，对于DSC图谱和TGA图谱的“基本上相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于边界清楚的峰，在差示扫描量热图谱通常会具有多达±0.2℃的变化，对于宽峰甚至更大(例如多达±1℃)。

应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能会给出略有差异的DSC图谱。例如可以使用Mettler Toledo DSC1差示扫描量热仪测定DSC图谱。如本文中所使用的，对于DSC图谱的术语“基本上相同”会将代表性特征峰位考虑在内。例如，本领域技术人员会理解特征峰位会显示一些变化，通常多达5℃。对于存在多晶型的固体样品来说，DSC测试的升温速率对DSC图谱的影响较大。在较快的升温速率下，仪器热滞后效应明显，高熔点固体晶型来不及重结晶，因此，DSC图谱往往仅仅出现低熔点晶型的熔化吸热峰。在中等升温速率下，DSC图谱则显示两个峰：低熔点晶型熔化吸热峰和高熔点晶型熔化吸热峰；而只有在较低的升温速率下，仪器热滞后效应较弱的情况下，才会出现三个峰：低熔点晶型的熔化峰-重结晶放热峰-高熔点晶体的熔化吸热峰。本技术人员会理解，上述不同DSC图谱所对应的升温速率范围的确定，会因测试品的重量、形态、粒度大小及分布的不同而存在差异(参考文献:Giron D.Thermal analysis and calorimetric methods in thecharacterisation of polymorphs and solvates[J].ThermochimicaActa,1995,248:1-59.)。

可将制备的阿帕他胺晶体形式通过包括倾析、离心、蒸发、重力过滤、抽滤或者在加压下或在减压下的任何其它用于固体回收的技术在内的方法进行回收。可将回收的固体任选地进行干燥。本发明中的“干燥”是在减压(优选真空)下进行直到残留溶剂的含量降低至International Conference on Harmonisation of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use(“ICH”)指南所给出的限度的范围内。残留溶剂含量取决于溶剂的类型，但不超过约5000ppm、或优选约4000ppm、或更优选约3000ppm。所述干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器(cone vacuumdryer)、旋转式真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器等中进行。所述干燥可以在低于约100℃、低于约80℃、低于约60℃、低于约50℃、低于约30℃的温度或任何其它合适的温度下，在大气压或减压(优选真空)下在能够实现期望的结果的任何期望的时间内(如约1、2、3、5、10、15、20、24小时或者过夜)进行，只要产物的品质不劣化。所述干燥可以进行任何期望的次数，直到实现所需的产物品质。干燥的产物可以任选地经历粉碎操作，以产生期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨(jet milling)。

如本文中所使用的术语“水合物”优选意指其中含有水分子作为结构要素的晶型。

阿帕他胺的晶体K及其制备方法

本发明提供阿帕他胺的晶体K，其特征在于，所述晶体K的X-射线粉末衍射图谱在11.40±0.2°、15.09±0.2°、16.35±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

在优选实施方案中，晶体K的XRPD图谱包括在4.57±0.2°、6.93±0.2°、11.40±0.2°、15.09±0.2°、16.35±0.2°、18.72±0.2°、21.02±0.2°和23.09±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

在进一步优选实施方案中晶体K的XRPD图谱包括在4.57±0.2°、6.93±0.2°、11.40±0.2°、13.99±0.2°、15.09±0.2°、16.35±0.2°、18.72±0.2°、20.03±0.2°、21.02±0.2°、23.09±0.2°和26.25±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

在更优选实施方案中，晶体K的XRPD图谱包括在4.57±0.2°、6.93±0.2°、10.65±0.2°、11.40±0.2°、13.99±0.2°、15.09±0.2°、16.35±0.2°、18.72±0.2°、20.03±0.2°、21.02±0.2°、21.52±0.2°、23.09±0.2°、24.56±0.2°、24.94±0.2°、26.25±0.2°和27.13±0.2°的衍射角(2θ)处的特征峰。

在特别优选实施方案中，晶体K的XRPD图谱包括在以下衍射角(2θ)处的特征峰，其中2θ值的误差范围为±0.2°：

在更优选的实施方案中，晶体K的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。

在最优选的实施方案中，晶体K的XRPD图谱如图1所示。

在一些实施方案中，阿帕他胺的晶体K的DSC图谱包括在约118±5℃(起点温度)处的特征峰；在更优选实施方案中，晶体K的DSC图谱进一步包括在约192±5℃(起点温度)处的特征峰。

在更优选的实施方案中，所述晶体K的DSC图谱包括如图2所示基本相同的温度处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述化合物的晶体K的DSC图谱如图2所示。

在一些实施方案中，晶体K为水合物。在一些实施方案中，阿帕他胺与水的摩尔比为1：0.01-5.0；优选为1：0.1-1.0。在一些实施方案中，晶体K表现出约1.8％的重量改变，如TGA所测得的。在一些实施方案中，晶体K进一步表现出在约250±10℃开始分解，如使用TGA所测得的。在一些实施方案中，晶体K的TGA图谱如图3所示，其显示在约35℃～80℃出现失重约1.8％，在约250±10℃开始分解。

本发明的另一目的在于提供制备上述阿帕他胺晶体形式的方法，所述方法包括但不限于：高温悬浮搅拌法和缓慢降温法。也就是说，上述本发明的阿帕他胺的晶体K可通过高温悬浮搅拌法和缓慢降温法进行制备。

