本申请对2018年5月22日提交的编号为62/674,855的美国专利申请享有优先权；2018年5月15日提交的美国专利申请序列号62/671485；以及2018年5月15日提交的编号为62/671466的美国专利申请，每一项都通过参考纳入本文。
发明人Lloyd Hung Loi Tran名称是从Loi H.Tran的法定名称更改而来。
技术领域
本发明一般涉及结构上与二酮哌嗪类相关的新型环二肽化合物及其治疗用途的方法。特别地，本发明涉及此类化合物的神经保护和神经发生活性。具体地说，本发明涉及环丙酰甘氨酸(“环GP”或“cPG”)及其类似物和cPG化合物、其药理有效类似物及其药物组合物在治疗和预防认知障碍及相关神经退行性障碍和心理障碍中的应用。本发明还一般涉及再生神经元和胶质细胞的材料和方法或修复受损神经元和胶质细胞的方法。
背景技术
轻度认知障碍(“MCI”)是一种定义为认知能力下降大于预期的个人年龄和教育水平的综合征。轻度认知障碍是指那些涉及记忆和其他认知功能的损害，超出年龄标准，但不会导致痴呆的特征。
MCI的患病率因年龄而异。不同年龄组MCI患病率如下:60-64岁6.7％；65-69岁为8.4％，70-74岁为10.1％，75-79岁为14.8％，80-84岁为25.2％。超过一半的轻度认知障碍患者在5年内进展为痴呆。(Petersen RC,Lopez O,Armstrong MJ,Getchius T,Ganguli M,Gloss D,Gronseth GS,Marson D,Pringsheim T,Day GS,Sager M,Stevens J,Rae-GrantA,2018年1月)。“实践指南更新摘要:轻度认知障碍-指南发展、传播和实施美国神经病学学会小组委员会报告”，神经病学。特别文章。90(3):1-10.doi:10.1212/WNL.0000000000004826。https://en.wikipedia.org/wiki/PubMed_Identifier"\o"PubMed Identifier 29282327.)
痴呆症是一个整体术语，它描述了一组与记忆力或其他思维能力下降相关的症状，这些症状严重到足以降低一个人进行日常活动的能力。老年痴呆症占这类病例的60％到80％。血管性痴呆发生在中风之后，是第二种最常见的痴呆类型。但还有许多其他情况也会导致痴呆症状，包括一些可逆的，如甲状腺问题和维生素缺乏。虽然痴呆症的症状差别很大，但下列核心心智功能中至少有两项会严重受损，才会被视为痴呆症:记忆力、沟通和语言、集中注意力和注意的能力、推理和判断以及视觉知觉。
2018年，美国有超过550万人，全球有5000万人患有老年痴呆症。(参考:《阿尔茨海默氏病国际2018年世界阿尔茨海默氏病报告》)预计未来几十年阿尔茨海默氏病患病率的增长将给发达国家和发展中国家的社会和卫生保健体系带来巨大压力。长期以来，对于能够停止、实质上减缓、减缓或以其他方式改善疾病进展、症状，或为这种疾病和相关疾病提供安慰或姑息治疗的治疗方法的需求一直未得到满足。
拉蒙·卡哈尔(Ramon y Cajal)，20年代早期的先锋研究员
1966年，Altman和Gopal证明在啮齿动物的海马和大脑的其他区域发现了成年哺乳动物神经发生的证据。他报告了出生后神经发生的放射自显影和组织学研究，其中细胞增殖和迁移在前前脑，特别涉及到持续的神经发生在嗅球。(阿尔特曼J.(1966)和D.戈帕尔。“大鼠出生后海马神经发生的放射自显影和组织学证据”比较神经学杂志-第124卷，第3期，1965年6月(https://doi.org/10.1002/cne.901240303))。
在Altman的实验中，完整的成年哺乳动物大脑，神经再生维持着中枢神经系统(CNS)的功能和结构。胸腺嘧啶-h3被腹腔注射给6天和13天大鼠，之后它们存活了1小时到60天不等。从短期存活的动物获得的放射自显像数据被用来估计区域细胞增殖率。生存时间较长的动物被用来推断新细胞从生发部位，通过迁移通道，到目标区域的运动，并确定它们的分化模式。微神经元的形成和分化在婴儿期就开始了，尽管在大多数结构中，微神经元的形成和分化速度在下降。在小脑皮层的外部颗粒层，细胞继续以非常高的速度增殖，从那里细胞迁移到分子层和内部颗粒层。
确实已经表明,成年再生神经元集成到现有的大脑回路,并有助于改善神经赤字(Nakatomi H.Kuriu T.Okabe S.Yamamoto S.Hatano O.Kawahara N.Tamura A.KirinoT.Nakafuku M-海马锥体神经元缺血性脑损伤后的再生招聘内源性神经祖细胞。细胞110:429-441,2002。
有趣的是，观察也表明神经发生不仅发生在嗅球和海马的水平。在这方面Zhao etal提出的,这个过程也可以发生在成年小鼠黑质,该过程也可能在成年小鼠黑质中发生，为神经发生性疾病的治疗开辟了新的研究领域Zhao M.Momma S.Delfani K.CarlenM.Cassidy R M.Johansson C B.Brismar H.Shupliakov O.Frisen J.Janson AM(2003)成年哺乳动物的黑质神经发生的证据。美国国家科学院院士分会100:7925-7930)
Ming Guo-li在一篇综述文章中指出，自从在出生后的大鼠海马中发现了神经发生，研究人员现在已经确定，来自神经前体细胞的活跃神经发生在包括人类在内的所有哺乳动物的中枢神经系统(CNS)的不同区域中持续一生。(Guo-li Ming H.S.(2005)。哺乳动物中枢神经系统的成人神经发生。为基础。神经科学28:223-250。PMID 16022595)
成人神经发生的发育过程和调控，包括增殖、命运特异性、神经元成熟、靶向性和新生神经元突触整合等方面的研究已取得重大进展。
虽然在这些区域维持功能性神经干细胞(NSCs)的确切机制尚不清楚，但NSCs已显示出在某些病理条件下恢复神经元和胶质细胞的能力。
抑郁症是一种精神健康障碍，其特征是持续抑郁情绪或对活动失去兴趣，造成日常生活的重大损害。这是一种非常常见的疾病，在美国每5个人中就有1人患有抑郁症。许多因素都可能导致抑郁症，包括基因、压力和脑化学等因素。根据约翰·戈德斯,牛津大学流行病学精神病学教授,“抑郁症是最大的贡献者全球残疾,我们人类的一个巨大挑战,”它影响全世界约3.5亿人和实例2005年至2015年上升了近20％(世界卫生组织和疾病控制中心)。
近年来，人们对精神抑郁及其治疗方法的研究投入了大量的精力。虽然市场上有许多药物可以缓解抑郁症，但它们都有不良的副作用。最近有报道说，抑郁症的严重副作用之一是自杀，自杀实际上已成为精神疾病死亡的唯一原因。
本发明提供了一种治疗抑郁症的方法，且无严重的副作用。根据该方法，环丙酰甘氨酸及其有效的药理类似物已被证明是一种潜在的治疗抑郁症的药物。
发明内容
本发明提供了适用于治疗和预防动物和人的疾病和伤害的环丙酰甘氨酸化合物。从cPG、cPG类似物、cPG拟肽物以及在体内促进或导致cPG或cPG类似物形成的相关化合物中选择的环状PG。
cPG类似物的一个例子是循环的(甘氨酰l-prolyglycyl-l-prolyglycyl-l-脯氨酰)或缩写为循环的(tri(Pro-Gly))或在此称为c(PG)3。
cPG类似物的另一个例子是环甘油基-2-烯丙基脯氨酸，或环甘油基-烷基脯氨酸，在这里称为“cGAL”。
cPG、c(PG)3、cGAL和环甘油基-2-甲基脯氨酸，以及它们的药物上可接受的盐，在这里统称为“cPG化合物”。
此外，环甘氨酸-2-甲基脯氨酸是属于环甘氨酸-2-烷基脯氨酸基团的化合物。
此外，任何cPG化合物、其衍生物、类似物，以及本文中披露的或本技术中已知的类似物，都可以以药学上可接受的盐的形式提供。
更优选地，该组合物还包括治疗量的cPG化合物与选自生长因子和相关衍生物(胰岛素样生长因子-I(IGF-I)，胰岛素样生长因子-II(IGF-II)的化合物的组合)，GPE，病态转化生长因子，激活素，生长激素，神经生长因子，生长激素结合蛋白，JQF结合蛋白(特别是JGFBP-3)，碱性成纤维细胞生长因子，酸性成纤维细胞生长因子，hst/Kfgk基因FGF-3，FGF-4，FGF-6，角质形成细胞生长因子和雄激素诱导的生长因子。FGF家族的其他成员包括，例如int-2，成纤维细胞生长因子同源因子1(FHF-1)FHF-2FHF-3和FHF-4，角质形成细胞生长因子2，神经胶质激活因子，FGF-10和FGF-16，睫状神经营养因子，脑源性生长因子，神经营养蛋白3，神经营养蛋白4，骨形态发生蛋白2(BMP-2)，神经胶质细胞系衍生的神经营养因子，活性依赖性神经营养因子，细胞因子白血病抑制因子，制抑素M(白介素)，β，α，χ或共有干扰素TNF-α；氯甲唑炔诺酮酸，赛马斯，FK506[他克莫司]，L-苏--1-苯-2--2-癸酰氨基-3-吗啉代-1-丙醇，和促肾上腺皮质激素-(4-9_类似物[ORG2766]和地佐辛[MK-801]，司来吉兰；谷氨酸蚂蚁，例如NPS1506，GV1505260，MK-801，GV150526；AMPA蚂蚁，例如2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并(f)喹喔啉(NBQX)，LY303070和LY300164；针对抗炎药地址素针对粘膜血管地址素细胞黏附分子-1和/或整合素α4受体(α4β1和α4β7)，如抗粘膜血管地址素细胞黏附分子-1lmab MECA-367(ATCC登录号no.367)。(HB-9478)，干扰素包括干扰素β-lb和干扰素α-1。
优选地，cPG化合物可用于治疗或预防由败血性休克，局部缺血，细胞因子的施用，细胞因子的过表达，溃疡，胃炎，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，糖尿病引起的疾病和损伤引起的细胞损伤或细胞死亡。类风湿性关节炎、哮喘、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化、中风、肝硬化,同种异体移植物排斥反应、移植排斥反应、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎,腹膜炎、血管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎肾小球肾炎,葡萄膜炎、青光眼、睑缘炎、睑板腺囊肿,过敏性眼病,角膜溃疡、角膜炎、白内障、视网膜疾病、年龄相关性黄斑变性、视神经炎回肠炎,炎症引起的炎性细胞因子的生产过剩,出血性休克、过敏性休克、烧伤、感染导致炎症细胞因子的生产过剩引起的细菌,病毒,真菌,寄生虫,血液透析,慢性疲劳综合症、中风、癌症、心血管疾病与炎症细胞因子的生产过剩,心脏病,心肺旁路,缺血/再灌注损伤、缺血/再灌注与炎性细胞因子的生产过剩,中毒性休克综合征,成人呼吸窘迫综合征,精神萎顿,心肌炎,自身免疫性疾病、湿疹、牛皮癣、心力衰竭、皮炎、荨麻疹、脑缺血,系统性红斑狼疮,艾滋病、艾滋病痴呆、慢性神经退行性疾病、慢性疼痛、阴茎持续勃起症,囊性纤维化,肌萎缩性脊髓侧索硬化症、精神分裂症、抑郁症、经前综合症,焦虑,上瘾,偏头痛,亨廷顿氏病、癫痫、胃肠蠕动障碍,肥胖、食欲过盛,神经母细胞瘤,疟疾,血液癌症,骨髓纤维化、肺损伤、移植物抗宿主病,头部受伤,中枢神经系统创伤、肝炎、肾功能衰竭、慢性丙型肝炎、百草枯中毒,移植排斥和保存，生育能力增强，细菌易位，循环休克，创伤性休克，血液透析，宿醉，以及两种或两种以上的组合。
优选地，cPG化合物可用于由于神经损伤或疾病导致髓鞘减少的哺乳动物轴突髓鞘的恢复。
最好是cPG化合物可用于恢复的髓鞘形成损耗由于创伤,毒素暴露,窒息或分,围产期缺血损伤,损伤或疾病的中枢神经系统白质,急性脑损伤、慢性神经退行性疾病包括多发性硬化症、和脱髓鞘疾病和疾病包括急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、横向脊髓炎,德维克的疾病,白细胞营养不良；非炎症参与；进展性多灶性脑白质病和脑桥中央髓鞘溶解。
优选地，cPG化合物可与IGF-1或干扰素联合使用。
另一个相关方面本发明涉及一种通过施用至少一种cPG化合物治疗或防止细胞损伤或细胞死亡的方法，以应对损伤和疾病。
优选地，cPG化合物可以以每公斤体重约1μg至约150mg的剂量给药。cPG的政府可以适当的剂量,例如,最好是但不限于之间大约0.1毫克到100毫克每千克体重,1毫克至100毫克每千克体重,大约5毫克至70毫克每千克体重,大约10毫克到大约50毫克每千克体重,或约20毫克到约40毫克每千克体重。cPG的剂量、给药途径和方案可能因不同的疾病、失调和情况而不同。例如，轻度认知障碍使用相同或不同的给药途径可能比阿尔茨海默病的剂量更低。
例如:轻度认知障碍患者的典型剂量约为每天0.2毫克至1毫克左右，口服(例如，按照医生处方每天服用1粒20毫克或2粒胶囊)。然而，更严重的阿尔茨海默病或严重创伤性脑损伤专利可以静脉注射，剂量从每天50毫克到300毫克不等。具体的剂量、给药途径和特定的疾病、紊乱或状况的方案可以在一般情况下或针对特定的受试者或患者进行评估。
进一步发明方面涉及到的方法恢复轴突的髓鞘形成哺乳动物需要恢复的髓鞘形成由于神经损伤或疾病,包括管理治疗cPG化合物,cPG化合物包括cPG,等生物活性cPG模拟c(PG)3、cGAL生物活性cPG拟肽,增加cPG的浓度的化合物,或一个复合cPG类似物的浓度增加,能有效恢复哺乳动物轴突的髓鞘形成。在本发明的一个方面，恢复轴突髓鞘形成的方法包括给予治疗量的cPG化合物，包括刺激星形胶质细胞以促进再髓鞘形成。在本发明的另一方面，恢复轴突髓鞘化的方法包括给予治疗量的cPG化合物，包括刺激少树突细胞产生髓鞘。
在本发明的另一个方面，将轴突的髓鞘化恢复到需要恢复髓鞘化的哺乳动物的方法进一步包括将治疗量的cPG化合物与从IGF-I或干扰素中选择的化合物联合使用。在本发明的一个方面，恢复轴突髓鞘化的方法包括使用治疗量的cPG化合物联合IGF-I或干扰素来刺激星形胶质细胞以促进再髓鞘化。在本发明的另一个方面，恢复轴突髓鞘化的方法包括使用治疗量的cPG与IGF-I或干扰素联合来刺激少树突细胞产生髓鞘。在首选的实施例中，干扰素包括干扰素-1b(βaseron)。在进一步的最优选实施例中，干扰素包括共识干扰素(
仍在进一步方面的发明,方法治疗或防止细胞损伤和死亡的伤害和疾病,包括政府的治疗量的cPG化合物,最好是但不限于数量从10μg之间预示毫克的cPG每公斤体重的哺乳动物。cPG的政府可以适当的剂量,例如,最好是但不限于之间大约0.1毫克到100毫克每千克体重,1毫克至100毫克每千克体重,大约5毫克至70毫克每千克体重,大约10毫克到大约50毫克每千克体重,或约20毫克到约40毫克每千克体重。cPG的剂量、给药途径和方案可能因不同的疾病、失调和情况而不同。例如，轻度认知障碍使用相同或不同的给药途径可能比阿尔茨海默病的剂量更低。例如:轻度认知障碍患者的典型剂量可能在每天10毫克至50毫克之间，口服给药(按照医生处方每天服用一粒20毫克的胶囊或两粒胶囊)。然而，更严重的阿尔茨海默病或严重创伤性脑损伤专利可以静脉注射，剂量范围为每天约50毫克至300毫克。具体的剂量、给药途径和特定的疾病、紊乱或状况的方案可以在一般情况下或针对特定的受试者或患者进行评估。
