用作泛素特异性肽酶30抑制剂的稠合双环化合物

摘要

本公开涉及适用作泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂的式(I')化合物和其药学上可接受的盐、其药物组合物以及其使用方法。如本文所公开的化合物可适用于治疗涉及线粒体功能障碍的疾病或病症，包括神经退行性疾病。

说明书

本申请要求2018年5月17日提交的美国临时专利申请号62/673,019、2018年6月20日提交的美国临时专利申请号62/687,599、2018年7月13日提交的美国临时专利申请号62/697,635和2018年9月5日提交的美国临时专利申请号62/727,164的优先权，其各自全部内容以引用的方式并入本文中。

发明领域

本公开提供适用于抑制泛素特异性肽酶30，也称为泛素特异性蛋白酶30(USP30)的新型化合物和其药物形式。

背景技术

泛素化系统为影响多种细胞活动和生理过程的高度调节的过程。此系统的调节异常通常与若干人类疾病(包括癌症、神经退行性病症、肌肉营养不良和心肌症)相关(Popovic等人,《自然·医学(Nature Medicine)》2014,20,1242-1253)。泛素化为可逆的过程，其由称为去泛素化酶(DUB)的一组蛋白质促进，DUB使泛素(Ub)从底物脱离。DUB由大约100种人类基因编码且分成六个家族，其中最大的家族为具有超过50个成员的泛素特异性蛋白酶(USP)。

泛素调节粒线体动力学和生物形成，其影响这些细胞器的丰度和功能。线粒体起许多作用以维持哺乳动物的细胞健康，包括产生ATP。随着线粒体老化，其受到损害，丧失其代谢功能且开始释放促凋亡蛋白。线粒体经由线粒体自噬机制自调节其质量，所述机制是从细胞选择性去除受损的线粒体。在确定什么影响了线粒体如何进行线粒体自噬的研究中，相信粒线体蛋白质的泛素化促进哺乳动物细胞中的粒线体动力学，可能是通过“标记”那些蛋白质以使其失活。USP30是嵌入线粒体外膜中的去泛素化酶，其在所述外膜中参与维持粒线体形态。相信USP30的过表达可使得线粒体自噬减少。

许多年龄相关的疾病，特别是神经退行性病症已与线粒体功能障碍和泛素化系统受损相关(Ross等人,《国际分子科学杂志(Int J Mol Sci.)》2015,16(8),19458-19476)。PINK1和Parkin中的不活化突变损害线粒体自噬，可引起受损线粒体的积聚和神经元毒性，这被认为导致帕金森氏病。USP30为对抗Parkin的连接酶活性的线粒体DUB且为线粒体自噬的负调控因子。预期USP30抑制会促进线粒体自噬且恢复粒线体健康。

因此，需要可治疗地抑制USP30的化合物。

发明内容

本公开提供式(I')的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

V选自键、C(O)和CR

X选自N和CR

Y选自键、C(O)和CR

Z选自C(O)和CR

L为-(CH

n为0、1、2或3，

其中L的每个亚甲基单元任选地被一或两个C

其中如果n为2或3，则L的一个亚甲基单元任选地被选自氮、氧和硫的杂原子置换；

R

或R

其中任选被取代的R

环A选自C

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R'、-NR

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R独立地选自氢、C

每个R'独立地选自C

每个m独立地为0、1或2。

本公开还涉及化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物：

和其药学上可接受的形式，其中：

V选自键和CR

X选自N和CR

Y选自键、羰基(C＝O)和CR

Z选自羰基(C＝O)和CR

L为-[(CH

R

环A选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代；

W选自氢、卤素、氰基、C

R

另外的目的和优点将在下面的描述中进行部分阐述，并且部分将通过描述而清楚，或者可以通过实践本公开进行了解。所述目的和优点将借助于在所附权利要求书中特别指出的元素和组合来实现以及获得。

应理解，以上一般描述和以下详细描述仅为示例性和解释性的，并且不限制权利要求书。

具体实施方式

式(I)化合物

本公开尤其提供式(I)的化学实体：

和其药学上可接受的形式，其中：

V、X、Y、Z、L、R

在一些实施方式中，化学实体包括选自式(II)化合物的那些：

和其药学上可接受的形式，其中：

V选自键和CR

X选自N和CH；

Y选自键、羰基(C＝O)和CR

Z选自羰基(C＝O)和CR

R

R

R

R

R

R

环A选自5至10元环烷基、杂环烷基和杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代；

W选自氢、卤素、氰基、烷基、烷基酯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团未被取代，或被至少一个可相同或不同的R

R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，V选自CR

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，X为N。在至少一个实施方式中，X为CR

在式(I)的至少一个实施方式中，L为-(CH

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，Y为键。在至少一个实施方式中，Y为羰基(C＝O)。在至少一个实施方式中，Y为CR

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，Z为羰基(C＝O)。在至少一个实施方式中，Z为CR

如针对式(I)在上文所定义，R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，R

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，环A选自4至13元环烷基和杂环烷基，以及5至10元芳基和杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代。在至少一个实施方式中，环A选自5至10元环烷基和杂环烷基，以及5至10元杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代。在至少一个实施方式中，环A选自芳族和杂芳族基，如噻唑、异噁唑、噁唑、嘧啶、吡啶、苯基、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代。作为非限制性实例，环A也可选自表A的基团：

