用于治疗青光眼或高眼压症的包含眼内压降低剂、CNP化合物、NPR-B化合物、TIE-2激动剂或神经营养剂的缓释药物递送系统

摘要

本公开涉及一种药物递送系统，所述药物递送系统包含眼内压降低剂、神经营养剂例如CNTF化合物、C型利钠肽(CNP)化合物、Tie‑2激动剂、利钠肽受体‑B(NPR‑B)化合物或凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS配体(FASL)抑制剂，包括这些化合物的任意组合；以及持续递送组分。还描述了治疗青光眼或相关病症的方法、药物、试剂盒、用途和制造方法。

说明书

本申请要求于2018年6月19日提交的美国临时申请号62/687,172、2018年8月31日提交的美国临时申请号62/726,029和2018年10月17日提交的美国临时申请号62/747,060的权益，这些专利的全部内容以引用方式并入本文。2019年6月18日提交的申请C4019.10002WO01的全部内容也以引用方式并入本文。2019年6月18日由发明人雷特·M·希夫曼和卢卡斯·舍伊布勒以案卷号C4019.10002WO01同时提交的PCT申请的全部内容也以引用方式并入本文。

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且全部内容以引用方式并入此处。所述ASCII副本创建于2019年6月17日，命名为V3563_10001WO01_SL.txt，并且大小为3469字节。

发明内容

本公开涉及一种药物递送系统，所述药物递送系统包含眼内压降低剂、神经营养剂例如CNTF化合物、C型利钠肽(CNP)化合物、Tie-2激动剂、利钠肽受体-B(NPR-B)化合物或凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS配体(FASL)抑制剂，包括这些化合物的任意组合；以及持续递送组分。这种类型的药物递送系统可用于治疗青光眼或高眼压症。

一些实施方式包括一种药物递送系统，所述药物递送系统包含：第一活性药物成分(API)和持续递送组分，其中所述第一API为眼内压降低剂、神经营养剂、C型利钠肽(CNP)、利钠肽受体-B(NPR-B)、凋亡信号传导片段(FAS)抑制剂或FAS配体(FASL)抑制剂，或它们的组合。

一些实施方式包括一种治疗青光眼的方法，所述方法包括向患有青光眼或高眼压症的哺乳动物施用本文所述的药物递送系统。

一些实施方式包括眼内压降低剂、神经营养剂、CNP、NPR-B、FAS抑制剂或FASL抑制剂或它们的组合在用于治疗青光眼或高眼压症的本文所述的药物递送系统的制造中的用途。

一些实施方式包括一种试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的药物递送系统和具有所述药物递送系统用于治疗青光眼的使用说明的标签。

具体实施方式

关于包含眼内压降低剂、神经营养剂例如CNTF化合物、CNP化合物、NPR-B化合物、或FAS或FASL抑制剂以及持续递送组分的药物递送系统(在本文中称为“主题药物递送系统”)，可以使用任何合适的前列腺素(prostaglandin)受体激动剂、类前列腺素类似物(prostanoid)受体激动剂或任何合适的前列腺素化合物，包括任何前列腺素酸形式(例如通过水解前列腺素酯获得的酸)、任何前列腺素盐形式或任何前列腺素酯前药。示例包括比马前列素(酰胺)或比马前列素酸(即当酰胺基团水解时获得的羧酸)、曲伏前列素、曲伏前列素酸、拉坦前列素、拉坦前列素酸、硝基拉坦前列腺素(latanoprostene)、他氟前列素、他氟前列素酸等、前列腺素EP2激动剂、前列腺素EP3激动剂，或它们的组合。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的前列腺素化合物，例如比马前列素、比马前列素酸、曲伏前列素、曲伏前列素酸、拉坦前列素、拉坦前列素酸、硝基拉坦前列腺素、他氟前列素、他氟前列素酸等、前列腺素EP2激动剂、或前列腺素3激动剂。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.010-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.010-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。例如，即使前列腺素与药物递送系统的其他部分共价结合，也可以说式1或式3的化合物含有1mg的前列腺素化合物。

在药物递送系统中使用上面给定量的前列腺素化合物(例如比马前列素、比马前列素酸、曲伏前列素、曲伏前列素酸、拉坦前列素、拉坦前列素酸、硝基拉坦前列腺素、他氟前列素、他氟前列素酸等、前列腺素EP2激动剂、或前列腺素EP3激动剂)可以提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的前列腺素化合物约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

比马前列素酸(BA)

在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂、前列腺素类似物受体激动剂或前列腺素化合物是比马前列素(酰胺)或比马前列素酸。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是曲伏前列素。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是曲伏前列素酸。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是拉坦前列素。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是拉坦前列素酸。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是硝基拉坦前列腺素。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是他氟前列素。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是他氟前列素酸。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是前列腺素EP2受体激动剂。在一些实施方式中，所述前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物是前列腺素EP3受体激动剂。

一些主题药物递送系统可包含眼内压降低剂，例如β阻滞剂、α激动剂、碳酸酐酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、大麻素受体激动剂等。一些主题药物递送系统可包含两种或更多种眼内压降低剂，例如前列腺素化合物、前列腺素受体激动剂或前列腺素类似物受体激动剂；β阻滞剂；α激动剂；碳酸酐酶抑制剂；大麻素受体激动剂；Rho激酶抑制剂；等等。一些主题药物递送系统含有以下中的两者或更多者：前列腺素受体激动剂(或前列腺素化合物或前列腺素类似物受体激动剂)、β阻滞剂、α激动剂、碳酸酐酶抑制剂、大麻素受体激动剂、Rho激酶抑制剂等。