发明的另一个方面,该方法恢复轴突的髓鞘形成的哺乳动物需要恢复的髓鞘形成进一步包括管理治疗的cPG化合物结合igf-1对1毫克每1公斤约10毫克的IGF-I哺乳动物或干扰素的体重约1.0μg大约10μg IGF-I每公斤体重的哺乳动物。在优选实施例中，所述干扰素为干扰素。cPG的政府可以适当的剂量,例如,最好是但不限于之间大约0.1毫克到100毫克每千克体重,1毫克至100毫克每千克体重,大约5毫克至70毫克每千克体重,大约10毫克到大约50毫克每千克体重,或约20毫克到约40毫克每千克体重。cPG的剂量、给药途径和方案可能因不同的疾病、失调和情况而不同。例如，轻度认知障碍可以使用与阿尔茨海默病相同或不同的给药途径获得更低的剂量。例如:轻度认知障碍患者的典型剂量为每天约10mg-40mg，口服给药(按照医生处方每天服用一粒20mg的胶囊或两粒胶囊)。然而，更严重的阿尔茨海默病或严重创伤性脑损伤专利可以静脉注射，剂量从每天50毫克到300毫克不等。具体的剂量、给药途径和特定的疾病、紊乱或状况的方案可以在一般情况下或针对特定的受试者或患者进行评估。
在治疗或防止因损伤和疾病而引起的细胞损伤和死亡的方法的另一优选实施例中，该方法包括cPG化合物的施用，该cPG化合物通过进入该哺乳动物脑室的分流给该哺乳动物。
在治疗或防止细胞因损伤和疾病而损伤和死亡的方法的另一优选实施例中，包括cPG化合物的给药，通过外周给药将cPG化合物给药给哺乳动物。
本发明提供了一种在缺氧缺血性损伤后刺激成熟星形胶质细胞促进髓鞘生成的治疗方法，包括增加哺乳动物中枢神经系统中cPG活性浓度和/或cPG类似物浓度的步骤。
最理想的情况是，在哺乳动物的中枢神经系统内增加的是IGF-I本身的有效量。这可以通过直接管理cPG化合物，如cPG,c(PG)3或cGAL或cmep来实现，这确实是首选。然而，间接增加IGF-I有效剂量的化合物(例如前药，在患者体内被裂解释放cPG)也不能排除。
活性化合物(IGF-I或其类似物或其类似物)可以单独给药，也可以作为药物组合物的一部分给药。
该化合物可直接给药给中枢神经系统。后一种给药途径可能包括侧脑室注射、局灶性注射或手术插入患者大脑侧脑室的分流术。
方便的是，刺激和促进少突胶质细胞的髓鞘生产和支持，刺激和促进成熟星形胶质细胞的再髓鞘化是通过使用cPG化合物促进预防或治疗脱髓鞘疾病，如多发性硬化。
正如美国公开的专利申请US20100247483A1所描述的，环丙酰甘氨酸(“环PG”或“cPG”)具有以下结构:
(这种结构和化合物也被称为NA-831，这些术语在这里可以互换使用)
本发明包括结构上与cPG相关的新型二酮哌嗪。
本发明的一个方面提供了具有下列结构式和取代基的新型环状化合物磅。
其中R可以是“烷基”，指的是饱和支链、直链或环烃自由基。典型烷基包括甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、环丙基甲基、己基等。
其中R可以是Ally，指一个基团是取代基，结构公式为H
带有R的是一个甲基，本发明的一个包括环甘氨酸-2-烷基脯氨酸的方面是(8aS)-甲基-六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮，称为环甘氨酸-2-甲基-脯氨酸或环甘氨酸-2-甲基-脯氨酸或环甘氨酸-2-甲基-脯氨酸或环甘氨酸-2-甲基-脯氨酸。
一般来说，c(PG)3和cGAL可以用多肽合成和修饰多肽合成技术中一般技术人员已经熟知的方法来制备。例如，《博丹兹基:多肽合成原理》，柏林，纽约:斯普林格-弗拉格1993年版。本发明的二酮哌嗪化合物的合成可以通过示例中讨论的溶液相合成，也可以通过Merrifield等人1963年举例说明的固相合成方法J。阿米尔。化学。Soc。:85年,2149-2156。二酮哌嗪合成的具体例子可以在Fischer,2003,J。肽科学:9:9-35及其参考文献。考虑到该技术和现有知识以及本公开，具有该技术普通技能的人在开发本发明化合物的一个或多个合适的合成方法时将没有困难。
在本应用程序中，明显但不限于提供了复合词名称、结构和缩写的本节，各种复合词都可以在本发明的所有方面中使用。例如,cPG应该起诉的规范,那么所有其他化合物的本节(和应用程序作为一个整体)cPG化合物等及相关衍生品中包括但不限于cGAL和其他描述,特别是但不限于描述的治疗各种疾病的方法。
循环的化学合成(甘氨酰L-脯氨酰甘氨酰L-脯氨酰甘氨酰L-脯氨酰)是在以色列化学杂志》上发表的,12卷,1-2号,1974年,页15-29“环肽七:环肽的合成和表征与重复Pro-Gly序列——查尔斯·m.想必和埃尔坎r.块状石英。
Cyc/o(甘氨酸-l-脯氨酸-l-脯氨酸-甘氨酸-l-脯氨酸)的合成
室温下，将对硝基苯基酯盐酸盐(500mg)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(20ml，硫酸钠干燥)，搅拌6小时后滴加至500ml试剂级吡啶。明黄色的混合物在室温下不断搅拌48小时以上。45°旋转-蒸发器-高真空泵系统除去溶剂。残留物用20ml丙酮洗涤，丙酮溶解对硝基苯酚和盐酸吡啶，肽部分不溶。不溶性物质和丙酮被转移到烧瓶中，并允许丙酮在45度下蒸发。然后将该材料溶解在最少的DMF中。白色微晶沉淀物为Cyc/o(甘氨酸-l-脯氨酸-l-脯氨酸-yl-脯氨酸-l-脯氨酸-l-脯氨酸)(155mg，收率28％)，与DMF络合形成。100mg该物质的甲醇-乙醚结晶得到结晶环(聚甘氨酸)
化学分析:计算C
还有其他方面,本发明提供制药成分包括医药上可接受的赋形剂或载体和治疗有效量的循环GP或其类似物结构上面给出的公式来治疗疾病,疾病,或条件,包括但不限于阿尔茨海默氏症及其相关条件等认知功能的损害。
在进一步方面，本发明提供了治疗具有认知障碍的动物的方法，包括给该动物施用有效量的含有循环GP或其类似物的组合物。在进一步的方面，被对待的动物是人类。
本发明的一个方面通常指向神经系统疾病和损伤的治疗。发明者明确不希望被限制于任何作用机制，而仅仅提出任何作用机制，发明者(们)提出本发明可以部分基于诱导神经发生，特别是神经干细胞，或祖细胞增殖。根据本发明的一个方面，环丙酰甘氨酸及其类似物(“cPG化合物”)作为促进和诱导神经细胞增殖和/或分化的关键神经发生调节剂。
“神经发生”定义为神经细胞在体内或体外的增殖、分化、迁移或存活。在本发明的首选方面，神经细胞可以是成人、胎儿或胚胎神经干细胞或祖细胞。神经发生也指细胞数量的净增加或细胞存活的净增加。在这里，“NSC”至少包括所有的脑干细胞、所有的脑祖细胞和所有的脑前体细胞。
先前的研究表明，cAMP和/或Ca水平的增加
G蛋白偶联受体(GPCRs)，也被称为G蛋白连接受体(GPLR)，构成了一个庞大的受体蛋白家族，检测细胞外分子，激活内部信号转导通路，并最终产生细胞反应。
结合并激活这些受体的配体包括光敏化合物、气味、信息素、激素和神经递质，大小不一，从小分子到多肽再到大蛋白质。哺乳动物大脑中的GPCRs结合几种不同的神经递质，包括5-羟色胺、多巴胺、GABA和谷氨酸。G蛋白偶联受体与许多疾病有关，也是大约34％的现代药物的靶标。
本发明的一个方面包括，而且不受任何机制的限制，cPG及其类似物可以作为神经发生调节剂，调节细胞内cAMP和/或Ca的水平
本发明的一个方面描述了一种促进受损神经组织再生的新方法，包括给予有效量的环丙酰甘氨酸(cPG)及其类似物，可降低胶质细胞的生长速度，以促进神经组织的生长。
神经元被胶质细胞或星形胶质细胞紧密包围。在受损或切断的神经元中，实现再生的困难之一是胶质细胞增殖并形成再生神经元的屏障。其结果是，神经元向预期附着部位的进一步运动受阻，结构和功能的再生停止。观察到星形胶质细胞疤痕和结缔组织疤痕的形成及进行性坏死对神经元功能的再生有负面影响。
因此，本发明的一个方面是一种促进哺乳动物(如人类)中受损神经组织再生的方法，包括将有效量的cPG化合物(cPG及其类似物)注入损伤部位。
本文所提供的实验的一些目的是提供一种再生神经元和神经胶质细胞的方法或一种修复受损神经元和神经胶质细胞的方法的实现。
本发明的一个方面包括环丙酰甘氨酸(cPG)及其药理活性类似物作为神经调节剂，以治疗抑郁症和其他心理障碍。n-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDA受体)是神经细胞中的谷氨酸受体和离子通道蛋白。NMDA受体是谷氨酸离子受体的三种类型之一，另两种是AMPA和红藻酸盐受体。当谷氨酸和甘氨酸与NMDA受体结合时，NMDA受体被激活，当激活时，它允许正电荷离子流过细胞膜[Furukawa,Hiroyasu；辛格Satinder K；Mancusso1大猩猩；EricGouaux(2005年11月)。NMDA的亚基排列和功能。[13].中国海洋大学学报(自然科学版).北京:中国海洋大学出版社。
NMDA受体通道在中枢神经系统发育过程中的突触可塑性和突触形成中起着重要的作用，是记忆、学习和神经网络形成的基础。受体的过度激活，导致钙的过度流入
NMDA受体是一种离子通道蛋白受体，当甘氨酸和谷氨酸与它结合时被激活。受体是一种异聚复合体，通过三种不同的亚基NR1,NR2和NR3与多种细胞内蛋白相互作用。NR1有八个不同的亚基，是由一个基因的可变剪接产生的。有4个不同的NR2亚基(A-D)，其中NR3A和NR3B亚基已被报道。6个单独的基因编码NR2和NR3。[j]。n-甲基-d-天冬氨酸受体NR2B亚基:定位、功能特性、调控和临床意义。关键词:10.1016/s0163-7258(02)00302-9.doi:10.1016/s0163-7258(02)00302-9。
NMDA受体的激动剂或变构调节剂，特别是含有NR2B亚基的通道，已经被研究作为治疗抑郁症的治疗药物(G.Sanacora,2008，《自然药物学报》第7期:426-437)。NR2B亚基已经参与了诸如学习、记忆、加工和进食行为的调节活动，以及涉及到人类错乱的数量。NMDA受体的基本结构和功能可以归因于NR2B亚基。
在NR2B的n端结构域也发现了一个变构的非竞争性结合位点。NR2亚基作为谷氨酸的结合位点，谷氨酸是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质受体之一。[j]。“两种突触可塑性与年龄、经验和大鼠视觉皮层中NMDA受体亚型有明显依赖关系”。[15]王志军，王志军，王志军，等。基于神经网络的神经网络优化设计[j].中国生物医学工程学报，2017,33(6):657-662。
研究发现，NR2B与大鼠新皮层的可塑性依赖于年龄和视觉经验，其中，NR2B/NR2A比例的增加与幼龄动物更强的兴奋性LTP直接相关。这被认为有助于发展中的皮层回路依赖于经验的完善。
NMDA受体的NR2B亚基在不同抗抑郁药物中的作用已被证实。[Poleszak E,
G蛋白偶联受体(GPCRs)，也被称为G蛋白连接受体(GPLR)，构成了一个庞大的受体蛋白家族，检测细胞外分子，激活内部信号转导通路，并最终产生细胞反应。
哺乳动物大脑中的GPCRs结合几种不同的神经递质，包括5-羟色胺、多巴胺、GABA和谷氨酸。G蛋白偶联受体与许多疾病有关，也是大约34％的现代药物的靶标。
本发明的一个方面包括环丙酰甘氨酸(cPG)及其药理活性类似物作为神经调节剂，以治疗抑郁症和其他心理障碍。一种可能的机制，虽然明确不限于任何机制，是调节细胞内的cAMP和/或Ca水平
此外，环丙酰甘氨酸及其药理活性类似物已被证明能选择性地结合NR2B的n端结构域，这可能在人类中维持抗抑郁反应。
本发明提供了环状脯氨酸甘氨酸(“cPG”)及其药理活性类似物的技术优势，统称为cPG化合物，是NR2B受体的配体，可用于治疗中枢神经系统的各种疾病。此外，cPG化合物在药物应用方面也具有优势，例如，它们的一种或多种作用机制、结合、抑制效果、靶选择性、溶解度、安全性或生物利用度。
在实施本发明的方法中，给抑郁患者以药物有效剂量水平的物质组合，使用适当的给药和方案的途径。该物质可以以单一剂量单位的形式给予，其中活性成分与合适的载体结合；或者它们可以以单独的剂量单位给予，其中活性物质单独与合适的载体结合。单独给药时，可以同时给药或在选定的时间间隔给药。
管理最好是口头和承运人或承运人的选择铭记这一点。在这种情况下，这两种物质的其他管理模式以及与单个材料的混合模式被认为是本发明的一部分。
材料的剂量水平将随所使用的特殊材料和病人的病情严重程度而变化。环丙酰甘氨酸(cPG)的用量从每公斤体重约0.1毫克到10毫克不等。建议口服剂量为每天20毫克至80毫克，根据医生的处方，一些严重的病例可以达到每天100毫克左右。
本发明的药物组合物是通过利用与传统上与这些材料一起使用的药物载体相结合的活性成分来制备的。通常预期本发明的组合物用于口服给药以达到抗抑郁的效果。这可以是任何剂型，如片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、糖浆等，包括缓释制剂。在本规范和权利要求中使用的剂型术语是指物理离散的单位，以单次或多次剂量管理，每个单位包含预定数量的活性物质与所需的稀释剂，载体或车辆。活性物质的数量是在给药一个或多个这样的单位后计算出的产生预期治疗效果的数量。
通过将活性物质粉碎到适当的容器大小并与类似粉碎的稀释剂药物载体，如可食用的碳水化合物材料，例如淀粉混合而制备粉末。还可以加入甜味剂、调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉末混合物并填充形成明胶鞘而制成胶囊。在申报操作前，可将滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙等润滑剂作为佐剂添加到粉状混合物中；可添加诸如胶体二氧化硅之类的滑剂以改善流动性能；可添加崩解剂或溶解剂，以在胶囊被摄入时改善药物的可用性。
片剂是通过配制粉末混合物、造粒或段塞、添加润滑剂和崩解剂并压成片剂而制成的。将活性物质适当粉碎后，与淀粉、蔗糖、高岭土、磷酸二钙等稀释剂或碱混合，制备粉末混合物。粉末混合物可以通过黏结剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或高分子材料的溶液润湿而成颗粒状。作为造粒的一种替代方法，粉末混合物可以通过压片机，将形成的不完美的鼻涕虫碎成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒，以防止粘在片剂成型模具上。然后将润滑后的混合物压缩成药片。