在表A中，波浪线表示环A与式(I)或(II)的连接点。在式(I)和(II)的一些实施方式中，环A选自被至少一个W基团取代的5和6元杂环和杂芳环。

在式(I)和(II)的至少一个实施方式中，W选自氢、卤素、氰基、C

如针对式(I)在上文所定义，R

式(I')的化合物

本公开还提供式(I')的化合物：

其中V、X、Y、Z、L、R

在一些实施方式中，本公开提供一种式(I')的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

V选自键、C(O)和CR

X选自N和CR

Y选自键、C(O)和CR

Z选自C(O)和CR

L为-(CH

n为0、1、2或3，

其中L的每个亚甲基单元任选地被一或两个C

其中如果n为2或3，则L的一个亚甲基单元任选地被独立地选自氮、氧和硫的杂原子置换；

R

或R

其中任选被取代的R

环A选自C

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、-CN、-C(O)OR、任选被取代的C

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R独立地选自氢和C

每个R'独立地选自C

在一些实施方式中，本公开提供一种式(I')的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

V选自键、C(O)和CR

X选自N和CR

Y选自C(O)和CR

Z选自C(O)和CR

L为-(CH

n为0、1或2，

其中L的每个亚甲基单元任选地被一个C

其中如果n为2，则L的一个亚甲基单元任选地被氧置换；

R

环A选自C

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、-OR、-CN、任选被取代的C

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R独立地选自氢、C

每个m独立地为0或1。

在一些实施方式中，本公开提供一种式(I')的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

V选自键、C(O)和CR

X选自N和CR

Y选自C(O)和CR

Z选自C(O)和CR

L为-(CH

n为0；

R

R

环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、任选被取代的C

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R为苯基；且

每个m为1。

在一些实施方式中，本公开提供一种式(I')的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

V选自C(O)和CR

X为N；

Y为C(O)；

Z选自C(O)和CR

L为-(CH

n为0；

R

R

环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、任选被取代的C

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R为苯基；且

每个m为1。

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-a)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-c)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-d)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-e)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-f)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-g)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(I'-h)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L、R

在一些实施方式中，本公开提供式(II')化合物：

或其药学上可接受的盐，其中V、X、Y、Z、R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-a)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-c)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-d)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-e)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-f)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-g)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(II'-h)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中V、X、Y、Z、R

在一些实施方式中，本公开提供式(III-a)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(III-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(III-c)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(IV)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中V、X、Y、Z、R

在一些实施方式中，本公开提供式(IV-a)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(IV-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在一些实施方式中，本公开提供式(IV-c)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R

在式(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，V选自键、C(O)和CR

在式(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，X选自N和CR

在式(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，Y选自键、C(O)和CR

在式(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，Z选自C(O)和CR

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(III)和(IV)的一些实施方式中，L为-(CH

在一些实施方式中，L为-CH

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(III)和(IV)的一些实施方式中，n为0。在一些实施方式中，当n为0时，环A经由碳原子连接。在一些实施方式中，n为1。在一些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，n为3。在一些实施方式中，当n为2或3时，L的一个亚甲基单元任选地被选自氮、氧和硫的杂原子置换。在一些实施方式中，当n为2时，L的一个亚甲基单元任选地被选自氮、氧和硫的杂原子置换。在一些实施方式中，当n为2时，L的一个亚甲基单元任选地被氧取代。

在式(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在式(I')、(II')、(III)和(IV)一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)和(IV-c)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(II')、(III)和(IV)的一些实施方式中，R

在(I')、(I'-b)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-b)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-b)、(IV)和(IV-b)的一些实施方式中，R

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)和(II'-h)的一些实施方式中，环A选自C

在一些实施方式中，环A选自C

在一些实施方式中，环A选自以上表A。

在一些实施方式中，环A未被取代。在一些实施方式中，环A被一或多个W取代。

在一些实施方式中，环A为C

在一些实施方式中，环A选自：

在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的3至13元杂环基，其中环A任选地被一或多个W取代。在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的4至13元杂环基。在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3至10元杂环基。在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的4元杂环基。在一些实施方式中，环A为任选被取代的氮杂环丁基。

在一些实施方式中，环A为：

在一些实施方式中，环A为苯基或C

在一些实施方式中，环A选自：

在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，其中环A任选地被一或多个W取代。在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，其中环A任选地被一或多个W取代。

在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元杂芳基。在一些实施方式中，环A为任选被取代的噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基。在一些实施方式中，环A为任选被取代的噻唑基或吡唑基。

在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6元杂芳基。在一些实施方式中，环A为任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一些实施方式中，环A为任选被取代的嘧啶基。

在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的9元杂芳基。在一些实施方式中，环A为任选被取代的苯并噁唑基或苯并噻唑基。

在一些实施方式中，环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的10元杂芳基。在一些实施方式中，环A为喹啉基。

在一些实施方式中，环A选自：

在一些实施方式中，环A选自：

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)和(IV-c)的一些实施方式中，每个W独立地选自卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R'、-NR

在一些实施方式中，每个W独立地选自卤素、-CN、-C(O)OR、任选被取代的C

在一些实施方式中，W未被取代。在一些实施方式中，W被一或多个R

在一些实施方式中，W为卤素。在一些实施方式中，W为氟基。在一些实施方式中，W为氯基。

在一些实施方式中，W为-OR。在一些实施方式中，W为-OH。在一些实施方式中，W为-OR且R为C

在一些实施方式中，W为-CN。

在一些实施方式中，W为任选被取代的C

在一些实施方式中，W为任选被取代的C

在一些实施方式中，W为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的3至10元杂环基。在一些实施方式中，W为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5至6元杂环烷基。在一些实施方式中，W为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6元杂环基。在一些实施方式中，W为任选被取代的哌啶基(例如2-苯甲基哌啶基)。在一些实施方式中，W为

在一些实施方式中，W为任选被取代的苯基或C

在一些实施方式中，W为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5至10元杂芳基。在一些实施方式中，W为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的6至10元杂芳基。在一些实施方式中，W为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，任选地被一或多个C

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)和(IV-c)的一些实施方式中，每个R

在一些实施方式中，每个R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在一些实施方式中，R

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)和(IV-c)的一些实施方式中，每个R独立地选自氢、C

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)和(IV-c)的一些实施方式中，每个R'独立地选自C

在式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)和(IV-c)的一些实施方式中，每个m独立地为0、1或2。在一些实施方式中，m为0或1。在一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。

本文公开的化学实体(例如化合物)的实例可见于表B中。在一些实施方式中，本公开提供选自表B的化合物和其对映异构体和/或非对映异构体，或其药学上可接受的盐。

表B：

在一些实施方式中，化学实体(例如化合物)包含表C的那些。在一些实施方式中，本公开提供选自表C的化合物，或其药学上可接受的盐。

举例来说，本公开的化合物包括：

应了解，在整个本公开中，除非另外指明，否则提及的式(I)化合物也打算包括式(I')、(I'-a)、(I'-b)、(I'-c)、(I'-d)、(I'-e)、(I'-f)、(I'-g)、(I'-h)、(II)、(II')、(II'-a)、(II'-b)、(II'-c)、(II'-d)、(II'-e)、(II'-f)、(II'-g)、(II'-h)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)和(IV-c)，以及本文公开的此类通式的化合物种类。