关于主题药物递送系统，可以使用任何合适的β阻滞剂或任何合适的β肾上腺素能拮抗剂。示例包括噻吗洛尔(timolol)、倍他洛尔(betaxolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metipranolol)等，或它们的组合。在一些实施方式中，β阻滞剂是噻吗洛尔。在一些实施方式中，β阻滞剂是倍他洛尔。在一些实施方式中，β阻滞剂是左布诺洛尔。在一些实施方式中，β阻滞剂是美替洛尔。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的β阻滞剂或β肾上腺素能拮抗剂，例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔或美替洛尔。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.01-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的β阻滞剂或β肾上腺素能拮抗剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔或美替洛尔)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的β阻滞剂或β肾上腺素能拮抗剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，可以使用任何合适的α激动剂或α肾上腺素能激动剂。示例包括溴莫尼定、阿可乐定等，或它们的组合。在一些实施方式中，α激动剂是溴莫尼定。在一些实施方式中，α激动剂是阿可乐定。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的α激动剂或α肾上腺素能激动剂，例如溴莫尼定、阿可乐定等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的α激动剂或α肾上腺素能激动剂(例如溴莫尼定、阿可乐定等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的α激动剂或α肾上腺素能激动剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，可以使用任何合适的碳酸酐酶抑制剂。示例包括布林佐胺、乙酰唑胺、多佐胺、醋甲唑胺等，或它们的组合。在一些实施方式中，碳酸酐酶抑制剂是布林佐胺。在一些实施方式中，碳酸酐酶抑制剂是乙酰唑胺。在一些实施方式中，碳酸酐酶抑制剂是多佐胺。在一些实施方式中，碳酸酐酶抑制剂是醋甲唑胺。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的碳酸酐酶抑制剂，例如布林佐胺、乙酰唑胺、多佐胺、醋甲唑胺等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式存在)的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的碳酸酐酶抑制剂(例如，布林佐胺、乙酰唑胺、多佐胺、醋甲唑胺等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的碳酸酐酶抑制剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，可以使用任何合适的胆碱能剂。示例包括毛果芸香碱(pilocarpine)、卡巴胆碱(pilocarpine)等，或它们的组合。在一些实施方式中，胆碱能剂可为毛果芸香碱。在一些实施方式中，胆碱能剂可为卡巴胆碱。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的胆碱能剂，例如毛果芸香碱、卡巴胆碱等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的胆碱能剂(例如毛果芸香碱、卡巴胆碱等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的胆碱能剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，可以使用任何合适的Rho激酶抑制剂，例如奈他地尔(netarsudil)。在一些实施方式中，Rho激酶抑制剂是奈他地尔。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的Rho激酶抑制剂，例如奈他地尔。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的Rho激酶抑制剂(例如奈他地尔)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统可提供治疗水平的Rho激酶抑制剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，可以使用任何合适的Tie-2激动剂，例如血管生成素-1、血管生成素-2、血管生成素-3、血管生成素-4等。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的Tie-2激动剂，例如血管生成素-1、血管生成素-2、血管生成素-3、血管生成素-4等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.0100-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的Tie-2激动剂(例如血管生成素-1、血管生成素-2、血管生成素-3、血管生成素-4等)可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的Tie-2激动剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，神经营养剂可包括CNTF化合物或另一种神经营养剂，CNTF化合物包括任何具有与睫状神经营养因子(CNTF)相似的结构或活性的化合物，包括CNTF、CNTF蛋白衍生物、或CNTF肽。示例包括CNTF；含有CNTF序列的一部分的肽，例如6号肽(P6；Ac-VGDGGLFEKKL-NH2(SEQ ID NO:1))和21号肽(P21；Ac-DGGL

可以在药物递送系统中使用任何合适量的神经营养剂，例如CNTF化合物、NGF、BDNF、GDNF等。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的神经营养剂(例如CNTF化合物、NGF、BDNF、GDNF等)可以提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的神经营养剂约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，CNP化合物包括任何具有与C型利钠肽类似的结构或活性的化合物，包括天然C型利钠肽。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的CNP化合物，例如天然CNP。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的CNP化合物(例如天然CNP)的量可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的CNP化合物约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

关于主题药物递送系统，NPR-B化合物包括任何具有与利钠肽受体-B类似的结构或活性的化合物，包括天然利钠肽受体-B。

可以在药物递送系统中使用任何合适量的NPR-B化合物，例如天然NPR-B。例如，药物递送系统可含有约0.01-1μg、约1-2μg、约2-3μg、约3-4μg、约4-5μg、约5-6μg、约6-7μg、约7-8μg、约8-9μg、约9-10μg、约0.01-3μg、约3-6μg、约6-10μg、约0.01-10μg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约0.01-30μg、约30-60μg、约60-100μg、约0.01-100μg、约0.1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约0.01-300μg、约300-600μg、约600-1,000μg、约0.01-1mg、约0.1-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.01-3mg、约3-6mg、约6-10mg、或约0.01-10mg的这些化合物中的一种化合物。这些量还可适用于药物以共价结合的形式(例如以与另一种药物或持续递送组分共价结合的形式)存在的情况。

在药物递送系统中使用上述给定量的NPR-B化合物(例如天然NPR-B)的量可提供这样的药物递送系统，所述药物递送系统提供治疗水平的NPR-B化合物约1-4周、约1-3个月、约3-6个月、约6-9个月、约9-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约2-5年、约5-10年或更长时间。