该药物也可以与自由流动的惰性载体结合，直接压缩成片剂，而不经过造粒或段塞步骤。本发明提供一种由虫胶密封涂层、糖或高分子材料涂层和蜡抛光涂层组成的保护涂层。染料可以添加到这些涂料中，以区分不同的单位剂量。
口服液配方，如糖浆和酏剂，可以配制成单位剂型，这样，给定的量，如一茶匙，就包含了预定的化合物量。可通过将该化合物溶解在适当调味的蔗糖水溶液中来制备糖浆，而通过使用无毒酒精载体来制备长生不老药。悬浮液可以配制成分散的药物在一个无毒的载体，它是不溶解的。
本发明的一个重要实施例，尤其用于制备固体制剂，是活性药物的药学上可接受的无毒酸加成盐。这种药物上可接受的无毒性盐包括从有机酸和无机酸中提取的盐，这些酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、顺丁烯酸、乌头酸、邻苯二甲酸、酒石酸、芳烷酸、乙烯酸及类似酸。
虽然目前的发明考虑，主要是口服，其他模式肯定不排除。可制备用于肠外应用的安瓿，且优选地包含活性物质的水溶性盐和水溶液中可能的缓冲物质。
在液体制剂中，无论是口服还是肠外给药，都必须注意确保活性物质的稳定性。
如果活性物质是单独管理的情况下，单独的成分是按照上述方式准备的。然后，这些单独的组合物可以按这样的方式或组合成单剂量单位，同时保持单独的特性，例如在多层片剂或单胶囊中，在多个离散颗粒中包含这两种成分。
附图说明
参考下列实例和图则可更好地了解本发明:
图1给出了顺式-gpe对环丙酰甘氨酸和谷氨酸的代谢途径。
图2说明了环丙酰甘氨酸与金属离子结合的机制。
图3以图形的形式说明了小脑微外植体中的谷氨酸毒性(P4)和循环GP的拯救效果。
图4以图示的形式说明了在p4-小脑微外植体中监测的循环GP对谷氨酸毒性的预防。
图5以图形形式说明了cPG对6-OHDA病变后功能恢复的影响。
图6说明了到达平台的时间。采用莫里斯水迷宫(MWM)学习记忆模型评价环丙酰甘氨酸对认知功能的影响。
图7 BrdU+细胞/300微米对cPG、cGMeP和c(PG)3种药物溶液的影响
图8显示了齿状回BrdU+细胞/300微米对cPG、c(PG)3cGMeP和药物溶液的影响。
图9说明了集中注意力和计数能力的提高。
图10展示了短期记忆方面的改进。
图11展示了长期记忆方面的改进。
图12说明了对方向的影响。
图13显示了日常活动和自我护理方面的改善。
图14说明了对情绪的影响。
图15说明了认知能力的影响。
具体实施方式
下列例子仅为说明，不应视为限制了发明的范围。
令人惊讶的是，IGF1代谢成三肽GPE和数据加密标准IGF的过程只是其中的一部分。
GPE的顺式异构体可以进一步分解形成环丙酰甘氨酸和谷氨酸。如图1所示。
环状PG结构足够小，可以穿过血脑屏障。
此外，如图2所示，该分子的结构能够为结合金属离子(如Mg)提供配体
cPG作为一种介质的可能作用进一步得到了其伴生分解产物谷氨酸的支持。
已知谷氨酸与脑部疾病有关。(Johnston,G.A.R.in Roberts P.J.等编辑，谷氨酸:中枢神经系统的递质，John Wiley&Sons,1981,pp.77-87)。
本发明所称cPG化合物，是指与cPG生物活性相似或相同的化合物；cPG化合物包括cPG、具有生物活性的cPG类似物、具有生物活性的cPG模拟物以及增加哺乳动物体内cPG和cPG类似物浓度的化合物。cPG化合物包括cPG分子，如截短部分的IGF-I化合物以及其他化学和生物类似物和模拟物。
本文所称的“cPG类似物”是指cPG的任何类似物、自然发生的cPG类似物或其任何变体，能够有效地与中枢神经系统中的mGluR受体结合，并对中枢神经细胞具有同等的神经保护作用。cPG类似物的例子有c(PG)3和环甘油基-2-烯丙基脯氨酸，或环甘油基-烷基脯氨酸或环甘油基-2-甲基脯氨酸。
术语“cPG分子”包括肽片段和较长的IGF-I化合物的截短部分以及其他化学和生物类似物和模拟物。cPG化合物可用于治疗患有中性损伤或疾病的哺乳动物。特别是，cPG化合物可用于治疗患有神经损伤或疾病的人类患者。更一般的组成和方法发明发现用于治疗哺乳动物,如人类患者,患有神经损伤或潜在凋亡或坏死细胞死亡,由于受伤和疾病,如感染性休克、缺血,管理因子、细胞因子的过度表达,溃疡、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、糖尿病、风湿性关节炎、哮喘、阿尔茨海默氏症、帕金森病、多发性硬化、中风、肝硬化,同种异体移植物排斥反应,移植排斥反应、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎,肾小球肾炎,葡萄膜炎、青光眼、睑缘炎、睑板腺囊肿,过敏性眼病,角膜溃疡、角膜炎、白内障、视网膜疾病、年龄相关性黄斑变性、视神经炎回肠炎,炎症引起的炎性细胞因子的生产过剩,出血性休克、过敏性休克、烧伤,感染导致炎症细胞因子的生产过剩引起的细菌,病毒,真菌,寄生虫,血液透析,慢性疲劳综合症,中风,癌症,心血管疾病与炎症细胞因子的生产过剩,心脏病,心肺旁路,缺血/再灌注损伤、缺血/再灌注与炎性细胞因子的生产过剩,中毒性休克综合征,成人呼吸窘迫综合征,精神萎顿,心肌炎,自身免疫性疾病、湿疹、牛皮癣、心力衰竭、皮炎、荨麻疹、脑缺血,系统性红斑狼疮,艾滋病、艾滋病痴呆、慢性神经退行性疾病、慢性疼痛、阴茎持续勃起症,囊性纤维化,肌萎缩性脊髓侧索硬化症、精神分裂症、抑郁症、经前综合症,焦虑,上瘾,偏头痛,亨廷顿氏病、癫痫、胃肠蠕动障碍,肥胖、食欲过盛,神经母细胞瘤,疟疾,血液癌症,骨髓纤维化、肺损伤,移植物抗宿主病、头部损伤、中枢神经系统创伤、肝炎、肾功能衰竭、慢性丙型肝炎、百草枯中毒、移植排斥和保存、生育能力增强、细菌易位、循环休克、创伤性休克、血液透析、宿醉，以及两种或两种以上的组合。
此外，cPG及其类似物，如但不限于c(PG)3和cGMeP，可用于治疗哺乳动物急性脑损伤所致的白质损伤，如围产期缺氧缺血性损伤；或来自慢性神经损伤或神经退行性疾病，如多发性硬化症，或来自其他脱髓鞘疾病和疾病，包括炎症受累，如急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、横断面脊髓炎、德氏病、白质营养不良；非炎症参与；进展性多灶性脑白质病，脑桥中央髓鞘溶解。患有此类疾病或损伤的患者将因能够启动重新髓鞘形成的治疗方案而获益良多。
本发明应用在诱导髓磷脂生产侮辱的创伤后,毒素暴露,窒息或分,并已应用在治疗或预防细胞凋亡在受伤或疾病癌症的形式、病毒感染、自身免疫性疾病、神经系统疾病和损伤和心血管疾病。
cPG或其类似物，包括但不限于c(PG)3和cGAL，可以在损伤前(以及改变)给予治疗——例如在选择性手术前。相关选择性手术的例子包括神经手术，其中脑叶的收缩可导致脑水肿，或心脏手术，如瓣膜置换，在75％的病例中不可避免的小栓子导致可检测到的脑功能损害。
cPG在细胞死亡过程中具有抗坏死、抗凋亡的作用。通过细胞计数测定其体内抗凋亡和抗坏死活性。cPG也可以在体外测定。(Gudasheva助教等。信件，第391卷，第1-2期，1996年8月5日，第149-152页)。例如，中枢神经系统损害可以通过永久性神经功能缺损程度、认知功能和/或癫痫发作倾向来衡量。(Rakic L。J等人，在Rakic L。[10]张志军，张志军，张志军等。中枢神经系统中肽和氨基酸的转运机制。北京:科学出版社，1988,pp.167-181)。
cPG本身作为本发明的一部分，可用于预防或治疗细胞损伤和程序性死亡以及诱导髓磷脂的产生。这通常是通过直接给患者服用cGP来实现的。如果需要，cPG化合物及其类似物的组合可以在药物上可接受的组合物中使用。
该领域的技术人员将明白，申请人并不打算排除对其他形式的cPG及其类似物的管理。举例来说，cPG在中枢神经系统中的有效剂量可以通过使用来自cPG的前药来增加，前药包括cPG和载体，cPG和载体通过一个容易在患者体内切割或消化的连锁连接在一起。可以使用任何合适的连锁，这些连锁在给药后被裂解或消化释放cPG。
此外，预计cPG水平可以通过植入包括能够在患者中枢神经系统内活性表达cPG的细胞系来提高。
cPG及其类似物的前药也可以给药。在这种情况下，前药在受试者体内被代谢或改变形成cPG。
cPG及其类似物，如但不限于c(PG)3和环甘油基-2-烯丙基脯氨酸，或环甘油基-烷基脯氨酸或环甘油基-2-甲基脯氨酸
可以作为药物或药物制剂的一部分来使用。这包括将cPG与任何药物上适当的载体、佐剂或赋形剂结合。载体、佐剂或赋形剂的选择当然通常取决于所采用的给药途径。
给药途径可能有很大差异，可以是任何适当的给药途径。cPG的一个优点是它可以在外围进行管理。这意味着它不需要直接给药到患者的中枢神经系统才能在中枢神经系统产生作用。
任何艺术中已知的周边路线都可以使用。这些可以包括但不限于肠外路线例如注入末梢循环,皮下,眶,升高眼科,脊髓,脑池内的,局部,注入(例如,使用或微型泵如渗透泵控释设备或皮肤补丁),植入物,气溶胶,吸入,划痕,腹腔内,囊内、肌内、鼻腔、口腔、颊、肺、直肠或阴道。所述组合物可配制成用于非肠道给人或其他哺乳动物的治疗有效剂量(例如，消除或减少患者的病理状况的剂量)，以提供对上述神经系统疾病的治疗。
两种首选给药途径是皮下注射(如但不限于溶解于0.9％氯化钠)或口服(胶囊)。
我们也应该认识到，有时直接给患者中枢神经系统使用cPG化合物是可取的。同样，这可以通过任何适当的直接管理途径实现。例子包括侧脑室注射或通过外科手术插入患者大脑侧脑室的分流管给药。
cPG化合物的有效施药量的计算是在该技术的普通技术的技能范围内的，并将成为该技术的技术人员的例行工作。不用说，最终的给药量将取决于给药途径和所要治疗的神经紊乱或状况的性质。最好将cPG化合物以每公斤体重约1μg至100mg的剂量集中给药。例如，cPG的适当剂量可能是每公斤体重约0.1毫克至10毫克之间，或每公斤体重约1毫克至5毫克之间。
用于药物的cPG化合物可以从合适的商业来源获得，如瑞士Bubendorf的BachemAG。另外，cPG也可以通过传统方法直接合成，如Merrifield等人1963年的逐步固相合成方法J.Amer。化学。Soc。:85年,2149-2156。另外，合成可以使用商业上可用的多肽合成剂，如应用生物系统模型430A。
cGAL可以用多肽和类似物合成技术中常用的方法来制备。例如:Bodanzsky的“多肽合成原理”，1993年由Springer-Verlag出版。
c(PG)3的制备方法发表在《以色列化学杂志》，Vol.12,no.1-2,1974,pp.15-29“环肽VII:具有重复的前gly序列的环肽的合成和特性-由Charles M.Deber和ElkanR.Blout.pu。
一般来说，cPG化合物的总药物有效剂量将在一个可以通过剂量反应曲线测量的范围内。我们可以给病人增加剂量的cPG化合物，并检查病人的血清cPG水平。使用的cPG化合物的数量可以根据这些血清cPG水平的摩尔基础上计算。
具体地说，确定化合物适当剂量的一种方法需要测量生物液体中如体液或血液中的cPG水平。任何方法都可以测量这种水平，包括RIA和ELISA。测量cPG水平后，使用单次或多次剂量将液体与化合物接触。在此接触步骤之后，在液体中重新测量cPG水平。如果液体cPG水平已经下降到足以产生所需分子的功效的程度，则可以调整分子的剂量以产生最大功效。该方法可在体外或体内进行。该方法最好是在体内进行，即:提取液后,从哺乳动物和中央人民政府的水平测量,复合所管理的哺乳动物使用单个或多个剂量(即联系步骤是通过政府的哺乳动物),然后从流体提取cPG水平重新度量界限的哺乳动物。
该化合物还可以通过缓释系统适当地给药。缓释制剂的合适例子包括半透性聚合物基质，如薄膜或微胶囊。缓释基质包括聚乳酸(美国Pat。3773919号；l-谷氨酸和-l-乙基谷氨酸的共聚物(Sidman et al.，1983)，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)(Langer et al.，1981)，乙烯醋酸乙烯酯(Langer et al.，supra)，或聚d-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988)。缓释组合物还包括脂质体包裹化合物。含有该化合物的脂质体采用已知方法制备:DE专利3,218,121；Epstein等人，1985年；黄等人，1980年；EP专利52322；EP专利36676；EP专利88046；EP专利143949；EP专利142641；日本的帕特。Appln。83-118008；美国帕特。第4 485,045号和4 544,545号；EP 102324。通常，脂质体为小的单层型(大约在200-800埃之间)，其中脂质含量大于30mol左右。
胆固醇的百分比，选择的比例被调整为最有效的治疗。
基于1995年11月30日发表的WO 95/32003中所述的共轭技术，聚乙二醇化多肽也可以使用，具有较长的寿命。
如果首选非肠道给药，则化合物的配制一般是将每种药物按所需浓度，以单位剂量注射形式(溶液、悬浮液或乳剂)，与药物或非肠道可接受的载体，即一种在使用的剂量和浓度下对受者无毒，并与配方中的其他成分兼容的物质。
一般来说，配方是通过将化合物与液体载体或细分固体载体或两者接触来制备的。然后，如果有必要，将产品塑成所需的配方。优选的载体是肠外载体，优选的是与受体血液等渗的溶液。这种载体的例子包括水、盐水、林格氏溶液、缓冲溶液和葡萄糖溶液。非水载体，如固定油和油酸乙酯也可以使用。
载体还可以包含添加剂，例如增强等渗性和化学稳定性的物质。这种材料在使用的剂量和浓度下对受者无毒，并包括缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸、琥珀酸、乙酸和其他有机酸或其盐；抗氧化剂，如抗坏血酸；低分子量(少于10个残基)多肽，如聚精氨酸或三肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；甘氨酸；氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、组氨酸或精氨酸；单糖、双糖及其他碳水化合物，包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖、海藻糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨醇；反离子，如钠；非离子型表面活性剂，如聚山梨酯、泊洛沙玛或聚乙二醇(PEG)；和/或中性盐，如氯化钠、氯化钾、氯化镁