应了解，在整个本公开中，除非另外指明，否则提及的“化学实体”打算包括例如化合物。

除非另外说明，否则应了解，当针对特定变量列举“一或多个”取代基时，如价数允许，其包括一个、两个、三个、四个或更多个取代基。

如本文所述，本公开的化合物可以含有“任选被取代的”部分。一般来说，术语“被取代”无论前面有还是没有术语“任选地”，都意指指定部分的一或多个氢被合适的取代基置换。除非另外指示，否则“任选被取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何既定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可以是相同或不同的。本公开所设想的取代基的组合优选是能形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施方式中，其回收、纯化的条件时以及用于本文所公开的一或多个目的时，基本上不发生改变。

在一些实施方式中，本公开提供如本文所公开的式(I)化合物，如本文实施例A中所述，其在针对USP30的泛素-若丹明110分析中具有约1微摩尔或更小的IC

如本文所用，术语“脂族基(aliphatic/aliphatic group)”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或分支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳族基的单环、双环或多环烃(在本文中也称为“碳环”、“环脂族基”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单一连接点。在一些实施方式中，脂族基含有1-12个脂族碳原子。在一些实施方式中，脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方式中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在一些实施方式中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在一些实施方式中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，且在一些实施方式中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。合适的脂族基包括但不限于直链或分支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所用，术语“烷基”在本领域中被给予其一般含义且可包括饱和脂族基，包括直链烷基和分支链烷基。

术语“杂烷基”在本领域中被给予其一般含义且指如本文所述的烷基，其中一或多个碳原子被杂原子(例如氧、氮、硫等)置换。杂烷基的实例包括但不限于烷氧基、聚(乙二醇)-和烷基-取代的氨基等。

术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。

如本文所用，“环烷基”和“杂环烷基”被理解为意指单环或多环。基团可稠合(例如十氢萘)或桥连(例如降莰烷)。此外，不存在在整个环碳或杂原子中共用的离域π电子(芳香性)。

“环烷基”环是指具有3至14个环成员的饱和脂族单环、双环或多环环系统。在一些实施方式中，环烷基环在其环结构中具有约3-10个碳原子，其中此类环为单环或双环，或者在环结构中具有约3、4、5、6或7个碳。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基和金刚烷基。

如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用且指稳定3至14元单环或7至14元双环或多环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一至三个杂原子。当作为杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或

如本文所用的术语“杂环烷基”是指具有3至14个环成员的饱和、杂环、单环、双环或多环。在一些实施方式中，杂环烷基环在其环结构中具有约3-10个环成员，其中此类环为单环或双环，或者在环结构中具有约3、4、5、6或7个环成员。

如本文所用，“芳基”和“杂芳基”是指环状芳族基，包括单环或双环基团。当含有两个芳环(双环)时，芳基或杂芳基的芳环可在单一点处接合(例如联苯)或稠合(例如萘基)。

术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、双环或多环环系统，其中系统中的至少一个环为芳族环，且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在本公开的一些实施方式中，“芳基”是指芳环系统，包括但不限于苯基、萘基、蒽基等，其可具有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”的范围内也包括芳环与一或多个非芳族环稠合的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。

术语“杂芳基”是指如下的单环、双环或多环基团：其具有5至14个环原子(例如5至10个环原子)，优选地5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环阵列中共用的π电子；且除碳原子以外，具有1至5个杂原子。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”的范围内还包括其中杂芳环与一或多个芳基、环脂族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包括任选被取代的环。

如本文所用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。因此，如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文中所定义，术语“部分不饱和”意指涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意指包括芳基或杂芳基部分。

本文公开的化学实体的药物形式可包括药学上可接受的盐、溶剂合物等。除非另外规定，否则所有药物形式，如所有互变异构形式和立体异构体均涵盖于本文中作为本公开的一部分。除非另外说明，否则本文描绘的结构也打算包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个立构中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体以及几何异构体(或构形异构体)混合物均在本公开的范围内。除非另外说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。

除非用星号(*)另外指明，否则本文指示的立体化学为任意指定的。举例来说，在一些情况下，表B展示化合物的一或多种立体异构体，且除非另外指明，否则表示单独的每一立体异构体，和/或其每一对映异构体或非对映异构体，和/或其混合物。举例来说，表B公开(R)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-4,9-二氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈，且因此，本公开也涵盖(S)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-4,9-二氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈以及其混合物。在一些实施方式中，本文指示的立体化学是指各分子内的相对立体化学定向，其不必与绝对立体化学相同。

另外，除非另行说明，否则在此所描绘的结构也意图包括仅在存在一或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，包括由氘或氚置换氢或由

式(I)化合物可形成也在本公开的范围内的盐。除非另外指明，否则本文中提及式(I)化合物被理解为包括提及其盐。药学上可接受的盐在所属领域中众所周知。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。

所公开化合物的组合物

本公开的另一方面涉及包含选自式(I)化合物和其药物形式的化学实体与药学上可接受的载剂的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载剂”是指药物赋形剂，例如药学上、生理学上可接受的有机或无机载体物质，其适合于肠内或非经肠施用，不会与活性剂发生有害的反应。药学上可接受的载剂可进一步包括额外赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂等。本文公开的用于USP30抑制的化合物可与适合于向人类或动物施用的预期途径的药学上可接受的赋形剂联用。可选择赋形剂以提供适合于预期施用途径的药物剂型，包括经口或非经肠施用剂型。

在一些实施方式中，本公开提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。在一些实施方式中，提供的药物组合物可在单位剂型(例如胶囊、片剂等)中。在一些实施方式中，本文报道的药物组合物可以口服剂型提供。在一些实施方式中，药物组合物以任何经口可接受剂型经口施用。在一些实施方式中，口服剂型包含一或多种填充剂、崩解剂、润滑剂、滑动剂、抗粘剂和/或抗静电剂。

