一种应用于KRAS抑制剂类药物杂环中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种应用于KRAS抑制剂类药物杂环中间体的合成方法。本申请提供一种式II化合物及其应用于式I化合物2‑异丙基‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶的制备方法。式I化合物可以应用于KRAS抑制剂类药物的合成，本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，操作简便，节约环保，有利于工业化生产。

说明书

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环合成KRAS抑制剂中间体的制备方法。

背景技术

在人类癌症中，KRAS突变非常普遍，占30％左右，是最常见的肿瘤驱动基因之一，在肺癌、结肠癌和胰腺癌中高发。然而，由于KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，成药困难。

然而在2019年ASCO年会上，安进公司公布了小分子KRAS抑制剂AMG510的I期临床结果，实现了历史性的突破。继而2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶(化合物I)作为药物分子AMG510不可缺少的片段其重要性也随之凸显。

但是目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研安进公司的合成路线(WO2018217651)：

其中，在专利WO2018217651第235页实施例40，通过高催化量，以及价格昂贵的钯催化剂和锌试剂完成偶联反应。另一方面化合物XI也不是一个商业化的大宗商品，其中文献Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)331(1989)，369–374报道了相关化合物XI的合成方法也仅有46％的收率。

因此，重新设计一条改变昂贵偶联条件的反应路线，规避氨基这种容易毒化偶联催化剂活性的官能团，从而更好完成式I化合物的合成。或者更进一步，通过不采用偶联方法合成式I化合物，必然可以有效降低含有此类杂环结构的药物中间体分子合成成本。

发明内容

本申请的目的是提供一种式II，V，VI化合物及其制备方法，以及其作为KRAS抑制剂药物中间体的应用。

本申请的又一目的是提供式I化合物的制备方法。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

一方面，本申请提供一种如式II，V，VI所示的化合物，

式V中，二甲氨基所在双键为Z式、E式或Z式和E式的混合物。

本申请提供一种作为KRAS抑制剂药物中间体的化合物，所述化合物具有式II，V，VI的结构：

另一方面，本申请提供一种由式II化合物制备式I化合物的合成方法，化合物I由化合物II经重排反应脱除羰基制备，所述方法包括如下步骤：

在本发明某一方案中，所述的式I化合物的合成方法，其包括如下步骤：

将化合物II在霍夫曼重排反应条件下反应，得到所述的化合物I即可；所述的霍夫曼重排反应的条件可为NaOBr和水的混合体系。

其中，所述的NaOBr可为NaOBr水溶液的形式使用；例如，所述的NaOBr采用如下步骤制备得到：将Br

所述的化合物II与NaOBr的摩尔比可为(0.8-1.2):1；例如(0.9-1.1):1。当NaOBr为如上所述的步骤制备得到的NaOBr水溶液时，所述的化合物II与其中的Br

所述的混合体系可为如下步骤得到：将NaOBr加入到所述的化合物II与水的混合物中，即可；所述的加入可为滴加；所述的加入的温度可为-10℃至10℃，例如0℃；所述化合物II与水的混合物中，所述的化合物II与所述的水的质量比可为0.5:1。

所述的混合体系中，所述的水的总量(包括当NaOBr为NaOBr水溶液时，所述的NaOBr水溶液中的水)与所述的化合物II的质量比可为7:1。

所述的重排反应的反应温度可为10℃至100℃；例如室温(10℃至30℃)至80℃。

所述的重排反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的化合物II消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为1-5小时。

所述的合成方法中，其还包括后处理，所述的后处理可为如下步骤：所述的重排反应结束后，加入有机溶剂萃取，将得到的有机相进行洗涤，浓缩，分离纯化即可；所述的萃取中的有机溶剂可为乙酸乙酯；所述洗涤的溶剂可为饱和食盐水；所述的分离纯化可为硅胶柱层析；例如使用乙酸乙酯与正庚烷的洗脱液，体积比可为1：2。

在本发明某一方案中，所述的合成方法还可包括如下步骤，将化合物III与酸进行水解反应，得到所述的化合物II即可；

所述的水解反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作；本发明中优选如下：

所述的酸可为浓硫酸；例如98％的浓硫酸。

所述的酸与所述的化合物III的质量比可为2.25:1。

所述的水解反应的温度可为105℃。

所述的水解反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的化合物III消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为1-5小时。

所述的合成方法中，其还可包括后处理，所述的后处理可为如下步骤：所述的水解反应结束后，加入水，调pH至10～11；过滤，干燥，得到所述的化合物II即可；所述的pH可采用加入50％的氢氧化钠水溶液调节得到。所述的化合物II可直接用于所述的重排反应。

在本发明某一方案中，所述的合成方法还可包括如下方案1或方案2；

所述的方案1包括如下步骤，在有机溶剂中，在N-甲基吡咯烷酮和铁催化剂存在下，将化合物IV与异丙基格氏试剂进行熊田偶联反应，得到所述的化合物III即可；

所述的熊田偶联反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作；本发明中优选如下：

所述的有机溶剂可为醚类溶剂，例如四氢呋喃。

所述的有机溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可，例如，所述的化合物IV与所述的有机溶剂的质量体积比可为0.03-0.04g/mL。