有用的FAS或FASL抑制剂包括双环醇、FLIP；MET12(HHIYLGAVNYIY(SEQ ID NO:3)、HHIYLGATNYIY(SEQ ID NO:4)或H

双环醇(BC)

可以在药物递送系统中使用任何合适量的FAS或FASL抑制剂，例如双环醇、FLIP、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11、ONL1204、H

在药物递送系统中使用上述给定量的FAS或FASL抑制剂(例如双环醇、FLIP、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、或化合物11、ONL1204、H

下表2描述了在主题药物递送系统中特别感兴趣的药物组合。

PG：前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂，包括酸、盐以及酯或酯前药形式

一些药物递送系统包含比马前列素酸和双环醇的组合，该组合直接共价结合、与连接基团结合，或者其中两者均与聚合物或基于硅的药物递送粒子结合。

关于包含前列腺素受体激动剂或前列腺素化合物和眼内压降低剂的主题药物递送系统，在一些实施方式中，前列腺素受体激动剂与眼内压降低剂共价结合。在一些实施方式中，前列腺素受体激动剂通过连接基团与眼内压降低剂共价结合。

例如，一些含有通过连接基团与眼内压降低剂共价结合的前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂的化合物由式1或式1A表示：

PG—L—IOP

式1

IOP—L—IOP

式1A

其中PG-H或PG-OH是前列腺素受体激动剂，例如上文所述的前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂；并且每个IOP-H或IOP-OH独立地为眼内压降低剂，例如上述眼内压降低剂。

关于包含前列腺素受体激动剂和神经营养剂(例如CNTF化合物)两者的主题药物递送系统，在一些实施方式中，前列腺素受体激动剂和神经营养剂(例如CNTF化合物)彼此共价结合。在一些实施方式中，前列腺素受体激动剂和神经营养剂(例如CNTF化合物)通过连接基团彼此共价结合。

一些主题药物递送系统包含眼内压降低剂和神经营养剂(例如CNTF化合物)两者。在一些实施方式中，眼内压降低剂和神经营养剂(例如CNTF化合物)彼此共价结合。在一些实施方式中，眼内压降低剂和神经营养剂(例如CNTF化合物)通过连接基团彼此共价结合。

一些主题药物递送系统包含眼内压降低剂和CNP化合物两者。在一些实施方式中，眼内压降低剂和CNP化合物彼此共价结合。在一些实施方式中，眼内压降低剂和CNP化合物通过连接基团彼此共价结合。

一些主题药物递送系统包含眼内压降低剂和NPR-B化合物。在一些实施方式中，眼内压降低剂和NPR-B化合物彼此共价结合。在一些实施方式中，眼内压降低剂和NPR-B化合物通过连接基团彼此共价结合。

一些主题药物递送系统包含神经营养剂(例如CNTF化合物)和CNP化合物两者。在一些实施方式中，神经营养剂(例如CNTF化合物)和CNP化合物彼此共价结合。在一些实施方式中，神经营养剂(例如CNTF化合物)和CNP化合物通过连接基团彼此共价结合。

一些主题药物递送系统包含神经营养剂(例如CNTF化合物)和NPR-B化合物两者。在一些实施方式中，神经营养剂(例如CNTF化合物)和NPR-B化合物彼此共价结合。在一些实施方式中，神经营养剂(例如CNTF化合物)和NPR-B化合物通过连接基团彼此共价结合。

一些主题药物递送系统包含CNP化合物和NPR-B化合物两者。在一些实施方式中，CNP化合物和NPR-B化合物彼此共价结合。在一些实施方式中，CNP化合物和NPR-B化合物通过连接基团彼此共价结合。

例如，一些含有通过连接基团与CNTF化合物共价结合的前列腺素化合物或前列腺素受体的化合物由式2表示：

PG—L—CNTF

式2

其中PG-H或PG-OH是前列腺素受体激动剂，例如上述前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂；并且CNTF-H或CNTF-OH是CNTF化合物，例如上述CNTF化合物。

其他共价连接的化合物包括由式2A、2B、2C、2D、2E或2F表示的化合物：

IOP—L—CNTF

式2A

IOP—L—CNP

式2B

IOP—L—NPRB

式2C

CNTF—L—CNP

式2D

CNTF—L—NPRB

式2E

CNP—L—NPRB

式2F

其中IOP-H是眼内压降低剂，例如上文所述的眼内压降低剂；CNTF-H或CNTF-OH是CNTF化合物，例如上文所述的CNTF化合物；CNP-H或CNP-OH是CNP化合物；并且NPR-H或NPR-OH是NPR-B化合物。

关于任何相关结构表示，例如式1、式2、式2A、式2B、式2C、式2D、式2E、式2F、式3、式4、式5、式3D、式4D或式5D(下文描绘了式3至式5和式3D至式5D)，L是由经验式C

关于任何L，a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施方式中，a为1-5、5-10、10-15、15-20、1-10或10-20。

关于任何L，b为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42或43。在一些实施方式中，b为1-10、10-20、20-30、30-40、40-43、1-15、15-30或30-43。

关于任何L，c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，c为0-2、2-4、4-6、6-8、8-10、0-3、3-6或6-10。

关于任何L，d为0、1或2。在一些实施方式中，d为0。在一些实施方式中，d为1。在一些实施方式中，d为2。

在一些实施方式中，L可以由式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7或L-8表示：

关于任何相关的结构表示，例如式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7或L-8，L

关于任何L

关于任何L

关于任何L

关于任何L

关于任何相关的结构表示，例如式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7或L-8，在一些实施方式中，L