使用所公开化合物的方法

本公开还提供式(I)化合物的用途。式(I)化合物适用于药物。举例来说，本文所述的化合物和组合物为USP30的抑制剂。

本文提供的用于抑制USP30的化合物(例如式(I)化合物)适用于抑制细胞或其它生命系统中的USP30，包括开发药物组合物以治疗有效地治疗与USP30活性相关的人类疾病或疾病症候学。如本文所用的术语“治疗有效”是指使用活性化合物或医药剂(例如式(I)的USP30抑制剂化合物和/或在如本文实施例A中所述的针对USP30的泛素-若丹明110分析中具有小于约1微摩尔或更小的IC50的USP30抑制剂化合物)，其在细胞、组织、系统、动物、个体或人类中引发所需和/或治疗性生物或药物反应或效应，包括以下中的任何一或多者：(1)预防疾病(例如预防个体的疾病、病况或病症，所述个体可易患疾病、病况或病症，但尚未经历或显示疾病的病理学或症候学)，(2)抑制疾病的进展(例如减缓或遏制个体的疾病或疾病、病况或病症的症状的进展，所述个体正经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症候学，包括遏制病理学和/或症候学的进一步发展)，或(3)改善疾病或其症状(例如降低与正经历或显示疾病、病况或病症的病理学或症候学的个体的疾病、病况或病症相关的症状的频率或强度，包括逆转病理学和/或症候学)。本文公开的USP30抑制剂化合物(例如式(I)化合物)可以有效提供预期效应的量(例如治疗有效量)使用。在一些实施方式中，治疗有效量以单剂量施用；在一些实施方式中，需要多个单位剂量来递送治疗有效量。

尽管不受任何特定理论束缚，但式(I)的化学实体和其药物形式适用于抑制USP30。此抑制可引起其中需要抑制USP30的疾病或病况的症状和/或潜在病因的有用治疗。举例来说，USP30的抑制剂可用于治疗涉及线粒体功能障碍的神经退行性和神经性疾病或病况，如帕金森氏病。

帕金森氏病(PD)为一种神经退行性病症，其在全世界影响超过1千万人，包括仅在美国一年便有60,000例新确诊(Parkinson's Disease Foundation，www.pdf.org)。PD的特征在于黑质中的多巴胺能神经元的缺失。尽管神经元缺失的精确机制尚未完全阐明，但越来越多的证据将线粒体功能障碍与多巴胺能神经元脆弱性关联。

Parkin(E3泛素连接酶)和PINK1(激酶)是线粒体自噬的关键调控因子。在健康线粒体中，PINK1定位于粒线体外膜(MOM)且暴露于胞溶质受到快速输入至粒线体内膜(MIM)限制。一旦定位于MIM，PINK1便被若干蛋白酶，如早老素相关菱形样蛋白酶(PARL)加工，以产生PINK1的截短型式，其随后被蛋白酶体降解(Meissner等人,《自体吞噬(Autophagy)》.2015,11(9),1484-1498)。在粒线体去极化或功能障碍时，PINK1积聚于粒线体外膜(MOM)中，经由泛素和Parkin两者的PINK1依赖性磷酸化来募集和活化Parkin。结果，活化的Parkin使MOM蛋白(如TOMM20)泛素化以触发线粒体自噬(Pickrell等人,《神经元(Neuron)》.2015,85(2),257-273)。

USP30嵌入MOM中，其中其催化DUB域朝向胞溶质定向且已显示拮抗常见底物的Parkin介导的泛素化，因此对抗Parkin介导的线粒体自噬。USP30的基因沉默使得若干Parkin底物的泛素化增加，接着使得线粒体自噬增加。在模型生物体中，USP30耗尽能够拯救由致病性Parkin突变引起的线粒体自噬缺陷，以及恢复线粒体形态和功能，和多巴胺水平。(Nakamura等人,《细胞分子生物学(Mol Biol Cell.)》2008,19(5),1903-1911；Bingol等人,《自然(Nature)》2014,510(7505):370-5)。因此，本公开涵盖如下认知：用本文公开的化合物抑制USP30可呈现通过促进粒线体更新来治疗PD的新颖范例。

因此，本公开涉及治疗与USP30相关的疾病或病症的所提供方法，其包括向罹患至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I)的化学实体和/或其药物形式，任选地在药物组合物中。所公开的化学实体可以有效治疗或预防个体的病症和/或预防病症发展的量施用。用化合物来治疗疾病或病症的方法可包括向有需要的患者施用治疗有效量的包括式(I)化合物的药物组合物，已知所述化合物在如本文实施例A中所述的针对USP30的泛素-若丹明110分析中以小于约1微摩尔的IC

在一些实施方式中，本公开提供一种抑制人体中的USP30的方法，其包括施用治疗有效量的(i)本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或(ii)包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂的药物组合物。

治疗方法(例如通过抑制USP30)可包括向有需要的个体施用治疗有效量的(i)本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或(ii)包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方式中，治疗与USP30调节(例如抑制)相关的疾病的方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。

在一些实施方式中，治疗神经退行性或神经性疾病、病症或病况的方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，治疗与线粒体功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，治疗帕金森氏病的方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。

合成所公开化合物的方法

可通过如由以下合成流程部分地阐述的有机合成领域中已知的方法来制备本文公开的化合物。在下文所描述的流程中，应理解，根据通用原理或化学方法，必要时采用敏感性或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法来操控保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第三版,Wiley,New York 1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用对本领域的技术人员来说显而易见的方法来移除。选择过程，以及反应条件和其执行次序应与式(I)化合物的制备一致。

本领域的技术人员将辨识立构中心是否存在于式(I)化合物中。因此，本公开包括所有可能的立体异构体(除非在合成中另外规定)，且不仅包括外消旋化合物，而且还包括单个对映异构体和/或非对映异构体。

化合物的制备

式(I)的化学实体可通过多种方法，包含标准化学方法制得。合适的合成途径描绘于下文给出的流程中。

举例来说，可使用下文所述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法，或本领域的技术人员所理解的变化形式来合成本公开的化合物。

作为非限制性实例，可根据以下通式A'-B'来考虑式(I)化合物：

其中可使用本文所提供的方法将合适的A'片段或其前体偶合至合适的B'片段或其前体，以形成式(I)化合物。

如下文所阐述，在一些实施方式中，式A'-B'的化合物为式I-i和/或I-ii：

其中A'和B'的所有选择均为可互换的：

本文所述的化合物可由市售的起始物质制得或其可使用已知的有机、无机和/或酶方法合成。举例来说，起始物质B'可购买得到，或使用本文所提供的方法制得。在一些实施方式中，B'可接着根据若干途径偶合至A'，例如这些非限制性实例：