所述的N-甲基吡咯烷酮与所述的化合物IV的体积质量比可为9.5:1。

所述的铁催化剂可为三乙酰丙酮铁。所述的铁催化剂与所述的化合物IV的体积质量比可为1:(2-2.2)。

所述的异丙基格氏试剂可为异丙基氯化镁；所述的异丙基格氏试剂可为溶液形式使用；所述溶液的溶剂可为所述的有机溶剂，例如醚类溶剂，又例如1.0～2.5mol/L的四氢呋喃溶液。

所述的异丙基格氏试剂与所述的化合物IV的体积质量比可为(2.6-4.4):1。

所述的熊田偶联反应的温度可为0～10℃。

所述的熊田偶联反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的化合物IV消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为0.2-5小时。

所述的合成方法中，其还可包括后处理，所述的后处理可为如下步骤：所述的熊田偶联反应结束后，依次加入柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，有机溶剂萃取，有机相浓缩，分离纯化，得到所述的化合物III即可；所述萃取的有机溶剂可为酯类溶剂，例如酸乙酯；所述的分离纯化可为硅胶柱层析；例如使用乙酸乙酯与正庚烷的洗脱液，体积比可为1：6。所述的化合物III可直接用于所述的水解反应。

所述的方案2包括如下步骤，在有机溶剂中，将化合物V与氨源进行合环反应，得到所述的化合物III即可；

所述的方案2中，所述的合环反应为化合物V和氨源反应继而分子内发生取代反应而合环形成化合物III。

所述的合环反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作；例如本发明中优先如下：

所述的有机溶剂可为醇类溶剂，例如甲醇。

所述的有机溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可，例如，所述的化合物V与所述的有机溶剂的质量体积比可为0.03-0.04g/mL。

所述的氨源可为氨气、醋酸铵、氯化铵；例如，当所述的氨源为乙酸铵时，所述的乙酸铵与所述的化合物V的质量比可为(3-4):1；例如3.67:1。

所述的合环反应的温度可为0～50℃；例如20～30℃。

所述的合环反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的化合物V消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为1-10天，例如5天。

所述的合成方法中，其还可包括后处理，所述的后处理可为如下步骤：所述的合环反应结束后，浓缩，分离纯化，得到所述的化合物III即可；所述的分离纯化可为硅胶柱层析；例如使用乙酸乙酯与正庚烷的洗脱液，体积比可为1：6。所述的化合物III可直接用于所述的水解反应。

在本发明某一方案中，所述的方案2还包括如下步骤，

步骤(1)有机溶剂中，在碱性氧化铝存在下，将化合物VII与丙酮进行缩合反应，得到化合物VI即可；

步骤(2)有机溶剂中，在乙酸酐和三乙胺存在下，将所述的化合物VI与N,N-二甲基甲酰胺硫酸二甲酯缩合物(DMF-DMS)进行缩合反应，得到所述的化合物V即可；

所述的步骤(1)和步骤(2)中，所述的缩合反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作；例如本发明中优先如下：

步骤(1)中，所述的有机溶剂可为芳香类溶剂；例如甲苯。

步骤(1)中，所述的有机溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可，例如，所述的化合物VII与所述的有机溶剂的质量体积比可为0.10-0.20g/mL。

步骤(1)中，所述的碱性氧化铝与所述的化合物VII的质量比可为(2-4):1；例如2.3:1。

步骤(1)中，所述的缩合反应的温度可为0～50℃；例如20～30℃。

步骤(1)中，所述的缩合反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的化合物VII消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为0.5-2天，例如1天。

步骤(1)中，其还可包括后处理，所述的后处理可为如下步骤：所述的缩合反应结束后，过滤，滤饼用所述的有机溶剂洗涤，合并得到的滤液直接用于步骤(2)。

步骤(2)中，所述的有机溶剂可为芳香类溶剂；例如甲苯。

步骤(2)中，所述的N,N-二甲基甲酰胺硫酸二甲酯缩合物与所述的化合物VII的质量比可为(2-4):1；例如3:1。

步骤(2)中，所述的乙酸酐与所述的化合物VII的质量比可为(0.1-0.4):1；例如0.18:1。

步骤(2)中，所述的三乙胺与所述的化合物VII的体积质量比可为1-2mL/g；例如1.5mL/g。

步骤(2)中，所述的缩合反应的温度可为0～50℃；例如0～10℃至20～30℃。

某一方案中，步骤(2)可为如下步骤：将乙酸酐、三乙胺依次加入至步骤(1)中所得到的所述的化合物VI与N,N-二甲基甲酰胺硫酸二甲酯缩合物的混合物中，进行所述的缩合反应；其中乙酸酐的加入温度可为0～10℃；三乙胺的加入温度可为20～30℃。