-(CH

-(CH

-(C

-(C

-NH

-NH

-NH

-NH

关于任何相关的结构表示，例如式L

关于任何相关的结构表示，例如式L

关于任何相关的结构表示，例如式L

关于式L

在一些实施方式中，H-L-H、HO-L-H、HO-L-OH、H

在一些实施方式中，药物递送系统包含以下药物组合中的一者：包括药物的盐类；游离酸；或游离碱；共价连接的(例如通过连接基团L，包括由式L-1、L-2、L-3、L-4、L-5、L-6、L-7或L-8表示的基团)或非共价连接的：比马前列素或比马前列素酸和曲伏前列素或曲伏前列素酸；比马前列素或比马前列素酸和拉坦前列素或拉坦前列素酸；比马前列素或比马前列素酸和硝基拉坦前列腺素；比马前列素或比马前列素酸和他氟前列素或他氟前列素酸；比马前列素或比马前列素酸和噻吗洛尔；比马前列素或比马前列素酸和倍他洛尔；比马前列素或比马前列素酸和左布诺洛尔；比马前列素或比马前列素酸和美替洛尔；比马前列素或比马前列素酸和溴莫尼定；比马前列素或比马前列素酸和阿可乐定；比马前列素或比马前列素酸和布林佐胺；比马前列素或比马前列素酸和乙酰唑胺；比马前列素或比马前列素酸和多佐胺；比马前列素或比马前列素酸和醋甲唑胺；比马前列素或比马前列素酸和毛果芸香碱；比马前列素或比马前列素酸和卡巴胆碱；比马前列素或比马前列素酸和奈他地尔；比马前列素或比马前列素酸和血管生成素-1；比马前列素或比马前列素酸和血管生成素-2；比马前列素或比马前列素酸和血管生成素-3；比马前列素或比马前列素酸和血管生成素-4；比马前列素或比马前列素酸和CNTF；比马前列素或比马前列素酸和6号肽；比马前列素或比马前列素酸和21号肽；比马前列素或比马前列素酸和重组CNTF；比马前列素或比马前列素酸和NGF；比马前列素或比马前列素酸和BDNF；比马前列素或比马前列素酸和GDNF；比马前列素或比马前列素酸和C型利钠肽；比马前列素或比马前列素酸和天然C型利钠肽；比马前列素或比马前列素酸和利钠肽受体-B；比马前列素或比马前列素酸和双环醇；比马前列素或比马前列素酸和FLIP；比马前列素或比马前列素酸和MET12；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物1；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物2；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物3；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物4；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物5；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物6；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物7；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物8；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物9；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物10；比马前列素或比马前列素酸和来自表1的化合物11；比马前列素或比马前列素酸和H

一些共价连接的组合由以下结构式表示：

式C-1.P6—Met12

式C-2.P6—Met12—P6

式C-3.Met12—P6—Met12

式C-4.P6—GGG—Met12

式C-5.Met12—GGG—P6

式C-6.P6—GGG—Met12—GGG—P6

式C-7.Met12—GGG—P6—GGG—Met12

式C-8.P6—(N—AEAc)

式C-9.Met12—(N—AEEAc)

式C-10.Met12—(N—AEEAc)

式C-11.P6—(N—AEEAc)

式C-12.P6—(N—dPEG12)

式C-13.P21—Met12

式C-14.P21—Met12—P21

式C-15.Met12—P21—Met12

式C-16.P21—GGG—Met12

式C-17.Met12—GGG—P21

式C-18.P21—GGG—Met12—GGG—P21

式C-19.Met12—GGG—P21—GGG—Met12

式C-20.P21—(N—AEAc)

式C-21.Met12—(N—AEEAc)

式C-22.Met12—(N—AEEAc)

式C-23.P21—(N—AEEAc)

式C-24.P21—(N—dPEG12)

式C-25.P6—(O—AEAc)

式C-26.Met12—(O—AEEAc)

式C-27.Met12—(O—AEEAc)

式C-28.P6—(O—AEEAc)

式C-29.P6—(O—dPEG12)

式C-30.P21—(O—AEAc)

式C-31.Met12—(O—AEEAc)

式C-32.Met12—(O—AEEAc)

式C-33.P21—(O—AEEAc)

式C-34.P21—(O—dPEG12)

式C-35.P6—Met12—BC

式C-36.P6—Met12—P6—BC

式C-37.Met12—P6—Met12—BC

式C-38.P6—GGG—Met12—BC

式C-39.Met12—GGG—P6—BC

式C-40.P6—GGG—Met12—GGG—P6—BC

式C-41.Met12—GGG—P6—GGG—Met12—BC

式C-42.P6—(N—AEAc)

式C-43.Met12—(N—AEEAc)

式C-44.Met12—(N—AEEAc)

式C-45.P6—(N—AEEAc)

式C-46.P6—(N—dPEG12)

式C-47.P21—Met12—BC

式C-48.P21—Met12—P21—BC

式C-49.Met12—P21—Met12—BC

式C-50.P21—GGG—Met12—BC

式C-51.Met12—GGG—P21—BC

式C-52.P21—GGG—Met12—GGG—P21—BC

式C-53.Met12—GGG—P21—GGG—Met12—BC

式C-54.P21—(N—AEAc)

式C-55.Met12—(N—AEEAc)

式C-56.Met12—(N—AEEAc)