一般流程1：

经由交叉偶合，使用合适的金属催化剂(例如钯催化剂)和碱(例如Cs

额外偶合技术概述于下文：

一般流程2：

经由交叉偶合，使用合适的金属催化剂(例如钯催化剂)，可将B'-b偶合至A'-a基团，其中LG为合适的离去基(例如卤素、-OTf等)。可接着在H

一般流程3：

经由交叉偶合，使用合适的金属催化剂(例如铜催化剂)和碱(例如K

一般流程4：

经由在碱(例如DIPEA)存在下的取代反应，可将经保护的B'-a基团，其中PG为合适的氮保护基(例如Boc基团)偶合至A'-b基团，其中每个LG独立地为合适的离去基(例如卤素、-OTf等)。经由交叉偶合，在合适的金属催化剂(例如钯催化剂)和碱(例如K

在一些实施方式中，在与A'偶合之后沿相同路径制备B'。非限制性实例包括：

一般流程5：

在合适的溶剂中使用标准偶合试剂(例如HATU)和碱(例如DIEA)，可将氨基酸1(例如(R)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸)偶合至胺(例如上文的A'-c基团)，且在合适的溶剂中使用合适的去除保护基条件，可接着去除保护基1(即，PG

在偶合至A'之后制备B'的额外技术概述于下文：

一般流程6：

可在合适的条件下用合适的氮保护基(即，PG2)来保护哌嗪衍生物1(例如可用CbzCl来安装Cbz保护基)。接着，在合适的亲电子剂(例如2-氯乙酰氯)(其中每个LG独立地为离去基(例如卤素、-OTf、-OCH

示例性实施方式

以下编号的实施方式虽然是非限制性的，但为本公开的某些示例性方面：

1.至少一种选自式(I)化合物的化学实体：

和其药学上可接受的形式，其中：

V选自键和CR

X选自N和CR

Y选自键、羰基(C＝O)和CR

Z选自羰基(C＝O)和CR

L为-(CH

R

R

R

环A选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代；

W选自氢、卤素、氰基、烷基、烷基酯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团未被取代，或被至少一个可相同或不同的R

R

2.根据实施方式1所述的化学实体，其中：

R

R

环A选自4至13元环烷基和杂环烷基，以及5至10元芳基和杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代；

W选自氢、卤素、氰基、C

R

3.根据实施方式1或2所述的化学实体，其中：

R

R

R

R

R

R

4.根据实施方式1至3中任一项所述的化学实体，其中环A选自5至10元环烷基和杂环烷基，以及5至10元杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代。

5.根据实施方式1至4中任一项所述的化学实体，其中

R

R

R

R

R

6.根据实施方式1至3和5中任一项所述的化学实体，其中环A选自：

所述基团任选地被至少一个W基团取代。

7.根据实施方式1至6中任一项所述的化学实体，其中

W选自氢、卤素、氰基、烷基、烷基酯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团未被取代，或被至少一个可相同或不同的R

8.根据实施方式1至7中任一项所述的化学实体，其中

R

9.根据实施方式1所述的化学实体，其选自表B的化合物。

10.根据实施方式1所述的化学实体，其选自以下化合物：

11.根据实施方式1所述的化学实体，其选自

12.至少一种化学实体，其选自式(II)化合物：

和其药学上可接受的形式，其中：

V选自键和CR

X选自N和CH；

Y选自键、羰基(C＝O)和CR

Z选自羰基(C＝O)和CR

R

R

R

R

R

R

环A选自5至10元环烷基、杂环烷基和杂芳基，所述基团未被取代或被至少一个W基团取代；

W选自氢、卤素、氰基、烷基、烷基酯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述基团未被取代，或被至少一个可相同或不同的R

R

13.根据实施方式12所述的化学实体，其中：

V为CR

X为N；

R

R

R

R

R

R

14.一种组合物，其包含至少一种根据实施方式1至13中任一项所述的化学实体，和至少一种赋形剂。

15.一种抑制有需要的哺乳动物中的USP30活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的至少一种根据实施方式1至13中任一项所述的化学实体，或根据实施方式14所述的组合物。

16.一种式(I')的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

V选自键、C(O)和CR

X选自N和CR

Y选自键、C(O)和CR

Z选自C(O)和CR

L为-(CH

n为0、1、2或3，

其中L的每个亚甲基单元任选地被一或两个C

其中如果n为2或3，则L的一个亚甲基单元任选地被选自氮、氧和硫的杂原子置换；

R

或R

其中任选被取代的R

环A选自C

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R'、-NR

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R独立地选自氢、C

每个R'独立地选自C

每个m独立地为0、1或2。

17.根据实施方式16所述的化合物，其中：Y选自C(O)和CR

n为0、1或2，

其中L的每个亚甲基单元任选地被一个C

其中如果n为2，则L的一个亚甲基单元任选地被氧置换；

R

环A选自C

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、-OR、-CN、任选被取代的C

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R独立地选自氢、C

每个m独立地为0或1。

18.根据实施方式16或17所述的化合物，其中：

Y选自C(O)和CR

n为0；

R

R

环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂芳基，

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、任选被取代的C

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R为苯基；且

每个m为1。

19.根据实施方式16至18中任一项所述的化合物，其中：

V选自C(O)和CR

X为N；

Y为C(O)；

n为0；

R

R

环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基，

其中环A任选地被一或多个W取代；

每个W独立地选自卤素、任选被取代的C

其中任选被取代的W基团可被一或多个R

每个R

每个R为苯基；且

每个m为1。

20.根据实施方式16至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-a)：

或其药学上可接受的盐。

21.根据实施方式16至18中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-b)：

或其药学上可接受的盐。

22.根据实施方式16至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-c)：

或其药学上可接受的盐。

23.根据实施方式16至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-d)：

或其药学上可接受的盐。

24.根据实施方式16至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-e)：

或其药学上可接受的盐。

25.根据实施方式16至18中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-f)：

或其药学上可接受的盐。

26.根据实施方式16至18中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-g)：

或其药学上可接受的盐。

27.根据实施方式16至18中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(I'-h)：

或其药学上可接受的盐。

28.根据实施方式16至27中任一项所述的化合物，其中L选自-(CH

29.根据实施方式16至28中任一项所述的化合物，其中n为0。

30.根据实施方式16至29中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II')：

或其药学上可接受的盐。

31.根据实施方式16至19和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-a)：

或其药学上可接受的盐。

32.根据实施方式16至18和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-b)：

或其药学上可接受的盐。

33.根据实施方式16至18和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-c)：

或其药学上可接受的盐。

34.根据实施方式16至19和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-d)：

或其药学上可接受的盐。

35.根据实施方式16至19和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-e)：

或其药学上可接受的盐。

36.根据实施方式16至18和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-f)：

或其药学上可接受的盐。

37.根据实施方式16至18和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-g)：

或其药学上可接受的盐。

38.根据权利要求16至18和28至30中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II'-h)：