cPG化合物通常在pH值为5.5到8.0之间的车辆中配制。可被纳入片剂、胶囊等的典型佐剂是粘合剂，如金合欢树、玉米淀粉或明胶；一种赋形剂，如微晶纤维素；如玉米淀粉或海藻酸等崩解剂；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂一种甜味剂，如蔗糖或乳糖；薄荷调味剂一种调味剂，如薄荷、鹿蹄草或樱桃当剂型为胶囊时，除上述物质外，还可包含脂肪油等液体载体。其他各种类型的材料可以用作涂料或作为剂量单位的物理形式的改性剂。一种糖浆或长生不老药可能含有上述活性化合物、诸如蔗糖等甜味剂、诸如羟苯丙酯等防腐剂、着色剂和诸如樱桃等调味剂。无菌注射用组合物可按常规药学规范配制。例如，需要将活性化合物溶解或悬浮在载体(如水)或天然植物油(如芝麻油、花生油、棉籽油)或合成脂肪载体(如油酸乙酯等)中。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂和类似的东西可以根据公认的制药实践加入。
用于治疗给药的化合物必须是无菌的。通过无菌过滤膜(例如，0.2微米的膜)很容易实现无菌。治疗组合物通常放置在具有无菌进入口的容器中，例如，具有可被皮下注射针穿透的塞子的静脉溶液袋或小瓶。
该化合物通常作为水溶液或冻干制剂储存在单位或多剂量容器中，例如密封的玻璃安瓿或小瓶。作为冻干配方的一个例子，在10-ml小瓶中灌装5毫升无菌过滤过的1％(w/v)化合物水溶液，得到的混合物被冻干。注射用抑菌水通过重组冻干化合物制备输液溶液。
联合治疗与此cPG化合物和一个或多个其他适当的试剂，增加总cPG在血液中或增强cPG的效果也被考虑。这些试剂通常允许这里的cPG化合物释放生成的cPG。
此外，本发明的一个方面包括使用基因疗法治疗哺乳动物，使用编码cPG化合物的核酸，如果它是一种肽。一般来说，基因疗法用于增加(或过表达)哺乳动物的cPG水平。编码cPG肽的核酸可用于此目的。一旦氨基酸序列已知，人们就可以利用遗传密码的简并性产生几个核酸分子，并选择其中一个用于基因治疗。
为了基因治疗的目的，有两种主要的方法使核酸(可选包含在载体中)进入病人的细胞:体内和体外。在体内输送时，核酸直接注射到患者体内，通常是在需要cPG化合物的部位。在体外治疗中，取出患者的细胞，将核酸注入这些分离的细胞中，然后将修饰过的细胞直接注入患者体内，或者，例如，将修饰过的细胞包裹在多孔膜中植入患者体内。例如，U.S.Pat。编号4,892,538和5,283,187。
将核酸引入活细胞有多种可行的技术。不同的技术取决于核酸是在体外转移到培养细胞中，还是在宿主细胞中的体内转移。适合于将核酸在体外转移到哺乳动物细胞的技术有脂质体、电穿孔、显微注射、细胞融合、二乙基氨基乙醇-葡聚糖、磷酸钙沉淀法等。一种常用的体外传递基因的载体是逆转录病毒。
目前首选的体内核酸转移技术包括用病毒载体(如腺病毒、单纯疱疹病毒或腺相关病毒)和脂质系统转染(用于脂质介导基因转移的有用脂质如氯化物盐、二油酰基磷脂酰乙醇胺和氯化氢。在某些情况下，为核酸源提供针对靶细胞的制剂是可取的，如针对细胞表面膜蛋白或靶细胞的特异性抗体，靶细胞上受体的配体等。脂质体在哪里工作、蛋白质绑定到一个细胞表面膜蛋白与内吞作用可以用于目标和/或促进吸收,例如,衣壳蛋白或其片段热带为特定的细胞类型,在循环抗体的蛋白质进行内化,蛋白质靶细胞内定位,提高细胞内的半衰期。例如，Wu等人在1987年描述了受体介导的内吞技术；瓦格纳等，1990年)。关于目前已知的基因标记和基因治疗方案的审查，见安德森1992。另见WO 93/25673及其引用的文献。
本发明还考虑了工具包。一个典型的试剂盒将包括一个容器，最好是一个小瓶，用于cPG化合物配方，该cPG化合物配方包含在药物可接受的缓冲液中，以及指示，如产品插入或标签，指导用户使用该药物配方。
本发明的某些方面包括使用cPG治疗与衰老和神经退行性疾病相关的认知损害，或在认知损害未发现明显神经退行性疾病的情况下。
其他药物可以从非限制性组中选择，例如，生长因子及其相关衍生物，如胰岛素样生长因子-i(IGF-I)、胰岛素样生长因子-ii(IGF-II)、生长激素、神经生长因子、生长激素结合蛋白和/或igf结合蛋白。
本发明的组合物和方法用于治疗患有认知障碍的动物，例如人类患者。更一般的组成和方法发明发现用于治疗哺乳动物,如但不局限人类患者和主题,患有记忆障碍,轻度认知障碍、痴呆,包括脑萎缩所导致的痴呆包括痴呆症与阿尔茨海默氏症有关,路易小体疾病、额颞叶大叶性退化,血管性痴呆,头部外伤；亨廷顿氏症帕金森症或唐氏综合症
环状PG化合物可以作为药物或药物制剂的一部分进行管理。这可能涉及将本发明的化合物与任何药物上适当的载体、佐剂或赋形剂相结合。载体、佐剂或赋形剂的选择当然通常取决于所采用的给药途径。
一般而言，本发明化合物将按照本技术中已知的任何常规模式，以具有治疗效果的剂量施用，可以单独施用，也可以与用于治疗的疾病的其他常规治疗药物联合施用。治疗的有效剂量取决于疾病或损伤、严重程度、被治疗动物的年龄和相对健康状况、化合物的效力和其他因素。治疗有效量的循环脯氨酰甘氨酸的范围可以从0.01到10毫克每千克的质量,较低的剂量,如0.01-0.1毫克/公斤适合组织通过脑脊液,如脑室内注射组织,和大剂量,如0.1到10毫克/公斤被口腔等方法,适合管理系统(如皮肤),或肠外(如静脉)管理。在该技术中具有一般技能的人将能够在不经过不当实验的情况下，考虑到该技能和本披露，确定用于给定疾病或伤害的本发明化合物的治疗有效量。
环丙酰甘氨酸和cPG化合物可以口服或通过art中已知的任何外周途径外周给药。这些可包括但不限于肠外途径，例如向外周循环注射、皮下注射、眶内注射、眼内注射、椎管内注射、肠腔内注射、静脉注射、气雾剂、吸入、划痕、腹腔注射、囊内注射、肌肉注射、鼻内注射、颊内注射、经皮注射、肺内注射、直肠注射或阴道注射。
为方便患者使用，可口服环丙酰甘氨酸和cPG化合物。本发明的化合物在组合物中的数量可能会根据组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类和该技术中那些普通技能的人所熟知的其他因素而变化很大。一般来说，最终成分可能包括5毫克至50毫克的cPG，对于一个体重50至120公斤或1×10磅的典型成年人来说
其他方便的给药途径包括皮下注射或静脉输注(例如活性cPG溶解在生理相容的载体中，如0.9％氯化钠或葡萄糖)或直接给药到中枢神经系统。利用立体定向装置和动物中枢神经系统的精确地图，一种化合物可以直接注射到神经损伤部位。
有效的化合物在中枢神经系统可以增加政府的前药的复合形式,由本发明的化合物和载体,承运人是发明的化合物加入一个链接容易劈理或消化在病人。任何适当的连锁都可以使用，在给药后会被剪切或消化。
但是，申请人并不打算排除其他形式的行政管理。
在本发明的其他化身,恢复神经功能在动物可以包括管理治疗的循环脯氨酰甘氨酸或cPG化合物结合另一个神经保护代理,选择,例如,生长因子及相关衍生品(胰岛素样生长因子(IGF-I)、胰岛素样生长factor-II(IGF-II)、转化生长因子-β1,激活素、生长激素、神经生长因子,生长激素结合蛋白,结合蛋白，角质形成细胞生长因子，雄激素诱导的生长因子。FGF家族的其他成员包括，例如，成纤维细胞生长因子同源因子-1(FHF-1)，FHF-2,FHF-3和FHF-4,karatinocyte生长因子2，脑源性生长因子，神经营养因子3和神经营养因子4。其他形式的神经保护治疗药物包括氯美唑、犬尿喹啉酸、、赛马斯、他克莫司；谷氨酸激动剂如:NPS1506、GV1505260、MK-801、GV150526；2,3-二羟基-6-硝基-7-磺胺甲酰苯(f)喹恶啉(NBQX)；针对MAdCAM-1和/或其整合素α4受体(α4β1和α4β7)的抗炎药，如抗粘膜血管地址素细胞黏附分子-1mAb MECA-367(ATCC登录号no。hb-9478)。
环丙酰甘氨酸类化合物是一种缓释体系。缓释组合物的合适例子包括半透性聚合物基质，如形状物品，薄膜或微胶囊。
注射用,在一个化身循环脯氨酰甘氨酸或cPG化合物是制定通常通过混合每个所需的纯洁度,单位剂量注射形式(解决方案、悬浮或乳液)的化合物,或非肠道,可接受的载体,例如,一个无毒的接受者的剂量和浓度和兼容的其他成分配方。
一般来说，该配方是通过将环丙酰甘氨酸或cPG化合物均匀而紧密地与液体载体或精细分割的固体载体或两者联系而制备的。然后，如果有必要，将产品塑成所需的配方。优选的载体是肠外载体，优选的是与受体血液等渗的溶液。这种载体的例子包括水、盐水、林格氏溶液、缓冲溶液和葡萄糖溶液。非水载体，如固定油和油酸乙酯在这里也有用。
环丙酰甘氨酸或cPG化合物通常在pH值为或约为4.5至8的载体中形成。可以理解的是，使用上述的某些辅料、载体或稳定剂将导致化合物的盐的形成。最后的制剂可以是稳定的液体或冻干的固体。
药物组合物中环丙酰甘氨酸或cPG化合物的配方也可以包括佐剂。可被纳入片剂、胶囊等的典型佐剂是粘合剂，如金合欢树、玉米淀粉或明胶；一种赋形剂，如微晶纤维素；如玉米淀粉或海藻酸等崩解剂；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂一种甜味剂，如蔗糖或乳糖；薄荷调味剂一种调味剂，如薄荷、鹿蹄草或樱桃当剂型为片剂时，环丙酰甘氨酸或cPG化合物和组合物可包括粘合剂和选择性的光滑涂层。当剂型为胶囊时，除上述物质外，还可包含脂肪油等液体载体。其他各种类型的材料可以用作涂料或作为剂量单位的物理形式的改性剂。一种糖浆或长生不老药可能含有上述活性化合物、甜味剂(如蔗糖)、防腐剂(如羟苯丙酯)、着色剂和调味剂(如樱桃)。无菌注射用组合物可按常规药学规范配制。例如，需要将活性化合物溶解或悬浮在载体(如水)或天然植物油(如芝麻油、花生油、棉籽油)或合成脂肪载体(如油酸乙酯等)中。
对于注射、脑室内给药和其他侵入性给药途径，环丙酰甘氨酸或cPG化合物最好是无菌的。无菌性可以通过现有技术中已知的任何方法来实现，例如通过无菌过滤膜(例如，0.2微米的膜)过滤。治疗组合物通常放置在具有无菌进入口的容器中，例如，具有可通过皮下注射针穿入的塞子的静脉溶液袋或小瓶。
本发明的第一个方面包括一种由于损伤或疾病的侮辱而使神经元和胶质细胞丧失再生的方法，包括以下步骤:A)提供需要所述再生神经元和胶质细胞丧失的主体；和b)管理主题循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,在一个有效的数量重新生成新的神经元和神经胶质；其中，所述受试者神经元再生，胶质细胞丢失再生；所述cPG化合物在中枢神经系统中起神经发生作用；此外，由于损伤或疾病的损伤而导致的神经元和神经胶质细胞损失可以再生。
再生神经元一般指的是神经元、胶质细胞、轴突、髓鞘或突触的再生或修复。研究人员正在开发新的工具，以有效控制神经损伤和退行性变的过程，并创建一个微环境，以增强先天修复能力和其他再生策略的有效性，包括神经细胞替换和神经康复。实验7和实验8描述了由于损伤或疾病造成的损伤而使神经元和胶质细胞丧失的再生方法
本发明的另一方面包括:以包括药学上可接受的载体的药物组合物的形式进行管理。
本发明的另一个方面包括:cPG化合物的有效量为每千克体重约1μg至约100mg。
本发明的另一个方面包括，其中管理与人工脑脊液结合。
本发明的另一方面包括静脉注射管理。
本发明的另一个方面包括，所述给药结合神经保护剂、胰岛素样生长因子-i(IGF-I)或胰岛素样生长因子-ii(IGF-II)。
本发明的另一个方面，其中所述给药与抗炎剂、抗整合素α4亚基试剂结合。
本发明的第二方面包括修复由于损伤或疾病的侮辱而造成的受损神经元和胶质细胞损失的方法，包括以下步骤:A)提供需要所述再生神经元和胶质细胞损失的主体；和b)管理主题循环脯氨酸甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(l脯氨酸甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,在一个有效的数量重新生成新的神经元和神经胶质；其中，所述受试者神经元再生，胶质细胞丢失再生；其中，cPG作为中枢神经系统的神经拯救剂，并进一步修复了因损伤或疾病造成的损伤神经元和胶质细胞损失。
修复受损神经元一般是指修复受损神经元以防止神经元和胶质丢失的重建技术或过程。本发明描述了能够修复创伤性、缺氧性、感染性和免疫不良反应后受损的神经元和神经胶质的方法。轴突不能再生，死亡的神经元不能被替换的旧学说不再成立。具体来说，实验7和实验8描述了通过神经元、神经胶质和药物干预的修复过程。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,从1μg是100毫克/公斤的体重。
本发明的另一个方面包括，其中所述的管理是以包括药学上可接受的载体的药物组合物的形式进行的。
本发明的另一个方面包括，其中管理与人工脑脊液结合。
本发明的另一个方面包括，其中结合使用神经保护剂、胰岛素样生长因子-i(IGF-I)或胰岛素样生长因子-ii(IGF-II)。
本发明的另一个方面在此包括将给药与抗炎剂结合使用。
第三个方面,本发明包括一个方法缓解或减轻认知障碍引起的疾病、损伤、或在哺乳动物需要的条件,包括:A)提供一个哺乳动物需要缓解或减轻认知障碍引起的疾病、损伤、或条件；b)给所述哺乳动物服用药物有效剂量的环丙基甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙基甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；集团选择在疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、痴呆、多发性梗塞痴呆,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性；进一步选择其中受伤集团组成的神经毒性损伤,大脑缺氧/缺血,创伤性脑损伤,冠状动脉旁路手术,说条件是正常老化,与年龄相关的记忆丧失、记忆障碍,胆碱能功能不良,大脑中的血管狭窄或堵塞,神经炎症,轻度认知障碍,脑萎缩,额颞叶大叶性退化,挑选的疾病,感染艾滋病毒,唐氏综合症,突触可塑性丧失；进一步的所述哺乳动物为解除或减轻引起的认知障碍的一种疾病,伤害,或条件,包括阿尔茨海默病、记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上的麻痹或皮质基底变性。
缓解认知障碍，一般是指能够缓解与记忆、思维、语言等思维过程相关症状的方法。此外，它们还可以帮助缓解情绪、焦虑和其他行为问题。
本发明的另一个方面包括所述循环脯氨酸甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酸甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,包括一个水溶液和一个或多个医药上可接受的赋形剂,添加剂、运营商或佐剂。