式C-57.P21—(N—AEEAc)

式C-58.P21—(N—dPEG12)

式C-59.P6—(O—AEAc)

式C-60.Met12—(O—AEEAc)

式C-61.Met12—(O—AEEAc)

式C-62.P6—(O—AEEAc)

式C-63.P6—(O—dPEG12)

式C-64.P21—(O—AEAc)

式C-65.Met12—(O—AEEAc)

式C-66.Met12—(O—AEEAc)

式C-67.P21—(O—AEEAc)

式C-68.P21—(O—dPEG12)

式C-69.BC—P6—Met12

式C-70.BC—P6—Met12—P6

式C-71.BC—Met12—P6—Met12

式C-72.BC—P6—GGG—Met12

式C-73.BC—Met12—GGG—P6

式C-74.BC—P6—GGG—Met12—GGG—P6

式C-75.BC—Met12—GGG—P6—GGG—Met12

式C-76.BC—P6—(N—AEAc)

式C-77.BC—Met12—(N—AEEAc)

式C-78.BC—Met12—(N—AEEAc)

式C-79.BC—P6—(N—AEEAc)

式C-80.BC—P6—(N—dPEG12)

式C-81.BC—P21—Met12

式C-82.BC—P21—Met12—P21

式C-83.BC—Met12—P21—Met12

式C-84.BC—P21—GGG—Met12

式C-85.BC—Met12—GGG—P21

式C-86.BC—P21—GGG—Met12—GGG—P21

式C-87.BC—Met12—GGG—P21—GGG—Met12

式C-88.BC—P21—(N—AEAc)

式C-89.BC—Met12—(N—AEEAc)

式C-90.BC—Met12—(N—AEEAc)

式C-91.BC—P21—(N—AEEAc)

式C-92.BC—P21—(N—dPEG12)

式C-93.BC—P6—(O—AEAc)

式C-94.BC—Met12—(O—AEEAc)

式C-95.BC—Met12—(O—AEEAc)

式C-96.BC—P6—(O—AEEAc)

式C-97.BC—P6—(O—dPEG12)

式C-98.BC—P21—(O—AEAc)

式C-99.BC—Met12—(O—AEEAc)

式C-100.BC—Met12—(O—AEEAc)

式C-101. BC—P21—(O—AEEAc)

式C-102. BC—P21—(O—dPEG12)

对于上述结构式C-1至C-102，x为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且y为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。结合可以发生在Met12、P6、P21或BC的任何位置或任一末端。P6、Met12、GGG、N-AEEAc、N-dPEG12等表示具有经修饰以适应所表示的结合的结构的对应化合物。例如，

P6为Ac-VGDGGLFEKKL-NH

Met12为

P6—Met12(P6和Met12分别公开为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3)的一种潜在的结构为：

用于在药物递送系统中使用的一些共价连接的化合物包括：

关于任何相关的结构表示(例如式C103或C104)，z为0-10,000、0-1,000、1,000-2,000、2,000-3,000、3,000-4,000、4,000-5,000、5,000-6,000、6,000-7,000、8,000-9,000、9,000-10,000、0-5,000或5,000-10,000。

关于任何相关的结构表示，例如式C104，Y为N或O。

关于任何相关的结构表示，例如式C104，A

关于任何相关的结构表示，例如式C104，A

持续递送组分为药物递送系统的一部分，所述部分允许药物在体内保持达持续的时间段，例如长到超过药物被代谢或从体内排出所花费的时间。通常，持续递送组分为植入物，例如固体植入物，所述植入物通过将药物封装或以其他方式包埋到植入物中来起作用。如果植入物是可生物降解的或可生物蚀解的，则药物可能会随着植入物生物降解或生物蚀解而被释放出来。植入物也可为多孔的，使得在一段时间内，药物可以扩散出植入物。可生物降解或可生物蚀解的植入物可为多孔的或非多孔的。通常，不可生物降解或不可生物蚀解的植入物为多孔的，并且药物通过扩散释放。然而，其他机制也可运行，例如渗透泵。

可以将药物物理捕获在持续递送组分中和/或可以使药物与作为持续递送组分的一部分的分子共价结合。

用于多孔或非多孔可生物降解植入物的可生物降解材料的典型示例通常包括基于二氧化硅的材料或有机可生物降解材料，例如聚合物，包括聚(D,L-乳酸)(PLA)和聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚酯酰胺(PEA，DSM chemical)和聚己内酯(PCL)；水凝胶，例如聚乙烯醇(PVA)、PEG胺、PEG-N-羟基琥珀酰胺酯(如Ocular Therapeutix)等；基于胶原蛋白的材料(例如Euclid systems)；或它们的组合。

有许多合适的基于二氧化硅的持续递送组分。

一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包括通过将包含经包封的药物的二氧化硅粒子与二氧化硅溶胶混合而可获得的二氧化硅水凝胶复合物，其中所获得的水凝胶复合物为剪切稀化的。这种类型的递送系统是可注射的、基于全二氧化硅的微粒-二氧化硅水凝胶控释系统，所述系统使用不同类型的经包封的治疗剂和生物活性剂来显著减少暴释(burst)。在2018年4月24日授予Jokinen等人的美国专利号9,949,922中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，该专利的全部内容以引用方式并入本文。