或其药学上可接受的盐。

39.根据实施方式16、17和20至38中任一项所述的化合物，其中环A选自C

40.根据实施方式16至18和20至39中任一项所述的化合物，其中环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5至6元杂芳基。

41.根据实施方式16至40中任一项所述的化合物，其中环A为含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的任选被取代的5元杂芳基。

42.根据实施方式16至41中任一项所述的化合物，其中环A为任选被取代的噻唑基或吡唑基。

43.根据实施方式16至42中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III)：

或其药学上可接受的盐。

44.根据实施方式16至19、28至31和39至43中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-a)：

或其药学上可接受的盐。

45.根据实施方式16至19、21、28至31、32和39至43中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-b)：

或其药学上可接受的盐。

46.根据实施方式16至18、22、28至31、33和39至43中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(III-c)：

或其药学上可接受的盐。

47.根据实施方式16至42中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IV)：

或其药学上可接受的盐。

48.根据实施方式16至20、28至31、39至42和47中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IV-a)：

或其药学上可接受的盐。

49.根据实施方式16至19、21、28至30、32、39至42和47中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IV-b)：

或其药学上可接受的盐。

50.根据实施方式16至18、22、28至30、33、39至42和47中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IV-c)：

或其药学上可接受的盐。

51.根据实施方式16至18、30、43和47中任一项所述的化合物，其中V为键。

52.根据实施方式16至19、30、43和47中任一项所述的化合物，其中V为C(O)。

53.根据实施方式16至19、30、43和47中任一项所述的化合物，其中V为CR

54.根据实施方式16至19、30、43和47中任一项所述的化合物，其中X为N。

55.根据实施方式16至19、30、43和47中任一项所述的化合物，其中X为R

56.根据实施方式16、30、43和47中任一项所述的化合物，其中Y为键。

57.根据实施方式16至19、30、43和47中任一项所述的化合物，其中Y为C(O)。

58.根据实施方式16至18、30、43和47中任一项所述的化合物，其中Y为CR

59.根据实施方式16至18、30、43和47中任一项所述的化合物，其中Z为C(O)。

60.根据实施方式16至18、30、43和47中任一项所述的化合物，其中Z为CR

61.根据实施方式16、17、28至30、39至43、47和51至60中任一项所述的化合物，其中R

62.根据实施方式16至18和20至61中任一项所述的化合物，其中R

63.根据实施方式16至62中任一项所述的化合物，其中R

64.根据实施方式1至63中任一项所述的化合物，其中R

65.根据实施方式16、17和20至64中任一项所述的化合物，其中每个W独立地选自卤素、-OR、-CN、任选被取代的C

66.根据实施方式16至65中任一项所述的化合物，其中每个W独立地选自卤素、任选被取代的C

67.根据实施方式16至66中任一项所述的化合物，其中每个W独立地选自卤素、C

68.根据实施方式16至67中任一项所述的化合物，其中每个W独立地选自氯、叔丁基、环己基、2-苯甲基哌啶基、苯基、3-氰基苯基、3-氯苯基、2-苯氧基苯基和3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基。

69.根据实施方式16、17和20至68中任一项所述的化合物，其中每个R

70.根据实施方式16至18和20至69中任一项所述的化合物，其中每个R

71.根据实施方式16至70中任一项所述的化合物，其中每个R

72.根据实施方式16、17和20至71中任一项所述的化合物，其中每个R独立地选自氢、C

73.根据实施方式16至72中任一项所述的化合物，其中每个R为苯基。

74.根据实施方式16和20至73中任一项所述的化合物，其中每个R'为C

75.根据实施方式16、17和20至74中任一项所述的化合物，其中每个m为0或1。

76.根据实施方式16至75中任一项所述的化合物，其中每个m为1。

77.一种选自表B的化合物，或其药学上可接受的盐。

78.一种选自表C的化合物，或其药学上可接受的盐。

79.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方式16至78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。

80.一种抑制人体中的USP30的方法，其包括施用根据实施方式16至78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方式79所述的药物组合物。

81.一种治疗与USP30相关的疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施方式16至78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方式79所述的药物组合物。

82.一种治疗神经退行性或神经性疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施方式16至78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方式79所述的药物组合物。

83.一种治疗与线粒体功能障碍相关的疾病、病症或病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施方式16至78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施方式79所述的药物组合物。

84.根据实施方式81至83中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病况为帕金森氏病。

本公开通过以下实施例和合成方案得到进一步说明，所述实施例和合成方案不应被解释为将本公开在范围或精神上限制于本文描述的具体程序。应理解，提供实施例以说明某些实施方式且并不由此旨在限制本公开的范围。应进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸所属领域的技术人员可以想到的各种其它实施方式、修改和其等效物。

实施例

缩写

分析实施例A：生物化学分析的描述：针对USP30活性的泛素-若丹明110分析

在最终体积为6μL的分析缓冲液中进行分析，所述缓冲液含有20mM Tris-HCl(pH8.0，(1M Tris-HCl，pH 8.0溶液；Corning 46-031-CM))、1mM GSH(还原的L-谷胱甘肽，Sigma-Aldrich，G4251-100G)、0.03％BGG(0.22μM经过滤，Sigma，G7516-25G)和0.01％Triton X-100(Sigma，T9284-10L)。将DMSO中的纳升量的10点、3倍连续稀释液预分配至1536分析板(Corning，#3724BC)中，使得最终测试浓度为25μM至1.3nM(分别为最高至最低剂量)。针对最大信号背景比(signal-to-background)优化浓度和培育时间，同时维持固定底物浓度(<