本发明的一个进一步的方面包括所述循环脯氨酸甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酸甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,进一步包括一个或多个辅料,运营商,添加剂,佐剂或绑定的药片或胶囊。
本发明的另一个方面包括在障碍是轻度认知障碍,阿尔茨海默病,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上的麻痹或皮质基底变性。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酸甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酸甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合管理通过口服、腹腔内,血管内,末梢循环,皮下,眶,升高眼科,脊髓,脑池内的,局部,输液,植入物,气溶胶,吸入，划痕，囊内，肌内，鼻内，颊内，经皮，肺，直肠，阴道，或两者的组合，给药途径。
本发明的另一个方面包括，所述药物有效量的下限为所述哺乳动物每千克质量(mg/kg)约0.001毫克，上限为所述哺乳动物约100毫克/kg。
本发明的另一个方面包括，所述认知障碍是由胆碱能功能减退引起的。
本发明的另一个方面包括，所述认知障碍是由所述哺乳动物海马的颗粒细胞层(CA1)中的谷氨酸受体减少引起的。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酸甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,导致增加AMPA受体在颗粒细胞层(CA1)说,海马体的哺乳动物。
本发明的一个进一步的方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,导致神经元可塑性增加说cPG化合物造成的颗粒细胞层(CA1)和锥体细胞层(CA3)地区的哺乳动物的海马说。
本发明的另一个方面包括由创伤性脑损伤引起的脑缺氧/缺血。
本发明的另一方面包括由多发性梗塞性痴呆引起的认知损害。
本发明的另一个方面包括由冠状动脉搭桥手术(CABG)引起的认知障碍。
本发明的另一个方面包括阿尔茨海默病引起的认知障碍,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上的麻痹或皮质基底变性。
第四个方面,本发明包括一个预防的方法引起的轻度认知障碍的症状或相关疾病,伤害,或在哺乳动物需要的条件,包括:A)提供一个哺乳动物需要防止认知障碍引起的疾病,伤害,或条件；b)管理医学有效循环量脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,哺乳动物；在疾病从群体中选择包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、老年痴呆症,以及多发性梗塞痴呆、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与阿尔茨海默病相关的神经退行性变、混合血管源性痴呆、退行性痴呆、老年前痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮层基底变性。
预防轻度认知障碍的症状通常是指预防症状期的行动，主要是为了降低患病风险。通常，痴呆症的预防可被称为一级预防、二级预防和三级预防。
退行性痴呆的二级预防阶段可适用于轻度认知障碍阶段。在这一点上，症状是存在的，但还不足以构成痴呆。因此，针对MCI患者的cPG化合物治疗可以考虑为二级预防研究。
三级预防是指一旦疾病确诊，旨在阻止疾病发展的治疗。目的是减少残疾，改善轻度认知障碍患者的长期预后。
五分之一方面,本发明包括一种治疗方法引起的轻度认知障碍的症状或相关疾病,伤害,或在哺乳动物需要的条件,包括:A)提供一个哺乳动物需要治疗引起的认知障碍的一种疾病,伤害,或条件；b)给哺乳动物服用药物有效剂量的环丙酰甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙酰甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；集团选择在疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、痴呆、多发性梗塞痴呆,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性。
治疗轻度认知障碍的症状通常是指治疗认知功能或思维过程，包括但不限于学习、阅读、说、写等能力。轻度认知障碍(MCI)患者保留了这些重要的认知技能，这对管理他们的日常活动是必要的，但在记忆最近的事件或最近获得的信息方面有困难。长期记忆往往保持完整。特别是，参见实验12，轻度认知障碍的阿尔茨海默病患者的临床试验。
神经元是最古老的特殊动物细胞类型之一。它们的结构不同于其他种类的细胞。神经生长发育的核心挑战是如何促使轴突和树突生长，找到合适的伴侣，并有选择地与之结合的突触来形成一个功能网络。
本发明的第六方面包括一种增加因需要的哺乳动物的疾病、损伤或状况而引起或与之相关的哺乳动物中的神经元生长或突触形成的方法，包括:A)提供需要增加神经元生长或突触形成的哺乳动物；b)管理一个有效的组合组成的活性有效循环量脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),统称为cPG,或组合,哺乳动物；集团选择在疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、痴呆、多发性梗塞痴呆,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性
七分之一方面,本发明包括一个方法缓解或减轻认知障碍引起的疾病、损伤、或在哺乳动物需要的条件,包括:A)提供一个哺乳动物需要缓解或减轻认知障碍引起的疾病、损伤、或条件；b)给哺乳动物服用药物有效剂量的环丙基甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙基甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；集团选择在疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、痴呆、多发性梗塞痴呆,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性；进一步选择其中受伤集团组成的神经毒性损伤,大脑缺氧/缺血,创伤性脑损伤,冠状动脉旁路手术,说条件是正常老化,与年龄相关的记忆丧失、记忆障碍,胆碱能功能不良,大脑中的血管狭窄或堵塞,神经炎症,轻度认知障碍,脑萎缩,额颞叶大叶性退化,挑选的疾病,感染艾滋病毒,唐氏综合症,突触可塑性丧失；进一步的所述哺乳动物为解除或减轻引起的认知障碍的一种疾病,伤害,或条件,包括阿尔茨海默病、记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上的麻痹或皮质基底变性。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,水溶液中,由一个或多个医药上可接受的赋形剂,添加剂、运营商或佐剂。
本发明的一个进一步的方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,进一步包括一个或多个辅料,运营商,添加剂,佐剂或绑定的药片或胶囊。
本发明的另一个方面包括在障碍是轻度认知障碍,阿尔茨海默病,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上的麻痹或皮质基底变性。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合管理通过口服、腹腔内,血管内,末梢循环,皮下,眶,升高眼科,脊髓,脑池内的,局部,输液,植入物,气溶胶,吸入，划痕，囊内，肌内，鼻内，颊内，经皮，肺，直肠，阴道，或两者的组合，给药途径。
本发明的另一个方面包括，所述药物有效量的下限为所述哺乳动物每千克质量(mg/kg)约0.001毫克，上限为所述哺乳动物约100毫克/kg。
本发明的另一个方面包括，所述认知障碍是由胆碱能功能减退引起的。
本发明的另一方面包括由东莨菪碱引起的胆碱能功能减退。
本发明的一个进一步的方面包括,认知障碍与年龄有关的记忆衰退,认知障碍,MCI(“轻度认知障碍”),阿尔茨海默病,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性。
本发明的另一个方面包括，所述认知障碍是由所述哺乳动物海马的颗粒细胞层(CA1)中的谷氨酸受体减少引起的。
本发明的另一方面包括，所述cPG化合物导致所述哺乳动物海马的颗粒细胞层(CA1)中AMPA受体的增加。
本发明的一个进一步的方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,导致神经元可塑性增加说cPG化合物造成的颗粒细胞层(CA1)和锥体细胞层(CA3)地区的哺乳动物的海马说。
本发明的另一个方面包括由创伤性脑损伤引起的脑缺氧/缺血。
本发明的另一方面包括由多发性梗塞性痴呆引起的认知损害。
本发明的另一个方面包括由冠状动脉搭桥手术(CABG)引起的认知障碍。
本发明的另一个方面包括阿尔茨海默病引起的认知障碍,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上的麻痹或皮质基底变性。
本发明包括一个8方面的方法防止引起的轻度认知障碍的症状或相关疾病,伤害,或在哺乳动物需要的条件,包括:a)提供一个哺乳动物需要防止认知障碍引起的疾病,伤害,或条件；b)给哺乳动物服用药物有效剂量的环丙基甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙基甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG或其组合；集团选择在疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、痴呆、多发性梗塞痴呆,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性。
九分之一方面,本发明包括一种治疗方法引起的轻度认知障碍的症状或相关疾病,伤害,或在哺乳动物需要的条件,包括:A)提供一个哺乳动物需要治疗引起的认知障碍的一种疾病,伤害,或条件；b)给哺乳动物服用药物有效剂量的环丙基甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙基甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；集团选择在疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、痴呆、多发性梗塞痴呆,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性。
本发明的第10个方面包括一种增加由需要的哺乳动物的疾病、损伤或状况引起的或与之相关的哺乳动物中的神经元生长或突触形成的方法，包括:A)提供需要增加神经元生长或突触形成的哺乳动物；和b)管理一个有效的组合组成的活性有效循环量脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,哺乳动物；集团选择在疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,路易身体疾病、痴呆、多发性梗塞痴呆,记忆力减退,注意力不集中的症状与阿尔茨海默病有关,与阿尔茨海默病相关的神经退化,血管性痴呆的混合血统,痴呆的退行性起源、多痴呆,老年性痴呆,痴呆与帕金森病有关,进行性核上麻痹或皮质基底变性。
十一分之一方面,本发明包括一个方法调节神经发生在患者的神经组织表现出至少一个症状的一种中枢神经系统紊乱,神经退行性疾病,缺血性疾病,神经创伤,学习和记忆障碍,或组合,通过管理循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,或其功能或活性类似物,变异,衍生品,有相同的,实质上相同,cPG或类似的功能,和组合,其中代理调节神经发生在病人,从而调节神经发生在病人的神经组织。
神经发生是指新的神经元从神经干细胞和祖细胞中产生，在神经网络中成熟、分化、整合并发挥功能的过程。调节神经组织中的神经发生一般是指对人脑中的神经元生长施加修饰或控制影响的方法。
本发明的另一个方面包括在神经系统障碍是阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和帕金森疾病,亨廷顿氏舞蹈症多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,害羞德拉格综合症,进行性核上的麻痹,路易身体疾病、脊髓缺血,缺血性中风,脑梗塞,脊髓损伤和癌症相关的大脑和脊髓损伤,多发性梗塞痴呆、老年痴呆、轻度认知障碍,抑郁症和创伤性损伤。
本发明的另一个方面包括，通过激活所述神经组织中的GPCR受体来实现调节神经发生。
本发明的另一个方面包括在代理管理循环的数量脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,从约0.1毫克10毫克/公斤/天,从大约0.5毫克到20毫克/公斤/天,从大约0.2毫克每天大约40毫克/公斤,每日约5毫克至50毫克/公斤，或每日约10毫克至100毫克/公斤。
十二分之一方面,本发明包括一个方法调节神经发生在患者的神经组织表现出至少一个症状的一种中枢神经系统紊乱,神经退行性疾病,缺血性疾病,神经创伤,学习和记忆障碍,或组合,通过管理说病人数量的循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或环甘油基-烷基脯氨酸或环甘油基-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合，足以增加所述患者的成体神经干细胞，并减轻所述障碍的至少一种症状。