另一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包含流动的二氧化硅组合物和包含药物的凝胶，所述基于二氧化硅的持续递送组分可通过生产包含溶胶-凝胶转换的流动的二氧化硅组合物的方法获得，其中进行再分散。再分散包括在已经达到溶胶-凝胶转换的凝胶点之后将液体添加到通过溶胶-凝胶转换形成的凝胶中，并且添加在达到凝胶点之后足够短的时间内进行，以在混合所述凝胶和所述液体后产生流变学上均匀流动的二氧化硅组合物，所述组合物是并且保持为原样可通过22G细针注射或者通过<30s的短暂搅拌而可通过22G细针注射。这些流动并且可注射的持续递送二氧化硅组合物可增加经包封的治疗剂的稳定性并保持其活性。在Jokinen等人的于2014年2月27日公开的美国专利申请号20140057996中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，该美国专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

另一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包含组合物，所述组合物包含可生物蚀解的基于硅的多孔载体材料，其中所述载体材料载有药物和至少一种无定形糖，任选地还包含结晶抑制剂。这些递送系统包括将生物分子装载到二氧化硅载体材料的孔中，由此使所述生物分子稳定化。然而，这些系统还可用于小分子治疗化合物。在2017年3月28日授予Barnett等人的美国专利号9,603,801中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，该美国专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

另一种类型的基于二氧化硅的持续递送组分包括可生物蚀解的装置，例如用于以受控方式递送药物的植入物。所述装置包括浸渍有或装载有药物的基于硅的多孔载体材料。这些特定的硅载体材料包含至少一种设置在所述载体材料的孔中的大分子治疗剂。据信将大治疗分子装载到载体材料的孔中可使所述大分子稳定化。在许多实施方式中，大分子为蛋白质，并且孔的平均大小介于约15nm至约40nm之间，并且蛋白质的分子量为约100,000amu至约200,000amu。然而，这些系统还可用于小分子治疗化合物。在2017年11月7日授予Ashton等人的美国专利号9,808,421、2016年5月10日授予Ashton等人的美国专利号9,333,173和Ashton等人的于2014年9月28日公开的美国专利公开号20140271764中找到了对这种类型的基于二氧化硅的持续递送组分及其制备方法的详细描述，所有这些专利的全部内容以引用方式并入本文。

持续递送组分可具有任何合适的质量，例如约10μg-100mg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约10-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg、约90-100mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800mg、约800-900mg、约900-1,000mg、约1-2g、约2-3g、约3-4g、约4-5g、约5-6g、约6-7g、约7-8g、约8-9g、约9-10g、约10-20g、约20-30g、约30-40g、约40-50g、约50-60g、约60-70g、约70-80g、约80-90g、约90-100g、约100-200g、约200-300g、约300-400g、约400-500g、约500-600g、约600-700g、约700-800g、约800-900g、约900-1,000g、约10-100μg、约100-1,000μg、约1-10mg、约10-100mg、约100-1,000mg、约1-10g、约10-100g、或约100-1,000g。对于递送到眼睛上或眼睛内的药物递送系统，约1g或更少、或100mg或更少的上述范围可为特别感兴趣的。

持续递送组分可为植入物的任何合适百分比，例如约1-99重量％、约1-10重量％、约10-20重量％、约20-30重量％、约30-40重量％、约40-50重量％、约50-60重量％、约60-70重量％、约70-80重量％、约80-90重量％、约90-99重量％、约1-30重量％、约30-65重量％、约65-99重量％、约1-50重量％、或约50-99重量％。

药物递送系统可具有任何合适的大小，例如约10μg-100mg、约10-20μg、约20-30μg、约30-40μg、约40-50μg、约50-60μg、约60-70μg、约70-80μg、约80-90μg、约90-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-600μg、约600-700μg、约700-800μg、约800-900μg、约900-1,000μg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约10-20mg、约20-30mg、约30-40mg、约40-50mg、约50-60mg、约60-70mg、约70-80mg、约80-90mg、约90-100mg、约100-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-500mg、约500-600mg、约600-700mg、约700-800mg、约800-900mg、约900-1,000mg、约1-2g、约2-3g、约3-4g、约4-5g、约5-6g、约6-7g、约7-8g、约8-9g、约9-10g、约10-20g、约20-30g、约30-40g、约40-50g、约50-60g、约60-70g、约70-80g、约80-90g、约90-100g、约100-200g、约200-300g、约300-400g、约400-500g、约500-600g、约600-700g、约700-800g、约800-900g、约900-1,000g、约10-100μg、约100-1,000μg、约1-10mg、约10-100mg、约100-1,000mg、约1-10g、约10-100g、或约100-1,000g。对于递送到眼睛上或眼睛内的药物递送系统，约1g或更少、或100mg或更少的上述范围可为特别感兴趣的。

用于植入物的不可生物降解或不可生物蚀解的材料的典型示例包括硅氧烷或PVA作为半透膜(如Psivida)。

其他潜在的持续递送组分可以根据基于细胞的方法，如包封细胞技术；和储层型方法(reservoir type approach)(forsight4；Replenish)。

前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂、眼内压降低剂和/或神经营养剂(例如CNTF化合物)可以或可以不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，眼内压降低剂共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，眼内压降低剂不共价附接到持续递送组分。

在一些实施方式中，神经营养剂(例如CNTF化合物)共价附接到持续递送组分。在一些实施方式中，神经营养剂(例如CNTF化合物)不共价附接到持续递送组分。

例如，可以使用由下式表示的化合物将前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂共价附接到持续递送组分：

其中PG-H为前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂，例如上述前列腺素化合物或前列腺素受体激动剂。