步骤(2)中，所述的缩合反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的化合物VI消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为5-24小时，例如20小时。

步骤(2)中，其还可包括后处理，所述的后处理可为如下步骤：所述的缩合反应结束后，加入水搅拌(例如5h)，分层分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相浓缩，分离纯化，得到所述的化合物V即可；所述萃取的有机溶剂可为二氯甲烷；所述的分离纯化可为硅胶柱层析；例如使用乙酸乙酯与正庚烷的洗脱液，体积比可为1：10。所述的化合物V可直接用于所述的合环反应。

再一方面，本申请提供一种由化合物IV经偶联反应合成化合物III，再由化合物III经水解反应制备化合物II的合成方法，所述方法包括如下步骤：

其中，所述的偶联反应和水解的条件和操作可为如上所述的偶联反应和水解的条件和操作。

在一个具体的合成化合物III的偶联反应实施方案中，使用铁催化的熊田偶联作为反应条件，使用化合物IV和异丙基格氏试剂为反应物完成反应。

又一方面，本申请提供一种由化合物VII经与丙酮缩合反应制备化合物VI，再由化合物VI经缩合反应制备化合物V，接着由化合物V经合环反应制备化合物III，最后由化合物III经水解反应制备，所述方法包括如下步骤：

其中，所述的缩合反应、合环反应和水解反应的条件和操作可为如上所述的缩合反应、合环反应和水解反应的条件和操作。

在一个具体的由化合物VI经缩合反应制备化合物V的反应过程中，所使用的反应条件为化合物VI和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)或N,N-二甲基甲酰胺硫酸二甲酯缩合物(DMF-DMS)为反应物完成反应；由化合物V经合环反应制备化合物III，所使用的反应条件为化合物V和氨源反应继而分子内发生取代反应而合环形成化合物III，更优选的所使用的氨源为氨气、醋酸铵、氯化铵。

与现有技术相比，本申请的用于合成化合物I的方法具有以下益处：

1、原料易得且价格低廉

2、操作简单且过程易于工业放大生产；

3、更加安全、环保。

具体实施方式

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。

在本发明的示例性实施方式中，本领域技术人员还可以对所述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。

实施例1

500mL三口瓶中依次加入化合物IV(6.0g)，四氢呋喃(150mL)，N-甲基吡咯烷酮(57mL)和三乙酰丙酮铁(2.77g)，体系氮气置换三次，冰水浴降温至0～10℃，控制内温0～10℃向体系中滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(39mL)，滴加结束，体系0～10℃反应30min，反应结束，加入0.5mol/L的柠檬酸水溶液(60mL)，分别加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，分层分液，水相用乙酸乙酯(60mL)萃取一次，合并有机相减压浓缩后过柱纯化(乙酸乙酯:正庚烷＝1:6)，得到油状液体3.59g，产率57％。

化合物III核磁数据如下：

化合物III的质谱数据：[M+H]

实施例2

50mL反应瓶中加入化合物III(3.0g)，向体系中滴入浓硫酸(6.76g)，升温至105℃反应4h，反应结束，体系降温至70～75℃，控制内温70～90℃加入水(6g)，体系搅拌30min后继续降温至0～10℃，控制内温0～30℃加入水(21g)，加入50％的氢氧化钠水溶液调体系PH至10～11，搅拌30min，抽滤，滤饼50℃烘干，得到灰白色固体2.5g，收率75％。

化合物II核磁数据如下：

化合物II的质谱数据：[M+H]

实施例3：

25mL反应瓶A中加入NaOH(0.45g)，水(1.5mL)，冰水浴滴加Br

化合物I核磁数据如下：

化合物I的质谱数据：[M+H]

实施例4：

100mL反应瓶A中加入化合物VII(5.0g)，丙酮(6.7mL)，分别加入碱性氧化铝(11.5g)和甲苯(30mL)，20～30℃反应24h，抽滤，滤饼用甲苯(20mL)淋洗，得到的滤液转移至250mL反应瓶B中，加入N,N-二甲基甲酰胺硫酸二甲酯缩合物(DMF-DMS)(15.4g)，加入乙酸酐(0.92g)，体系冰水浴降温至0～10℃并控温滴加三乙胺(7.5mL)，20～30℃反应15h。加入水(40mL)搅拌5h，分层分液，水相用二氯甲烷萃取三次，每次用量30mL，合并有机相减压浓缩后过柱纯化(乙酸乙酯:正庚烷＝1:10)，得到淡黄色固体3.0g，产率32％。

化合物V核磁数据如下：

化合物V的质谱数据：[M+H]

实施例5：

10mL反应瓶中加入化合物V(60mg)，甲醇(1.8mL)，乙酸铵(0.22g)，体系20～30℃反应5天，反应结束体系减压浓缩过柱纯化(乙酸乙酯:正庚烷＝1:6)，得到油状液体23mg，产率50％。

化合物III核磁数据如下：

化合物III的质谱数据：[M+H]

本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。