对于所有分析型式，均基于以下方程式将数据报道为相比于对照孔的抑制％：％inh＝1-((FLU-AveLow)/(AveHigh-AveLow))，其中FLU＝测量的荧光，AveLow＝无酶对照(n＝32)的平均荧光，且AveHigh＝DMSO对照(n＝32)的平均荧光。通过Activity Base软件包：IDBS XE Designer Model205中包括的标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定IC

USP30生物化学分析中的化合物被鉴别为具有<10μM的IC

根据以下各者在表D中报道根据公开的USP30生物化学IC

“-”：无活性，“+”：≥10μM且<25μM，“++”：≥1μM且<10μM，“+++”：≥0.1μM且<1μM，“++++”：<0.1μM。

化合物合成

中间体B'-1：8-氧代基八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成

经由金属氢化物反应，接着添加如三乙胺的碱和甲磺酰氯，使被保护的杂环氨基甲酸酯(如被Boc保护的哌啶氨基甲酸酯衍生物)反应以将羰基还原为环双键。接着使用区域选择性试剂，如三甲基硅烷基乙腈与金属试剂，如正丁基锂将环双键官能化，接着在CsF存在下进行脱硅烷化。将腈基还原为胺，例如经由在钯/碳和雷尼镍(Raney-Nickel)存在下的氢化。使用含氨和甲醇的乙腈使环闭合以形成呈非对映异构体混合物形式的Boc保护的氧代基八氢-2,7-萘啶(中间体B'-1)。

中间体B'-2：9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁酯的合成

步骤1. 4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯

将(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.89g，30.7mmol)于1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液添加至哌嗪-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(5g，20.5mmol)于1,2-二氯乙烷(25mL)中的溶液中。将溶液在25℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.69g，41.0mmol)，且将所得混合物在25℃下搅拌15小时。在25℃下通过添加水(50mL)来淬灭反应。将所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且滤出固体。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱来纯化(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)，获得呈黄色油状的4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.1g，64％)。LCMS(ES,m/z):388[M+H]

步骤2. 1-(2-氨乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐

将三氟乙酸(10mL)逐滴添加至4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.1g，13.1mmol)于二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中。将反应溶液在25℃下搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，获得1-(2-氨乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐(4.5g)。LCMS(ES,m/z):188[M+H]

步骤3.六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮

将含氨的甲醇(7N，20mL)添加至1-(2-氨乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐(4.5g)于乙腈(20mL)中的溶液中，且将溶液在25℃下搅拌1小时。真空浓缩所得反应混合物，获得六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(3.7g)。LCMS(ES,m/z):156[M+H]

步骤4. 9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁酯

将二甲酸二-叔丁酯(6.25g，28.7mmol)添加至六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(3.7g，23.9mmol)和含碳酸钠饱和水溶液(40mL)的二噁烷(60mL)的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌14小时。将所得混合物用水(30mL)稀释且将所得混合物用二氯甲烷(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且滤出固体。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱来纯化(用1:15甲醇/二氯甲烷洗脱)，获得呈黄色固体状的9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲酸叔丁酯(1.9g，30％)。

实施例1-1.(S)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲腈和(R)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲腈的合成

步骤1. 2-溴-5-环己基-1,3-噻唑

将5-环己基-1,3-噻唑-2-胺(600mg，3.29mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.390mL，3.83mmol)和溴化铜(II)(1.47g，6.58mmol)于乙腈(4mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。通过添加水(6mL)来淬灭反应。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用10/1石油醚/乙酸乙酯洗脱)，获得呈浅黄色油状的2-溴-5-环己基-1,3-噻唑(200mg，22％)。LCMS(ES,m/z):246,248[M+H]

步骤2. 8-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯

将2-溴-5-环己基-1,3-噻唑(200mg，0.816mmol)、9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(B'-2，250mg，0.979mmol)、碳酸铯(532mg，1.63mmol)和甲磺酸根基(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物(68.7mg，0.082mmol)于二噁烷(6mL)中的混合物在120℃下搅拌36小时且接着冷却至室温。将所得混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用1/1石油醚/乙酸乙酯洗脱)，获得呈黄色固体状的8-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(70.0mg，20％)。LCMS(ES,m/z):421[M+H]

9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯可购买获得，或可例如根据以下实施例1-1B'中的程序制得。

步骤3. 2-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-1-酮三氟乙酸盐

将8-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.167mmol)和三氟乙酸(0.8mL，10.1mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩所得溶液，获得呈浅黄色油状的2-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-1-酮三氟乙酸盐(71.0mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z):321[M+H]

步骤4. 8-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

将2-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-1-酮三氟乙酸盐(40.0mg，0.096mmol)、碳酸氢钠(105mg，1.25mmol)和溴化氰(13.2mg，0.125mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下通过添加水/冰来淬灭反应。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，5mm，19×150mm；流动相，A：水(含有0.05％碳酸氢铵)和B：乙腈(46％至60％于7min内)；流动速率：20mL/min；检测器：220/254nm)来纯化粗产物(35.0mg)，获得呈白色固体状的8-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈(12.0mg，4％)。LCMS(ES,m/z):346[M+H]

步骤5.(S)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲腈和(R)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲腈

8-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈(12.0mg，0.034mmol)由手性-HPLC(柱：Chiralpak IA，2×25cm，5mm；流动相，A：甲醇(含有0.1％二乙胺)和B：二氯甲烷(在20min内保持于70％)；流动速率：18mL/min；检测器：220/254nm；RT1：7.121min和RT2：12.341min)分离，以获得：

呈白色固体状的(S)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲腈(RT1：7.121min)(3.60mg，30％)。

和

呈白色固体状的(R)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2(6H)-甲腈(RT2：12.341min)(3.10mg，26％)。LCMS(ES,m/z):346[M+H]+。

实施例1-12.(4aS,8aS)-7-(5-环己基噻唑-2-基)-8-氧代基八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈的合成。

使用金属催化剂(例如XPhos-Pd 3G)经由交叉偶合将Boc保护的氧代基八氢-2,7-萘啶(B'-1)偶合至2-溴-5-环己基噻唑。最后，在三氟乙酸存在下去除Boc保护基且在BrCN和碱(例如NaHCO