式3的化合物还可由式3A和式3B表示：

其中Prg-CO

可以使用由下式表示的化合物将眼内压降低剂共价附接到持续递送组分：

其中IOP-H为眼内压降低剂，例如上述眼内压降低剂。

可以使用由下式表示的化合物将CNTF化合物或另一种神经营养剂共价附接到持续递送组分：

其中CNTF-H为CNTF化合物或另一种神经营养剂，例如上述CNTF化合物或另一种神经营养剂。

可以使用由下式表示的化合物将CNP化合物共价附接到持续递送组分：

其中CNP-H为CNP化合物。

可以使用由下式表示的化合物将NPR-B化合物共价附接到持续递送组分：

其中NPRB-H为NRP-B化合物。

关于任何相关的结构表示，例如式3、3A、3B、4、5、6或7，或以下所示的化合物，R

关于任何相关的结构表示，例如式3、3A、3B、4、5、6或7，或以下所示的化合物，R

关于任何相关的结构表示，例如式3、3A、3B、4、5、6或7，或以下所示的化合物，并且R

所述化合物是式3、式3A或式3B的化合物的示例：

在体内，酯键可水解以释放出以下化合物：

下表显示了三种化合物，该三种化合物是式4的化合物的示例，并且该三种化合物可以通过酯基或酰胺基的水解而在体内释放：

在上表中，任何Si(OH)

式5的化合物的示例为：VGDGGLFEKKL-PEG-Si(OH)

式3、3A、3B、4、5、6或7的SiOR

PG—L—D

式3D

IOP—L—D

式4D

CNTF—L—D

式5D

一些药物递送系统可包含由下式表示的聚合物：

其中每个X独立地为

可以通过任何合适的方法(例如通过注射或手术植入身体的任何部分、口服施用或局部施用至眼睛或皮肤)将主题药物递送系统施用于哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，将植入物注射或以其他方式植入到眼睛中或眼睛周围，包括但不限于：前房、玻璃体、后房、结膜下间隙(subconjunctival space)、脉络膜上腔或眼球筋膜下间隙(subtenon'sspace)。

主题药物递送系统可延长药物在体内保持的时间量。例如，药物递送系统可提供治疗水平的药物至少约2周、至少约4周、至少约6周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约1.5年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、约1-6个月、约6-12个月、约12-18个月、约18-24个月、约24-36个月、长达约2年、长达约3年、长达约4年、长达约5年、或长达约10年。可以上述范围中的任何范围一次注射、植入或更换药物递送系统。

在一些实施方式中，可以将主题药物递送系统施用于哺乳动物，例如人，以治疗青光眼，例如原发性开角型青光眼(Primary Open-Angle Glaucoma,POAG)、急性原发性闭角型青光眼(Acute Primary Angle Close Glaucoma,APACG)、慢性闭角型青光眼、色素性青光眼、假性剥脱性青光眼、正常眼压性青光眼、小儿青光眼，继发性青光眼等，或它们的组合。

实施例

以下实施例旨在说明本公开的实施方式，而并非旨在以任何方式限制范围或基本原理。

实施例1：特征为酰胺键的PG-L-CNTF的固相合成：

使用本领域已知的方法，将6号肽在NH

实施例2：特征为酯键的PG-L-CNTF的固相合成：

使用本领域已知的方法，将6号肽在NH

发明人具体设想了以下实施方式：

实施方式1.一种药物递送系统，所述药物递送系统包含眼内压降低剂、神经营养剂、C型利钠肽(CNP)、利钠肽受体-B(NPR-B)或凋亡信号传导片段抑制剂(FAS)或FAS-配体(FASL)抑制剂、以及持续递送组分。

实施方式2.根据实施方式1所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述眼内压降低剂。

实施方式3.根据实施方式2所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂为前列腺素化合物。

实施方式4.根据实施方式2或3所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包含第二眼内压降低剂。

实施方式5.根据实施方式2、3或4所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括β阻滞剂。

实施方式6.根据实施方式2、3、4或5所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括噻吗洛尔。

实施方式7.根据实施方式2、3、4、5或6所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括倍他洛尔。

实施方式8.根据实施方式2、3、4、5、6或7所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括左布诺洛尔。

实施方式9.根据实施方式2、3、4、5、6、7或8所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括美替洛尔。

实施方式10.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8或9所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括α肾上腺素能激动剂。

实施方式11.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括溴莫尼定。

实施方式12.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、或11或10所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括阿可乐定。

实施方式13.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括碳酸酐酶抑制剂。

实施方式14.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括布林佐胺。

实施方式15.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括乙酰唑胺。

实施方式16.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括多佐胺。

实施方式17.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括醋甲唑胺。

实施方式18.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括胆碱能剂。

实施方式19.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括毛果芸香碱。

实施方式20.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括卡巴胆碱。

实施方式21.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括Rho激酶(ROCK)抑制剂。

实施方式22.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂包括奈他地尔。

实施方式23.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含神经营养剂。

实施方式24.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述前列腺素受体激动剂和所述神经营养剂两者。

实施方式25.根据实施方式24所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂和所述神经营养剂彼此共价结合。

实施方式26.根据实施方式25所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂和所述神经营养剂通过连接基团彼此共价结合。

实施方式27.根据实施方式3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂包括比马前列素。

实施方式28根据实施方式3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂包括曲伏前列素。

实施方式29.根据实施方式3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂包括拉坦前列素。

实施方式30.根据实施方式3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂包括硝基拉坦前列腺素。

实施方式31.根据实施方式3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂包括他氟前列素。

实施方式32.根据实施方式3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂包括前列腺素EP2受体激动剂。