本发明的另一个方面包括其中的障碍,是阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和帕金森疾病,亨廷顿氏舞蹈症多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,害羞德拉格综合症,进行性核上的麻痹,路易身体疾病、脊髓缺血,缺血性中风,脑梗塞,脊髓损伤和癌症相关的大脑和脊髓损伤,多发性梗塞痴呆、老年痴呆、认知障碍、抑郁、外伤，或两者的结合。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,管理从大约0.01毫克/公斤约100毫克每天每公斤体重。
本发明的第十三方面包括一种治疗主体中的抑郁症或其他心理障碍的方法，包括:A)提供需要治疗抑郁症或其他心理障碍的主体；b)给予药物有效剂量的环丙酰甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙酰甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；其中受试者被用于治疗抑郁症或其他心理疾病。
抑郁症状可以从轻微到严重各不相同,包括:感到悲伤或情绪低落,对曾喜欢的活动失去兴趣或乐趣,食欲——体重急剧增加或减少的变化与节食无关,失眠或睡眠过多,能量损失或增加疲劳,难以思考,集中或决策,死亡或自杀的想法。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,水溶液中,由一个或多个医药上可接受的赋形剂,添加剂、运营商或佐剂。
本发明的一个进一步的方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合,进一步包括一个或多个辅料,运营商,添加剂,佐剂或绑定的药片或胶囊。
本发明的另一个方面包括在循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合管理通过口服、腹腔内,血管内,末梢循环,皮下,眶,升高眼科,脊髓,脑池内的,局部,输液,植入物,雾化，吸入，划伤，囊内，肌肉内，鼻内，颊内，经皮，肺，直肠，阴道，或两者的组合，给药途径。
本发明的另一方面包括:所述药物有效量的下限为每千克质量(mg/kg)约0.1毫克，所述哺乳动物的上限为每千克质量(mg/kg)约10毫克。
本发明的另一个方面包括:药物有效量在每天口服20毫克至80毫克之间，对于某些严重的病例，根据医生的处方，可以达到每天100毫克。
本发明的第十三方面包括一种防止需要防止抑郁或其他心理障碍的主体的症状的方法，包括:A)提供需要防止抑郁或其他心理障碍的主体；b)给予药物有效剂量的环丙酰甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙酰甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；即防止受试者出现抑郁或其他心理障碍的症状。
预防抑郁症状一般是指预防对人的感觉、思维和行为产生负面影响的疾病。抑郁会导致悲伤和/或对曾经喜欢的活动失去兴趣。它会导致各种情绪和身体问题，并降低一个人在工作和家庭中的功能。具体参见实验15。
本发明的第十四部分包括一种在需要治疗抑郁或其他心理障碍的主体中治疗抑郁或其他心理障碍症状的方法，包括:A)提供需要治疗抑郁或其他心理障碍的主体；b)给哺乳动物服用药物有效剂量的环丙酰甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙酰甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；其中，对受试者进行抑郁症或其他心理障碍症状的治疗。
抑郁症状可以从轻微到严重各不相同,包括:感到悲伤或情绪低落,对曾喜欢的活动失去兴趣或乐趣,食欲——体重急剧增加或减少的变化与节食无关,失眠或睡眠过多,能量损失或增加疲劳,难以思考,集中或决策,死亡或自杀的想法。
本发明第十五方面包括一种用于治疗精神抑郁患者的方法，包括:A)提供需要治疗抑郁症或其他心理障碍的受试者；b)管理病人患有精神抑郁的化合物有效量(例如但不限于从20毫克到80毫克每天)的循环脯氨酰甘氨酸(cPG)或其类似物(循环(三(脯氨酰甘氨酸)或循环乙二醇-2-烯丙基脯氨酸,或循环糖基-烷基脯氨酸或循环甘氨酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG),集体称为cPG化合物,或组合；其中受试者接受了精神抑郁症的治疗。
对精神抑郁患者的治疗通常是指使用市场上的抗抑郁药，短期研究通常会增加儿童、青少年和年轻人自杀想法和行为的风险。在本发明中，cPG已被证明是一种有效的抗抑郁药，很少或没有副作用，见实验15。
本发明的第16个方面包括用于缓解或减轻需要缓解或减轻抑郁或其他心理障碍的主体的症状的方法，包括:A)提供需要缓解或减轻抑郁或其他心理障碍的主体；b)给哺乳动物服用药物有效剂量的环丙酰甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙酰甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；其中，主体减轻抑郁或其他心理障碍的症状。
本发明的第十七个方面包括一种用于干预或预防需要抑郁症或其他心理障碍的受试者的抑郁或其他心理障碍的级联的方法，包括:A)提供需要干预或预防抑郁症或其他心理障碍的受试者；b)给哺乳动物服用药物有效剂量的环丙酰甘氨酸(cPG)或其类似物(环(三(丙酰甘氨酸)或环甘酰-2-烯丙基脯氨酸，或环甘酰-烷基脯氨酸或环甘酰-2-甲基脯氨酸(cPMeG)，统称为cPG化合物或其组合；其中说的对象是预防抑郁症状或其他心理障碍。
虽然已经有很好的治疗抑郁症的方法，但估计大多数抑郁症患者没有得到适当的治疗。对于重度抑郁症患者，及时的干预是连续护理模式的重要组成部分。具体参见实验15。
以下体外和体内研究证实了环丙酰甘氨酸在减少认知障碍方面的疗效。它们不是为了限制，本发明的其他成分和方法可以在没有不适当的实验的情况下开发。以下所有实验均采用动物伦理委员会和机构审查委员会批准的指导方针制定的规程进行。
环丙酰甘氨酸可从商业供应商，如Bachem(Torrance，加利福尼亚州)和Sigma(圣路易斯，密苏里州)，
将10个盖布置于一个大培养皿中，用70％酒精洗涤5分钟，然后用密理波H洗涤
本研究采用出生后第4天威士达大鼠。将大鼠置于冰中1分钟，取其头颅，取其小脑。小脑组织放置在1毫升0.65％葡萄糖补充PBS(10μl 65％股票D葡萄糖(+)/1毫升PBS)在一个大培养皿,切成更小的部分,磨碎1毫升胰岛素注射器通过23G(0.4毫米)针,然后喷回大培养皿上的葡萄糖溶液。将组织筛过(125μm孔径)，60g离心(2分钟)2次，将培养基交换为无血清补充的开始5培养基(Biochrom)。用1ml开始5培养基进行第二步离心。将微外植体重组到500μl的开始5培养基中，冷冻保存。
pd涂层后2小时，用密理博H(密理博H)冲洗载玻片
10l毒素(l-谷氨酸-100mM在密理博H(密理博H)水中)与cPG同时应用于研究1(从巴赫姆,10mM的培养液在PBS中配制并稀释至最终浓度在1-100nM之间)。μ研究2在谷氨酸治疗后6小时延迟给予cPG。
研究1:谷氨酸治疗导致85％的小脑神经元丧失。当与谷氨酸同时服用时，环状PG以剂量反应方式显著减少谷氨酸诱导的神经元死亡(图3)。较低剂量的cPG(10-100nM)处理显示谷氨酸诱导的神经毒性有显著恢复。
研究2:与对照组相比，在谷氨酸治疗6小时后，在剂量范围为1-100nM的剂量范围内，环状PG显示出从谷氨酸诱导的神经毒性中显著恢复(图4)。
与正常对照组相比，更低剂量的cPG也能显著增加神经元数量，提示cPG在神经元增殖和分化中发挥作用。
过量的谷氨酸可通过活跃的NMDA受体引起神经元兴奋性毒性。cPG作为直接或间接的NMDA激动剂，在谷氨酸治疗后立即或6小时内给予，可完全防止谷氨酸诱导的神经毒性。考虑到cPG能使mGlu2/3受体激动，从而抑制NMDA活性。cPG的前激素GPE已被证实是促进pCREB的部分NMDA受体，可能与GPE对mGlu2/3受体的作用有关。由于cPG具有延迟治疗的作用，可促进神经元增殖，因此cPG可参与阻止神经元凋亡。
研究1同时使用10l毒素(l-谷氨酸-100mM在密理博水中)和循环的(t(脯氨酸甘油基)(从加州圣何塞神经生物医学获得)，10mM用PBS配制并稀释至最终浓度1-100nM之间)。μ研究2在谷氨酸治疗后6小时延迟给药循环(三(脯氨酸甘氨酸))。
研究1:谷氨酸治疗导致85％的小脑神经元丧失。当与谷氨酸同时给药时，环(三(脯氨酸甘氨酸))以剂量反应的方式显著降低了57％的谷氨酸诱导的神经元死亡。低剂量环(10-100nM)治疗谷氨酸诱导的神经毒性有明显恢复。
研究2:环(三(脯氨酸甘氨酸))显示，与对照组相比，在谷氨酸治疗6小时后，在剂量范围为1-100nM的谷氨酸诱导的神经毒性中，约43％的改善显著恢复。
与正常对照组相比，更低剂量的环(三(脯氨酸甘氨酸))也显示神经元数量显著增加，提示cPG在神经元增殖和分化中的作用。
10l毒素(l-谷氨酸-100mM在密理博水中)与环甘氨酸-2-甲基脯氨酸(获得，加州圣何塞神经生物医学同时应用，10mM用PBS配制，稀释至最终浓度1-100nM之间)用于研究1。μ研究2在谷氨酸治疗后6小时延迟给予cPG。
研究1:谷氨酸治疗导致85％的小脑神经元丧失。当与谷氨酸同时给予时，环甘氨酸-2-甲基脯氨酸以剂量反应方式显著降低谷氨酸诱导的神经元死亡63％。低剂量环甘氨酸-2-甲基脯氨酸(10-100nM)治疗后谷氨酸诱导的神经毒性有明显恢复。
研究2:与对照组相比，环甘氨酸-2-甲基脯氨酸在谷氨酸治疗6小时后，在1-100nM剂量范围内，可改善约58％的神经毒性，显著恢复。
与正常对照组相比，更低剂量的环甘氨酸-2-甲基脯氨酸也能显著增加神经元数量，提示cPG在神经元增殖和分化中的作用。
过量的谷氨酸可通过活跃的NMDA受体引起神经元兴奋性毒性。环状PG类似物环(三(脯氨酸甘氨酸))和环甘氨酸-2-甲基脯氨酸作为直接或间接的NMDA在谷氨酸治疗后6小时或立即给予，均可显著防止谷氨酸诱导的神经毒性。激动剂。
环状PG及其类似物，如但不限于环状((脯氨酰))和环状甘氨酰-2-甲基脯氨酸，可用于阻止神经元凋亡，因为cPG化合物可以起到延缓治疗的作用，促进神经元增殖。
雄性威士达大鼠20只(280～310g)。暴露颅骨后，在3％氟烷麻醉下，用坐标AP+4.7mm,R 1.6mmv-8mm，将6-OHDA(8g，含2l 0.9％生理盐水，含1％抗坏血酸)注入右侧内侧前脑束(MFB)。μμ6-OHDA通过25G针头通过聚乙烯导管连接到100l汉密尔顿注射器。μ6-OHDA由微透析输液泵以0.5l/min的速率注入。μ针头在大脑中再停留3分钟，然后慢慢拔出。皮肤用2.0丝缝合，让大鼠从麻醉中恢复。这些老鼠被安置在一间保留室中，除了进行行为测试外，其他时间都可以免费获得食物和水。
环状PG在盐水中溶解。病变发生后2小时腹腔注射4种不同剂量的cPG(0、0.1、0.5、1mg/kg，化学)。
损伤后7天，给大鼠注射0.1mg/kg阿吗啡，使用计算机旋转计(St DiegoInstruments)记录和计算每小时对侧旋转次数。实验组的实验者被蒙住眼睛。
1mg cPG治疗组(n＝5,154±64)与对照组(n＝5,290±18)相比，旋转次数有减少的趋势，表明cPG改善了6-羟多巴胺诱导黑质纹状体损伤的功能恢复。(图5)。
环(三(脯氨酸甘油基))溶解在生理盐水中。病变发生后2小时腹腔注射4种不同剂量的环(丙甘油酯)(0、0.1、0.5、1mg/kg，神经生物制剂)。
与对照组(n＝5,290±18)相比，1mg循环的(tri(脯氨酸甘氨酸))治疗组(n＝5,172±69)旋转次数有减少的趋势，表明在6-羟多巴胺诱导的黑质纹状体损伤中，循环的((脯氨酸甘氨酸))对功能恢复有改善作用。
环(三(脯氨酸甘氨酸))以剂量相关的方式改善6-羟多巴胺诱导黑质纹状体病变后的功能恢复。
这一数据表明，环(三(脯氨酸甘油基))可用于治疗帕金森病和其他神经系统疾病。
环甘氨酸-2-甲基脯氨酸(cGMeP)溶于生理盐水中。在病变发生后2小时腹腔注射四种不同剂量的cGMeP(0、0.1、0.5、1mg/kg，神经生物制剂)。
1mg cGMeP治疗组(n＝5,134±69)与对照组(n＝5,292±21)相比，旋转次数有明显减少的趋势，表明cGMeP在改善6-OHDA诱导黑纹状体损伤的功能恢复中起作用。
环甘氨酸-2-甲基脯氨酸以剂量相关的方式促进6-羟多巴胺诱导黑质纹状体病变后的功能恢复。
提示环甘氨酸-2-甲基脯氨酸治疗帕金森病有一定疗效。
cPG用于治疗东莨菪碱诱导的认知功能障碍的动物，可在这些动物中产生临床改善，类似于在胆碱能功能减退患者中观察到的治疗改善。东莨菪碱常用于阿尔茨海默病相关的胆碱能功能低下的动物模型。东莨菪碱治疗后观察到的功能缺陷包括阿尔茨海默病患者的功能缺陷。因此，东莨菪碱治疗可以合理预测人类疾病中的认知障碍。此外，东莨菪碱治疗可以模拟没有神经退行性疾病的人的认知功能障碍。
本研究旨在探讨环丙酰甘氨酸对认知缺陷和情感状态(焦虑)的影响。
研究的第一部分是在莫里斯水迷宫记忆模型中对环丙酰甘氨酸进行急性测试。MWM测试是大鼠空间记忆评估最常用的测试之一，普遍被认为可以准确预测疾病和治疗对空间记忆的影响。因此，MWM测试反映了疾病和治疗对人类受试者的影响。
遵循MWM的标准程序。我们使用的圆形游泳池(80厘米深×150厘米直径)充满不透明的水，温度保持在20℃。一个平台隐藏在水面以下1厘米处，一个白旗(10厘米×10厘米)位于平台上方20厘米处，作为视觉提示，在相对于空间提示起始位置的3点位置。在实验的第1-4天，大鼠在每天的测试(习惯化阶段)中进行6次记忆习得试验(每次60秒)。记录到达平台的延迟，并使用平均延迟的每日减少来测量了解隐藏平台位置的能力。
实验第5天，正常、非衰老威士达大鼠分为生理盐水组(N＝12)和东莨菪碱组(0.5mg/kg,i.p。，N＝12)来引起记忆缺陷。探针试验开始前半小时给予东莨菪碱。
东莨菪碱治疗10分钟后，以10mg/kg的剂量口服环丙酰甘氨酸(N＝16)，以相同的治疗方案口服稀释剂给药的车辆处理动物(N＝15)。
然后在东莨菪碱引起记忆损伤的动物和年龄匹配的无记忆损伤的对照组动物上测试cPG的急性作用，以确定任何直接的药理作用对记忆加工的影响。实验组详见表1。
第5天，移除平台，进行探针MWM测试。共6个试验，每个试验最长持续时间为60s，试验间至少休息5min)。老鼠在平台附近游泳的时间可以衡量出它们在多大程度上依赖视觉和空间线索来定位平台，而不是使用非空间策略。使用Any-maze(v4.2)软件进行数据收集和分析。