实施例2-1.(R)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-4,9-二氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈的合成。

(R)-2-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸可在合适的溶剂中使用标准偶合试剂(即，HATU)和碱(即，DIEA)偶合至5-环己基噻唑-2-胺，且Boc基团可接着在合适的溶剂中使用TFA或HCl来去除。所得胺可与2-溴乙酸甲酯反应，在氢化条件下去除Cbz基团后环化为哌嗪酮环。哌嗪酮可经Boc基团保护，且用适当亲电子剂(即，乙烷-1,2-二基双(三氟甲烷磺酸酯))进行双烷基化可形成双环结构。最后，可去除Boc保护基且用腈基置换。

实施例3-1.(S)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-4-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈的合成。

在CbzCl存在下用Cbz基团保护(R)-(哌嗪-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。接着，在2-氯乙酰氯存在下，接着在NaH存在下形成双环。在H

实施例4-1.(4aS,8aR)-7-(5-环己基噻唑-2-基)八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈和(4aR,8aS)-7-(5-环己基噻唑-2-基)八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈的合成。

经由布赫瓦尔德偶合将1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶偶合至2-溴-5-环己基噻唑。所得化合物接着在H

实施例5-1.(3aR,7aR)-2-(5-环己基噻唑-2-基)-3-氧代基八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲腈的合成。

在(Boc)

实施例5-2.(3a,7a)-2-(5-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲腈的合成

在DIPEA存在下经由取代反应将八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯偶合至5-溴-2-氯嘧啶。在AMphos-Pd G3和K

实施例1-119. 2-(5-环己基噻唑-2-基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲腈的合成。

可经由交叉偶合将八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯偶合至2-溴-5-环己基噻唑。接着，可在三氟乙酸存在下去除Boc基团，且可在NaHCO

根据本文所述的方法制备以下化合物：

化合物1-2S.(S)-8-(5-(叔丁基)-4-氯噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-2R.(9aR)-8-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-3S.(S)-8-(4-氯-5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-3R.(R)-8-(4-氯-5-环己基噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-4R.(R)-8-(5-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-4S.(S)-8-(5-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-5R.(9aR)-8-[5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基]-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-5S.(9aS)-8-[5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基]-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-6R.(9aR)-8-[5-(3-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-6S.(9aS)-8-[5-(3-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-7R.(9aR)-8-[5-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-7S.(9aS)-8-[5-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-9-氧代基-八氢-1H-[1,4]二次偶氮基[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-11R.(R)-8-(5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-11S.(S)-8-(5-(3-氯苯基)异噁唑-3-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-12S,R.(4aS,8aR)-7-(5-环己基噻唑-2-基)-8-氧代基八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈

化合物1-12R,R.(4aR,8aR)-7-(5-环己基噻唑-2-基)-8-氧代基八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈

化合物1-12S,S.(4aS,8aS)-7-(5-环己基噻唑-2-基)-8-氧代基八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈

化合物1-14S.*(S)-9-氧代基-8-(5-苯基噻唑-2-基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-14R.*(R)-9-氧代基-8-(5-苯基噻唑-2-基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.80(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.42(m,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),4.30-4.26(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.23-3.15(m,3H),2.97-2.94(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.49-2.44(m,1H)。LCMS(ES,m/z):340[M+H]+。

化合物1-15S.(S)-8-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-9a-甲基-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-15R.(R)-8-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-9a-甲基-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物3-1R.(R)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-4-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物3-1S.(S)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-4-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物4-1S,R.(4aS,8aR)-7-(5-环己基噻唑-2-基)八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈

化合物4-1R,S.(4aR,8aS)-7-(5-环己基噻唑-2-基)八氢-2,7-萘啶-2(1H)-甲腈

化合物5-1R,R.(3aR,7aR)-2-(5-环己基噻唑-2-基)-3-氧代基八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲腈

化合物5-1S,S.(3aS,7aS)-2-(5-环己基噻唑-2-基)-3-氧代基八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲腈

化合物5-2R,R.(3aR,7aR)-2-(5-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲腈

化合物5-2S,S.(3aS,7aS)-2-(5-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲腈

化合物6-1R.(R)-8-(5-(叔丁基)-4-氯噻唑-2-基)-6,9-二氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物6-1S.(S)-8-(5-(叔丁基)-4-氯噻唑-2-基)-6,9-二氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-113S.*(S)-9-氧代基-8-(5-(2-苯氧基苯基)噻唑-2-基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-113R.*(R)-9-氧代基-8-(5-(2-苯氧基苯基)噻唑-2-基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-114S.(S)-9-氧代基-8-(5-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-114R.(R)-9-氧代基-8-(5-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-115R.(R)-8-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基)噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-115S.(S)-8-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基)噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-116R.(R)-8-(5-(叔丁基)-4-氯噻唑-2-基)-9a-氟-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-116S.(S)-8-(5-(叔丁基)-4-氯噻唑-2-基)-9a-氟-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-117R.(R)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9a-甲基-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-117S.(S)-8-(5-环己基噻唑-2-基)-9a-甲基-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-118R,S.(R)-8-(5-((S)-2-苯甲基哌啶-1-基)噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-118R,R.(R)-8-(5-((R)-2-苯甲基哌啶-1-基)噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-118S,S.(S)-8-(5-((S)-2-苯甲基哌啶-1-基)噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

化合物1-118S,R.(S)-8-(5-((R)-2-苯甲基哌啶-1-基)噻唑-2-基)-9-氧代基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-甲腈

等效内容

前述书面说明书被认为足以使本领域的技术人员能够实践实施方式。前述描述和实施例详述了某些实施方式，并描述了发明人设想的最佳模式。然而，应当理解，无论前述内容在文本中的详细程度如何，实施方式可以以多种方式实践，并且应该根据所附权利要求和其任何等同物来解释。

如本文所用，无论是否明确指出，术语“约”是指数值，包含例如整数、分数和百分比。术语约一般是指本领域的普通技术人员将视为等效于所述值(例如具有相同功能或结果)的数值范围(例如所述范围的+/-5至10％)。当如至少和约等术语在数值或范围列表之前时，这些术语修改列表中提供的所有值或范围。在一些情况下，术语约可包括四舍五入为最接近的有效数字的数值。