实施方式33.根据实施方式3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂包括前列腺素EP3受体激动剂。

实施方式34.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括CNTF 6号肽。

实施方式35.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂包括CNTF 21号肽。

实施方式36.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述CNP化合物。

实施方式37.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述NPR-B化合物。

实施方式38.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述眼内压降低剂和所述神经营养剂两者。

实施方式39.根据实施方式38所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂和所述神经营养剂彼此共价结合。

实施方式40.根据实施方式39所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂和所述神经营养剂通过连接基团彼此共价结合。

实施方式41.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述眼内压降低剂和所述CNP化合物两者。

实施方式42.根据实施方式41所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂和所述CNP化合物彼此共价结合。

实施方式43.根据实施方式42所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂和所述CNP化合物通过连接基团彼此共价结合。

实施方式44.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42或43所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述眼内压降低剂和所述NPR-B化合物两者。

实施方式45.根据实施方式44所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂和所述NPR-B化合物彼此共价结合。

实施方式46.根据实施方式45所述的药物递送系统，其中所述眼内压降低剂和所述NPR-B化合物通过连接基团彼此共价结合。

实施方式47.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或46所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述神经营养剂和所述CNP化合物两者。

实施方式48.根据实施方式47所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述CNP化合物彼此共价结合。

实施方式49.根据实施方式48所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述CNP化合物通过连接基团彼此共价结合。

实施方式50.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述神经营养剂和所述NPR-B化合物两者。

实施方式51.根据实施方式50所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述NPR-B化合物彼此共价结合。

实施方式52.根据实施方式51所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂和所述NPR-B化合物通过连接基团彼此共价结合。

实施方式53.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的药物递送系统，所述药物递送系统包含所述CNP化合物和所述NPR-B化合物两者。

实施方式54.根据实施方式53所述的药物递送系统，其中所述CNP化合物和所述NPR-B化合物彼此共价结合。

实施方式55.根据实施方式54所述的药物递送系统，其中所述CNP化合物和所述NPR-B化合物通过连接基团彼此共价结合。

实施方式56.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂为CNTF化合物。

实施方式57.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为基于二氧化硅的。

实施方式58.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为多孔的。

实施方式59.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为非多孔的。

实施方式60.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2018年4月24日授予Jokinen等人的美国专利号9,949,922中所述的类型。

实施方式61.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为Jokinen等人的于2014年2月27日公开的美国专利申请公开号20140057996中所述的类型。

实施方式62.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2017年3月28日授予Barnett等人的美国专利号9,603,801中所述的类型。

实施方式63.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2017年11月7日授予Ashton等人的美国专利号9,808,421中所述的类型。

实施方式64.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为在2016年5月10日授予Ashton等人的美国专利号9,333,173中所述的类型。

实施方式65.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56所述的药物递送系统，其中所述持续递送组分为Ashton等人的于2014年9月28日公开的美国专利公开号20140271764中所述的类型。

实施方式66.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂共价附接到所述持续递送组分。

实施方式67.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65或66所述的药物递送系统，其中所述神经营养剂共价附接到所述持续递送组分。

实施方式68.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65或67所述的药物递送系统，其中所述前列腺素受体激动剂未共价附接到所述持续递送组分。

实施方式69.根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66或68所述的药物递送系统，其中所述神经营养药未共价附接到所述持续递送组分。

实施方式70.一种治疗青光眼或高眼压症的方法，所述方法包括向患有青光眼或高眼压症的哺乳动物施用根据实施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的药物递送系统。

实施方式71.根据实施方式70所述的方法，其中通过玻璃体内注射将所述药物递送系统施用至所述哺乳动物的患病眼睛中。

实施方式72.根据实施方式70所述的方法，其中将所述药物递送系统植入所述哺乳动物的患病眼睛的前房、结膜下间隙、脉络膜上腔或眼球筋膜下间隙中。

实施方式73.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括原发性开角型青光眼(POAG)。

实施方式74.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括急性原发性闭角型青光眼(APACG)。

实施方式75.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括慢性闭角型青光眼。

实施方式76.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括色素性青光眼。

实施方式77.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括假性剥脱性青光眼。

实施方式78.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括正常眼压性青光眼。

实施方式79.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括小儿青光眼。

实施方式80.根据实施方式70、71或72所述的方法，其中所述青光眼包括继发性青光眼。

序列表

<110> 细胞疗法有限责任公司

<120> 用于治疗青光眼或高眼压症的包含眼内压降低剂、CNP化合物、NPR-B化合物、TIE-2激动剂或神经营养剂的缓释药物递送系统

<130> V3563.10001WO01

<140>

<141>

<150> 62/747,060

<151> 2018-10-17

<150> 62/726,029

<151> 2018-08-31

<150> 62/687,172

<151> 2018-06-19

<160> 15

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 1

Val Gly Asp Gly Gly Leu Phe Glu Lys Lys Leu

1 5 10

<210> 2

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 2

Asp Gly Gly Leu Gly

1 5

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<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 3

His His Ile Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr Ile Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 4

His His Ile Tyr Leu Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr

1 5 10

<210> 5

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 5

Tyr Leu Gly Ala

1

<210> 6

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 6

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1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 7

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1 5

<210> 8

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

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1 5

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<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 9

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1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 10

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1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 11

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1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

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1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 13

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1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 14

His His Ile Tyr Leu Gly Ala Val

1 5

<210> 15

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /说明="人工序列的描述：合成肽"

<400> 15

Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr Ile

1 5