从行为测试产生的数据被分析使用单因素方差分析来确定年龄组之间的差异。采用双因素方差分析(Two-way ANOVA)检验行为结果的进展，并将时间点作为依赖因素。数据分析使用GraphPad Prism 3.02版本。
东莨菪碱治疗显著损害了被治疗动物的空间记忆习得(到平台的时间约为对照组的208％，第4天)。显著逆转东莨菪碱引起的认知障碍。(图6)。
这些结果证实了NA-831对寻找水下平台(空间记忆)习得技能的检索存在胆碱阳性作用，该药物对轻度认知障碍患者有效。
本实验旨在研究cPG及其类似物c(PG)3和cGMeP在高神经源性区域(包括脑室下区和海马齿状回)联合BrdU对大鼠腹腔注射的影响。
雄性威士达大鼠，体重约250-270g(非新生)。所有动物实验都是按照国家和国际准则进行的。小心谨慎以尽量减少动物的痛苦。在研究开始前，让动物适应一周。动物被安置在标准的条件下，有正常的明暗时间，每笼5只动物一组。在研究期间，动物可以自由获得食物和水。
3种神经新生调节剂cPG、c(PG)3和cGMeP分别腹腔注射雄性威士达大鼠(N＝10)，剂量为10mg/kg，加入0.1％大鼠血清白蛋白(RSA)。阴性对照(n＝12)，载体组注射生理盐水(0.1％RSA)。溴脱氧尿苷(BrdU；50mg/kg)与化合物共服。腹腔注射，间隔12小时，连续7天。第8天灌注。这些老鼠被置于12小时的光照/黑暗环境中。灌注时，经颅灌注50ml冰磷酸盐缓冲盐水(PBS)，然后100ml 4％多聚甲醛在PBS中。在4℃下，用PBS中4％多聚甲醛去除大脑24小时后固定。，至少在切片前3天。经颅输液过程包括以下步骤:
这些动物的体重最接近0.1克，并被给予戊巴比妥钠和氯胺酮/噻嗪。动物被放置在加热的笼子中10-15分钟。老鼠被固定在仰卧位(仰卧，面朝上)，前爪和后爪固定在化学通风柜内的聚苯乙烯泡沫工作面上。手术用剪刀沿着胸中线从剑突下方到锁骨切开皮肤。另外两个皮肤切口是从剑突沿腹侧肋骨笼基部外侧切开的。轻轻地反射两瓣皮肤，从嘴侧和侧面，确保完全暴露胸廓。用钝的镊子抓住剑突的软骨，然后稍微抬起，插入尖的剪刀。在胸骨和内肋插入点之间切开胸肌和胸腔，切口向嘴侧延伸至锁骨水平。双侧胸壁的横膈膜被剪开。用18G针将反射的胸腔侧贴或固定，暴露心脏等胸脏器。用钝钳轻轻抓住心包囊，并完全撕开。用钝钳固定跳动的心脏，在左心室作1-2mm的切口。一个24G X 25.4毫米的动物喂食针，有一个大球状的尖端(哈佛仪器猫)。#52-4009)是插入。在解剖显微镜下将喂食针穿入主动脉弓基部。使用止血钳将针座夹在切口上方的左心室。立即用剪刀剪断右心房，一有血流迹象就开始输注肝素盐水(第一期灌注)，直到流出右心房的液体完全清除为止。生理盐水灌注液改为以醛为基础的固定液(2期灌注液)，共注入20-30ml固定液至动物。这只动物的头是用大手术剪刀砍下来的。大脑被取出并用石蜡包埋。切片用冷冻切片机制备，保存在-20°c的低温保护剂中，然后对BrdU进行免疫染色。用小鼠抗BrdU抗体与生物素化的山羊抗小鼠IgG免疫染色，并用ABC Elite试剂盒(Vectorlabs)进行可视化检测。使用制造方向)。
采用标准的光学显微镜技术计数BrdU阳性细胞在各切片和大脑相关区域的总数。对海马增生性脑区、脑室下区和齿状回进行分析和定量。这里没有列出的其他实验细节对于该技术的某一技能来说是已知的，例如可以在penea V等书中找到。神经科学杂志9月1日(2001年)。21(17):6706-17所示。
值得注意的是,发现老鼠腹膜内cPG注入,c(PG)3和cGMeP在RSA0.1％,10毫克/公斤共同管理每天两次带BrdU有显著提高(非参数单向方差分析)的新生细胞的数量(BrdU积极与虚假的注射相比)在高度神经性的地区包括子心室区和海马齿状回(图7和图8)。
综上所述，实验证明cPG、c(PG)3和cGMeP具有神经干细胞增殖作用，指向新生。
威士达10大鼠出生后4天为研究对象。将大鼠分为两组，一组5只给予药物溶液治疗，另一组5只给予0.9％氯化钠(生理盐水)溶液治疗。用含cPG的药液(从Bachem取10mM，用0.9％氯化钠(生理盐水)溶液配制)，每天4次，每次0.75ml，彻底灌满损伤部位。
脊髓受压两天后，打开大鼠硬脑膜，将聚乙烯管与脊柱及邻近软组织缝合，使开口一端直接覆盖脊髓损伤部分。导管穿过皮下通道，使其另一端露出头骨底部。一个注射器适配器被连接到外部的开口以注射药物。所有实验均采用双盲法，分两组进行，一组5只动物用10mM cPG盐水溶液处理，另一组5只动物用0.9％氯化钠(盐水)溶液处理。
每只动物连续处理14d，结束后处死，制作组织学切片。
药物处理的动物比盐水处理的动物表现出更大的神经纤维损伤。在接受药物治疗的动物中，神经纤维在损伤部位大量生长，它们不再是纵向生长，而是向各个方向随意生长。纤维常呈波浪状和曲张状排列，呈3-6个轴突的小束状。轴突的口径很细，大多数直径为3-7微米。当切片被编码和随机化时，在区分药物治疗和生理盐水治疗的动物标本上没有困难。经cPG处理的动物神经生长最多。
这个例子表明，通过彻底沐浴或以其他方式用上述成分接触损伤部位，可以促进神经再生。上述组合物当直接用于损伤部位时，可促进受损神经组织的再生。
威士达10大鼠出生后4天为研究对象。将大鼠分为两组，一组5只给予药物溶液治疗，另一组5只给予0.9％氯化钠(生理盐水)溶液治疗。药物溶液包含10毫米的循环(甘氨酰-脯氨酰甘氨酰L-脯氨酰甘氨酰L-脯氨酰)或c(PG)3,从神经生物医学,加州圣何塞。10毫米的解决方案准备在0.9％氯化钠(盐)的解决方案是管理一天四次洪水卷0.75毫升彻底的伤害。
脊髓受压两天后，打开大鼠硬脑膜，将聚乙烯管与脊柱及邻近软组织缝合，使开口一端直接覆盖脊髓损伤部分。导管穿过皮下通道，使其另一端露出头骨底部。一个注射器适配器被连接到外部的开口以注射药物。所有实验均采用双盲法，分为两组:一组5只动物，给予10mM c(PG)3的生理盐水溶液，另一组5只动物，给予0.9％氯化钠(生理盐水)溶液。
每只动物连续处理14d，结束后处死，制作组织学切片。
结果与上述cPG实验相似。在接受c(PG)治疗的动物中，神经纤维在损伤部位大量生长，它们不再是纵向定向的，而是在各个方向随意生长。纤维常呈波浪状和曲张状排列，呈3-6个轴突的小束状。轴突的口径很细，大多数直径为3-7微米。
当切片被编码和随机化时，在区分药物治疗和生理盐水治疗的动物标本上没有困难。c(PG)3处理的动物神经生长最多。
用上述成分彻底冲洗损伤部位可促进神经再生。前述组合物在给药到损伤部位时促进受损神经组织的再生，包括直接给药到损伤部位。
威士达10大鼠出生后4天为研究对象。将大鼠分为两组，一组5只给予药物溶液治疗，另一组5只给予0.9％氯化钠(生理盐水)溶液治疗。含10mM环甘氨酸-2-甲基脯氨酸的药物溶液，或cmep(神经生物医学,10mM溶液，0.9％氯化钠(生理盐水)溶液配制)，每天4次，每次0.75ml，使其完全淹没损伤部位。
脊髓受压两天后，打开大鼠硬脑膜，将聚乙烯管与脊柱及邻近软组织缝合，使开口一端直接覆盖脊髓损伤部分。导管穿过皮下通道，使其另一端露出头骨底部。一个注射器适配器被连接到外部的开口以注射药物。所有实验均采用双盲法，分为两组:一组5只动物，给予10mM cmep的生理盐水溶液，另一组5只动物，给予0.9％氯化钠(生理盐水)溶液。
每只动物连续处理14d，结束后处死，制作组织学切片。
结果与上述cPG实验相似。在cGMeP治疗的动物中，神经纤维在损伤部位大量生长，它们不再是纵向生长，而是向各个方向随意生长。纤维常呈波浪状和曲张状排列，呈3-6个轴突的小束状。轴突的口径很细，大多数直径为3-7微米。
当切片被编码和随机化时，在区分药物治疗和生理盐水治疗的动物标本上没有困难。用cGMeP治疗的动物神经生长最多。
神经再生是通过接触来促进的，例如，但仅限于用上述成分沐浴受伤部位。上述组合物当直接用于损伤部位时，可促进受损神经组织的再生。
轻度认知障碍(“MCI”)是一种定义为认知能力下降大于预期的个人年龄和教育水平的综合征。轻度认知障碍是指那些涉及记忆和其他认知功能的损害，超出年龄标准，但不会导致痴呆的特征。
在以人群为基础的研究中，65岁以上的成年人轻度认知障碍的范围在3％到15％之间。超过一半的轻度认知障碍患者在5年内进展为痴呆。
轻度认知障碍的检测是重要的，因为在这一阶段的治疗比痴呆发展后的治疗效果更好。
NA-831(也被称为环丙酰甘氨酸)的随机临床试验对血管源性轻度认知障碍的阿尔茨海默病患者进行。药物NA-831口服一粒10mg的胶囊，每天一次，持续12周。有32名老年痴呆症患者参与了这项研究。
·男性或女性，筛查时年龄55-85岁(含)。
·自述的记忆障碍，由配偶或同伴适当证实。
·韦氏记忆量表III(WMS-III)年龄调整逻辑记忆II评分≤5分。
·简易精神状态检查(MMSE)≥24。
·流行病学研究中心-抑郁(CES-D)评分<27。
·甲状腺功能正常，指TSH、T3、T4正常。
·同意在每次研究访问后8小时内不饮用酒精饮料。
·愿意并能够签署知情同意书，并按照议定书所列程序完成CTB和所有其他测试。
·女性受试者必须手术不育或绝经后至少2年。如果绝经后<2年，则必须获得≥40mIU/mL的卵泡刺激素(FSH)。
·患有任何重大的、未经治疗的精神疾病或任何中枢神经系统疾病(如精神分裂症、帕金森病、中风等)的受试者，可能会干扰研究评估或程序，或构成额外风险。
·有单纯抑郁症病史的受试者可参与
缓解和稳定剂量的抗抑郁药物治疗至少2个月。
·严重的头部创伤，并伴有持续性的神经功能缺陷或已知的脑结构异常。
·在过去一年内是否有过中风或短暂性脑缺血发作(TIA)或无法解释的意识丧失
·筛检访1前1年内有不稳定心绞痛、心肌梗死、慢性心力衰竭或临床显著传导异常病史
·过去一年内有酒精或药物滥用或依赖史。
·急性感染性鼻窦炎。
·鼻或鼻咽部外部或内部结构异常的病史或存在，但至少2年前鼻中隔或“鼻骨折”的手术矫正或<30岁腭裂的手术修复除外。
·使用已知会导致认知障碍的药物
·在筛选后3个月内使用任何已批准或正在研究的治疗阿尔茨海默病的药物
·史或目前重大的系统性疾病，判断干扰研究评价或可能是一个安全问题。
·未经治疗或治疗睡眠呼吸暂停<3个月。
·在筛查前或筛查期间30天内出现明显的系统性疾病或严重感染
·使用允许的药物治疗慢性疾病，剂量在筛查访视1之前至少4周没有稳定，或使用AD药物，剂量在筛查访视1之前至少8周没有稳定。
·临床实验室检测结果异常,特别是:丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)>2х正常的上限(ULN)血液学<80％正常的下限,肌酐≥2mg/dL和其他临床实验室值或生命体征认为临床上重要的舆论的调查员。
·在筛选前30天内使用任何实验性药物、生物制剂或设备进行治疗。
·在过去3个月内或计划进行全身麻醉手术在研究期间需要全身麻醉的手术。
·研究程序的禁忌症
·在研究者看来，使用任何可能导致认知损伤的药物，使参与者有更高的不良事件风险(AEs)，或损害参与者进行认知测试或完成研究程序的能力。
1)规模评估症状的严重性临床药理学行动的统一的评估的基础上有机疾病,患者精神药物治疗提供客观的量化数据动态的精神病态的症状和代理的精神行为的特点。
2)微型精神状态检查(MMSE)，它由一系列神经心理测试组成，以注意、记忆、认知、语言、练习和计数来评估认知功能。
3)简要认知评定量表(BCRS)，它提供了对认知障碍的各个组成部分的严重程度的评估。
4)认知能力筛选测试(CCSE)，它包括一系列评估认知功能的测试:定向、记忆、计数、推断和分组对象的能力。
5)临床全球印象量表(Clinical Global Impression scale)，通过对疾病严重程度、“整体改善”水平、治疗效果以及治疗过程中副作用的存在和严重程度的调查，对药物的治疗效果、耐受性和安全性进行定量评估。
6)实验室分析包括一般血液和尿液检查，包括生化检查(谷草转氨酶、谷丙转氨酶)。
7)心电图的痕迹。
采用微型精神状态检查(MMSE)、简易认知评定量表(BCRS)、认知能力筛查检查(CCSE)等评估方法对血管性起源等轻度认知障碍患者的精神状态进行界定。
NA-831对患者的治疗作用包括减少神经症样症状和认知障碍。
结果如表2所示:
轻度认知障碍的测量数据
注:W为Wilcoxon符号秩检验，是与从属t检验等价的非参数检验。它被用来比较来自同一参与者的两组分数。当我们想要调查从一个时间点到另一个时间点的分数变化时，或者当个体面临不止一种情况时，这种情况就会发生。
临床医生使用Wilcoxon符号等级测试来了解在药物治疗一段时间之前和之后，患者的疲劳状况是否存在差异。
注意，NA-831已被证明显著改善了以下功能，p<0.01:
·减少疲劳
·减少焦虑
·减少烦躁
·改善不稳定性
·减少夜间醒来的干扰
·减少日间嗜睡
·改善夜间睡眠时间
采用微型精神状态检查(MMSE)、简易认知评分量表(BCRS)、认知能力筛选检查(CCSE)等评估方法对所有患者进行NA-831的疗效分析。
关于NA-831在阿尔茨海默症专利中的疗效的临床数据可以总结并突出如下:
发现NA-831可以提高病人的集中力和计数能力。
在图中，简要认知评分量表的测量以时间为标绘，这是第42天至第84天的统计数据，p值小于0.01。这意味着它们对提高病人的注意力和计数能力有显著的积极影响。看,图9。
阿尔茨海默病患者的短期记忆逐渐恶化是一种常见的症状。NA-831不仅能改善短期记忆，还能改善长期记忆。看,图10。
此外，老年痴呆症患者的长期记忆逐渐恶化。NA-831不仅能改善短期记忆，还能改善长期记忆。看,图11。
在该病的早期阶段，阿尔茨海默氏症患者甚至在自己家里也常常会失去方向感。NA-831改善了他们的定位，并恢复了他们的时间和地点感。看,图12。
随着病情的发展，阿尔茨海默病患者无法自理。这种药物提高了病人日常活动和自我照顾的能力。看,图13。
简易精神状态检查(MMSE)是一份30分的问卷，广泛用于临床和研究环境中测量认知障碍。
NA-831对患者情绪的影响显示MMSE显著改善，从第1天的平均23.5(轻度损伤)到第84天的29.75(正常)。看,图14。
NA-831对轻度认知障碍患者疗效显著，92.5％的患者有显著改善，7.5％的患者无明显改善。看,图15。
环丙酰甘氨酸降低或预防谷氨酸诱导的神经毒性，表明该药物具有神经保护作用，可用于抑制神经元变性或细胞死亡。
本实验以8-10周龄雄性CD-1小鼠(n＝12)为实验对象，采用10％二甲基乙酰胺、40％PEG-400、30％羟丙基β-环糊精、30％水和环丙酰甘氨酸(0.10mg/ml)进行静脉注射，给药15分钟后斩首采集前脑。大脑样本立即冷冻并保存在-80℃。°
第二天，给药的脑样本在冰上解冻20-30分钟，然后在由50mM KH组成的冷均化缓冲液中使用Polytron均化10秒