根据本发明的一些实施方案，采用高温悬浮搅拌法制备晶体，所述方法包括但不限于将任意固体形式的阿帕他胺加入至溶剂中，得到悬浮液，将所述悬浮液加热(例如加热至40-100℃，优选40-80℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃)搅拌，然后分离得到晶体。在采用高温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(如醇类，优选甲醇)，或者选自上述溶剂中的两种或更多种的混合溶剂。在采用高温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂为水与醇类组成的混合溶剂；优选为水和甲醇组成的混合溶剂；所述混合溶剂中水和醇类溶剂的体积比为1:1～1:50；优选为1:10～1:30；在采用高温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述任意固体形式的阿帕他胺与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-80):1，优选(20-60):1。

根据本发明的一些实施方案，采用缓慢降温法制备晶体，所述方法包括将任意固体形式的阿帕他胺加入至溶剂中，使其溶解，将所得澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)放置，缓慢降温，得到晶体。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如醇类，优选甲醇)，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂为水与醇类组成的混合溶剂；优选为水和甲醇组成的混合溶剂；所述混合溶剂中水和醇类溶剂的体积比为1:1～1:50；优选为1:10～1:30；在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述缓慢降温的降温速度为0.1-0.5℃/分钟，优选0.1-0.3℃/分钟，更优选0.1℃/分钟。在一些实施方案中，所述降温结束时的温度为室温或0-10℃，例如3℃、5℃或7℃。在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述阿帕他胺与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(2-100):1，优选(10-80):1，更优选(30-50):1。

药物组合物及用途

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含：

i)本发明的阿帕他胺的晶体K；以及

ii)一种或多种药学上可接受的载体。

在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。

本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。

对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的组合物。

所述剂型可为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、混悬剂、酏剂、糖浆剂。

本发明所述的药物组合物可以通过本领域熟知的任何方法来制备，例如通过混合、溶解、制粒、糖包衣、碾磨、乳化、冻干等处理来制备。

本发明的晶体K在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg和25mg等。

本发明的另一目的在于提供本发明的阿帕他胺的晶体K在制备用于治疗诸如前列腺癌的肿瘤疾病的药物中的用途。

实施例

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围，本领域技术人员可进行一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实验所用的测试仪器信息和方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)：

采用X`Pert3 Powder Diffractometer，该仪器采用Cu靶照射，在室温下使用Absolute scan进行检测。检测范围在3.5°至40°，步长为0.013，停留时间为50s，扫描1次。

差示扫描热量分析(DSC)：

测试仪器为：DSC1(METTLER TOLEDO)；加热速度为10K/min。

热重分析(TGA)：

测试仪器为：METTLER TOLEDO；加热速度为10K/min。

动态水份吸附分析(DVS)：

实验条件：采用DVS Intrinsic(SMS)，在25℃、DMDT模式下进行检测。

液相色谱检测(HPLC)：

液相检测仪器：安捷伦1260HPLC

流动相A：20mMM磷酸氢二钾水溶液(pH＝10.5)

流动相B：乙腈

HPLC实验条件如下：

实施例1.阿帕他胺的晶体K的制备

称取100mg的阿帕他胺投入2mL甲醇中，加热至50℃溶解后，自然降温析晶，2h后离心，40℃干燥，得到固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图1中所示。即为阿帕他胺的晶体K。对固体进行DSC检测，所得DSC图谱如图2中所示，测试显示其DSC图谱包含118±5℃(起点温度)处的特征峰。

实施例2.阿帕他胺的晶体K的制备

称取100mg的阿帕他胺投入2mL甲醇与0.2mL纯化水的混合溶剂中，加热至55℃溶解后，自然降温析晶，2h后离心，40℃干燥，得到固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱与图1基本上相同。即为阿帕他胺的晶体K。

实施例3.阿帕他胺的晶体K的制备

称取100mg的阿帕他胺投入3mL甲醇与0.1mL纯化水的混合溶剂中，加热至50℃溶解后，置于室温下搅拌析晶，2h后离心，40℃干燥，得到固体。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱与图1基本上相同。即为阿帕他胺的晶体K。

对照例1.阿帕他胺的晶体B的制备

参照专利方法(CN201380041652.3实施例1)，称取100mg的阿帕他胺投入8mL甲苯中，于50℃震荡溶解，溶清后用封口膜封口，扎小孔，置于室温缓慢挥发，5天后离心，得到固体，40℃干燥。对固体进行XRPD检测，所得XRPD图谱如图5中所示。即为阿帕他胺的晶体B。

实验例1.阿帕他胺的晶体K以及晶体B的DVS测试

称取实施例1所制备的晶体K 20mg以及对照例1所制备的晶体B 20mg，分别进行DVS(动态水分吸附)测试，所得DVS图谱如图4(晶体K)及如图6(晶体B)中所示。

结果显示：当湿度低于90％RH时，晶体K无引湿性(增重＜0.2％)，晶体B略有引湿性(0.2％＜增重＜2％)，结果可知晶体K在引湿性方面优于晶体B。

实验例2.阿帕他胺晶体K的稳定性试验

称取实施例1所制备晶体K 20mg，等分4份，装入敞口玻璃称量瓶中，分别放置于高温、高湿、光照、光阴

上述具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于所列的实施例，凡基于本发明内容所实施的技术方案均落入于本发明的范围。