为了测定占有率，膜匀浆在冰上融化，然后用25号针进行均质。将均质膜(6.4mg/ml)加入96孔板，然后加入
具体数/分钟已转换为占用率％
在每种动物的每种剂量下，使用下列公式:
使用这个程序，cPG化合物显示93％的NR2B受体占用后，3mg/Kg的静脉注射。用质谱法测定药物水平。在此剂量下，血浆中的药物水平为1074nM，脑组织中均质药物水平为1632nM。
结果表明，cPG在动物体内具有脑内nr2b亚型受体，该化合物及其类似物具有药理作用。
强制游泳试验(FST)是临床前研究中用来评估抗抑郁药物化合物的动物模型。FST与Porsolt等人的方法相似，但进行了修改(Porsolt RD,Bertin A,Jalfre M.小鼠行为绝望:抗抑郁药物的初步筛选试验。Arch Int Pharmacodyn Ther 1977；229:327-36)。
在这个实验中，老鼠被强迫在一个无法逃脱的装满水的圆筒里游泳。在这些条件下，老鼠最初会试图逃跑，最终发展成不动行为；这种行为被解释为一种被动的压力应对策略或类似抑郁的行为。游泳池被放置在一个塑料盒子里。每个容器都用厚如圆柱体的不透明塑料片隔开。同时对三只老鼠进行试验。游泳时间为6分钟，将小鼠放置在单个玻璃圆柱体中(高46厘米×直径20厘米)，其中包含水(深20厘米，保持在24-25°c)。在这个水位上，老鼠的尾巴不会碰到容器的底部。当老鼠被动地漂浮在水面上，不挣扎，只做一些必要的动作，使它的鼻子/头露出水面，使它浮在水面上时，它就被判定为静止不动。在试验的总6分钟内评估静止时间，用静止时间(秒)表示。每只老鼠只接受了一次测试。在每一阶段结束时，用干布把老鼠擦干，然后把它们放回笼子里，并把它们放在热毯上以防止体温过低。每次试验后都换水。
FST得到的结果用动物静止时间的算术平均值(以秒为单位)±平均值的标准误差(SEM)表示。
为了避免因所测药物可能对运动活动产生影响而导致FST出现假阳性/假阴性的风险，使用动物活动仪opto-varmex-4自动跟踪仪(Columbus Instruments,USA)测量自发运动活动。该设备包括4个带有盖子的透明笼子(43x43x32厘米)，一组4个红外发射器(每个发射器有16束激光)，和4个监测动物运动的探测器。每只小鼠分别放置于笼中10分钟
此外，所有测试过程都用摄像机记录(索尼手持摄像机，型号:DCR-HC38E；并使用强制游泳扫描2.0版软件(Clever Systems Inc.，莱斯顿，弗吉尼亚州，美国；在小鼠强迫游泳测试中，自动捕获三种行为成分的实验系统。生命科学2011年2月28日；袁平，夏明，郑伟，黄锐，黄瑞平，陈光，吉吉特。磷酸二酯酶4抑制剂对鼠性快感寻求活动的促进作用。动物营养学报，34(9):411-7。药理生物化学行为.2011；98(3):349-55)。
循环脯氨酰甘氨酸(浓度为0.10毫克/毫升)在12小鼠游泳前三十分钟会话管理由静脉输液的路线和静止时间记录下6分钟。置结束时,鼠标被快速斩首安乐死法和等离子体和大脑样本收集和储存在-80°c到进一步分析。在小鼠强迫游泳实验中，cPG化合物以5ml/Kg的给药量静脉滴注于生理盐水溶液(0.90％氯化钠)中。在这些条件下，该化合物在1mg/Kg时显示了统计上显著的减少静止时间。在此剂量下，血浆中的药物浓度为237+/-128nM，大脑中的药物浓度为632+/-173nM。NR2B受体的占用率如上所述，确定为73％。在相同的条件下，cPG模拟物在1mg/Kg时显示了统计上显著的静止时间减少。血浆中的药物浓度为215nm。NR2B受体的占比确定为68％。
结果表明，环丙酰甘氨酸(NA-831)化合物具有抗抑郁作用。
环丙酰甘氨酸(NA-831)是一种新型抗抑郁药物。根据临床前数据，这些亲和力被认为是临床相关性，并参与治疗剂量的作用机制。在体内，NA-831增加了大鼠前额皮质和海马细胞外5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的水平。
这项临床研究的目的是调查两种固定剂量(20和40mg/d)的NA-831vs。成人重度抑郁症(MDD)患者治疗6周后，安慰剂的疗效。以文拉法辛XR为活性参比。
这项随机、双盲、固定剂量、安慰剂对照、积极参考研究根据良好临床实践原则招募了32名随机患者[ICH(1996)]。协调三方指南E6:良好临床实践指南(http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm 073122.pdf)]和赫尔辛基宣言[WMA(1964)]。涉及人体受试者的医学研究的伦理原则(http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/)。世界医学协会。当地伦理委员会批准了该研究设计，符合条件的患者在参与研究前给予了书面知情同意。
符合条件的患者被平均随机(1:1:1:1)到四个治疗组之一，为期6周的双盲治疗期。随机选择患者在每次就诊时发放1周的皮夹卡，并指示他们每天服用2粒胶囊，口服，每天同一时间(最好在早上)。NA-831给药剂量为20mg/d或40mg/d，持续6周，文拉法辛给药剂量为75mg/d，持续6周。在筛选、基线和1、2、3、4、5和6周后评估疗效和耐受性。完成随访后4周与患者进行安全随访。
MDD呈现与当前重大抑郁发作患者根据DSM-IV-TR标准包括在这项研究中,如果他们是一个门诊病人的性别、年龄在20岁到65岁,(意思是＝39.7±8.5)(内在蒙哥马利抑郁量表(MADRS)(1979年蒙哥马利&Asberg)总分≥30在基线的访问。[Montgomery S Asberg M(1979)]。一种新的抑郁量表，对变化很敏感。英国精神病学杂志134,382-389.https://doi.org/10.1192/bjp.134.4.382]
除《精神障碍诊断与统计手册》中定义的重度抑郁症外，其他任何精神障碍患者被排除在外
病人严重的自杀风险,根据研究者的临床判断,或曾≥5分的10项MADRS规模(自杀的念头)也被排除在外,是那些接受正式的行为疗法或系统的心理治疗,或怀孕或哺乳,有已知的过敏或情况说明文拉法辛,或目前的抑郁症状被研究者认为对两种至少持续6周的适当抗抑郁药物治疗有耐药性，或之前曾暴露于NA-831。
患者也被排除如果他们服用以下精神药品前2星期内基线或在研究:可逆或不可逆单胺氧化酶抑制剂,选择性血清素再吸收抑制剂(氟西汀在5周),snri类,三环类抗抑郁药、灵草药,任何药物用于抗抑郁作用的增强或其他抗抑郁药物,口服抗精神病和anti-manic药物,或多巴胺蚂蚁,任何抗焦虑药(包括苯二氮卓类)；任何抗惊厥药物、5-羟色胺、麻醉性镇痛药或止咳药、抗心律失常药、口服抗凝血药、质子泵抑制剂、类固醇、西沙必利、大环内酯类抗生素、抗真菌药、抗高血压药、所有抗炎药、抗偏头痛药、伪麻黄碱、降血脂药，以及间歇性使用胰岛素。允许偶用唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆治疗失眠。
患者撤回如果他们怀孕在研究过程中,如果研究者认为它是在病人的最佳利益为安全性和有效性的原因,如果实验室正常范围以外的值和临床意义重大,如果他们被认为是自杀的重大风险,如果他们≥5分10项MADRS(自杀的念头),如果一个病人的随机化代码坏了,如果同意参与被撤回,如果他们连续6天以上没有服用研究药物，或者患者失去随访。如果发生严重不良事件(SAE)，患者可以退出该研究。如果不良事件(AEs)是导致停药的原因，它们总是被认为是停药的主要原因。
从基线到第6周，使用MADRS对患者进行评估。评价者接受培训以增加评价者之间的可靠性，并由一位经验丰富的研究者监督。只有那些在患者被纳入研究之前积极参加评分者培训课程的研究者才被允许对患者进行评分。在任何可能的情况下，每次就诊时由同一研究人员评估患者的评分。
这种药是以外观相同的胶囊给药的。在基线访视时符合选择标准的患者根据计算机生成的随机列表被分配到双盲治疗。任何研究者都不知道随机化系列的细节，这些细节被包含在一组密封的不透明信封中。在每个研究点，依次入组的患者被分配最低的随机分组数(4个分组)。所有研究人员、研究人员和参与者在整个研究期间对治疗分配不知情。
所有的安全性分析都是基于所有患者治疗组(APTS)，包括所有随机服用至少一剂研究药物的患者。所有疗效分析都基于改良的意向治疗集(ITT)——全分析集(FAS)，包括所有在APTS中至少有一个有效的基线后MADRS总评分评估的患者。
四个假设是主要有效性分析的一部分，只要先前的假设被拒绝，就可以在5％的显著性水平上使用层次检验程序对多样性进行充分调整。测试的顺序是:20mg剂量与。安慰剂在第6周，40mg与。安慰剂在第6周，20mg剂量与。安慰剂在第1周，最后40mg剂量与。第1周服用安慰剂。统计模型为MADRS总评分(FAS,LOCF)自基线变化的协方差分析(ANCOVA)，以治疗和部位为固定因素，基线MADRS评分为协方差分析。主要疗效分析重复观察病例(OC)数据，使用ANCOVA和重复测量混合模型(MMRM)。
所有研究者观察到的或患者自发报告的不良反应(AEs)(包括任何并发疾病或新疾病的变化)都被记录下来。根据《医学法规活动词典》10.0版，AEs使用最低级别术语进行编码。作为事后分析，按照FDA的描述，安全数据库在优先级和逐字级搜索可能与自杀相关的AEs[Laughren T(2006)]。备忘录自杀倾向。(http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4272-b1-01-fda.pdf)]。
APTS包括32例患者(安慰剂，8例；文拉法辛,8；20mg NA-831,8；40毫克na-831 8)。在基线时，两组患者的人口学特征或临床特征没有临床相关或统计学上的显著差异(表3)。患者的平均年龄(±S.D.)为39.7±8.5岁，59.4％为女性。MADRS基线平均总分为34.0，为重度抑郁人群，与CGI-S平均得分5.1一致。患者在入组前10年就被诊断为第一次MDE血症。在每个治疗组中，74％到80％的患者之前有过MDE，他们目前的发作在入组前5个月左右就开始了。
基于全分析集:CGI-S，临床整体印象-严重性；MADRS:Montgomery-A°sberg抑郁量表；
重度抑郁发作；
堡。:标准偏差。
只有4名受试者因各种原因退出:1名来自安慰剂组，1名来自40mg NA-831组，2名来自文拉法辛组。超过87％的患者完成了研究。
预定义的主要功效端点,两剂na-831在统计学上显著(p<0.0001)优于安慰剂的意思是改变从基线MADRS总分在第6周(FAS LOCF),意思是安慰剂治疗差异为7.7(20毫克)和8.5(40毫克)点multiplicity-controlled分析(表4)。在第6周，文拉法辛也有统计学意义(p<0.0001)优于安慰剂，与安慰剂的平均治疗差异为7.2点(LOCF)。使用MMRM的分析在第6周获得的估计治疗差异和标称p值与ANCOVA分析的结果相似(5.7±1.3(20mg NA-831)，7.8±1.3(40mg NA-831)，5.6±1.3(文拉法辛)，p均<0.0001)(表2)。
FAS:全面分析组
最后一次观测继续进行
MADRS:蒙哥马利(Montgomery-A°sberg)抑郁量表；
MMRM:混合模型重复措施；
OC:观察病例；
S.E.，均值的标准误差。
在6周的治疗期间，大约60％的安慰剂组患者和75％的文拉法辛组患者有一个或多个AE。在20mg NA-831组和40mg NA-83组中，只有12.5％的患者存在AEs。
共有10例(33.3％)患者因AEs而退出:安慰剂组1例(10％)，20mg NA-831组未退出，20mg NA-831组1例(12.5％)，文拉法辛组2例(25％)。
在活性NA-831治疗组中最常见的AEs是轻度头痛和口干。文拉法辛组的大多数患者报告恶心、严重头痛、力量丧失、视力模糊、胸痛、心跳快或不规则以及自杀念头。
这项双盲、随机、安慰剂对照研究的目的是评估NA-831对MDD患者的疗效、安全性和耐受性。作为有效参考，文拉法辛XR被纳入研究，目的是验证研究方法学和患者群体，并在初步疗效分析中有效。在主要疗效分析中，与安慰剂相比，两种剂量的NA-831均有显著改善。
积极治疗和安慰剂的区别MADRS～7分的转化为临床相关的差异反应率32.5％的单位,而16％的平均单位欧洲当局批准的抗抑郁药(Melander H Salmonson T Abadie Evan Zwieten-Boot B(2008)。新一代抗抑郁药法规提交的安慰剂对照研究综述。欧洲神经精神药理学18,623-627.https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2008.06.003]
综上所述，本研究中NA-831治疗6周对减轻重度抑郁症患者的抑郁和焦虑症状具有良好的耐受性和有效性。
本发明参照其具体实施例进行描述。本发明的其他特征和体现可以由该技术中的技术人员产生，而无需不适当的实验和成功的合理可能性。所有这些和其他实施例被认为是本发明的一部分。
本发明提供的环肽，特别是与IGF-I相比的一些优点包括:
活性成分很容易在体外合成或通过其他方法，如重组技术。
肽作为一个小分子可以很容易地扩散通过身体和隔间之间(如血脑屏障，粘膜)，帮助选择给药方法和它的能力到达损伤发生的地方。
cPG、c(PG)3和cGMeP是非常稳定的分子，不太可能对免疫系统构成挑战，因此可以长期给予，也可以作为预防用药。
本发明提供了一种新的治疗方法，通过调节mGluRs，特别是2/3，使大脑恢复长期受益，从而预防脑损伤和退行性疾病。
cPG具有调节IGF-1诱导的作用，将提供进一步的神经保护，减少潜在的生长副作用。
环丙酰甘氨酸降低或预防谷氨酸诱导的神经毒性，表明该药物具有神经保护作用，可用于抑制神经元变性或细胞死亡。
本发明参照其具体实施例进行描述。本发明的其他特征和体现可以由该技术中的技术人员产生，而无需不适当的实验和成功的合理可能性。所有这些和其他实施例被认为是本发明的一部分。
虽然本发明的各种实施例已在上面描述过，但应该理解它们仅通过示例的方式呈现，而不受限制。该技术的技术人员应理解，可以在不背离所附权利要求书所定义的本发明的精神和范围的情况下，对其形式和细节进行各种改变。因此，本发明的宽度和范围不应受上述任何示例性实施例的限制，而应根据下列权利要求及其等价物进行定义。
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机译： 治疗剂组合物和使用方法，用于治疗轻度认知障碍，抑郁和心理障碍
机译： 治疗剂组合物和使用方法，用于治疗轻度合并障碍，抑郁症和心理障碍
机译： 治疗性轻度认知障碍，抑郁症和心理疾病的治疗剂组合物和使用方法
