一种用于制备沃替西汀和沃替西汀中间体的一锅式有机假催化C-H活化方法

摘要

本发明涉及通过高价碘化学采用新的一锅式有机‑假催化C‑H活化方法制备沃替西汀及其关键中间体的新方法。

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备可用作制备活性药物成分沃替西汀(Vortioxetine)的中间体的化合物的新方法。

背景技术

沃替西汀是由Lundbeck开发的用于治疗抑郁症和焦虑症的药物。它在欧洲作为Brintellix销售，并且在美国作为Trintellix销售。沃替西汀在WO 2003/029232A1的实施例1e中公开。

现有技术中公开了许多用于制备沃替西汀的方法。

在WO2013102573中，根据方案1，在Pd催化剂的存在下，通过2-溴苯硫酚、1-碘-2,4-二甲基苯和哌嗪的混合物的反应来制备沃替西汀。

方案1

在WO2014161976中，提供了不同的合成方法，其中实现了组装两种芳族组分的可选方式。与方案1中所公开的方法相比，这是一个三步法，但是避免了使用昂贵的邻溴苯硫酚和Pd催化剂。式I的中间体化合物的前体，即，相应的硝基衍生物，是通过2,4-二甲基苯硫酚与邻硝基氯苯的烷基化反应而形成的。需要Fe催化将硝基还原为期望的芳族胺，以提供式I化合物的关键中间体。然后在游离芳族胺基团进行双烷基化之后提供沃替西汀。

方案2

期望改进现有技术中可用的制备沃替西汀的合成步骤，特别是保持简单且成本有效的试剂，同时使整个合成方法更短。

发明内容

本发明提供了利用基于高价碘化学的一锅式(one-pot)有机-假催化反应方法制备式I的化合物的新方法。式I的化合物是可用于合成沃替西汀(式II的化合物)的中间体。

方案3

本发明进一步提供了制备沃替西汀的改进方法，其包括根据本发明的新方法制备式I的化合物和将式I的化合物转化为式II的沃替西汀化合物。

定义

“酸”是指任何含有氢并在水或溶剂中离解以产生正氢离子的化合物，以及路易斯酸，其包括但不限于以下的酸，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三卤代乙酸(例如，三氟乙酸)、溴化氢、马来酸、磺酸(比如甲磺酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸)、丙酸(例如(R)-氯丙酸)、邻氨甲酰苯甲酸(比如N-[(R)-1-(1-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸)、扁桃酸、酒石酸(比如D-或L-酒石酸和二苄基-L-酒石酸及其衍生物(比如二芳酰基酒石酸))、乳酸、樟脑酸、天冬氨酸、香茅酸等。因此，该术语包括弱酸，比如乙酸和硫化氢；强有机酸，比如甲磺酸，三氟乙酸等。

当在本文中使用时，“碱”包括在水中或溶剂中接受质子的氢氧化物或醇盐、氢化物或比如胺及其衍生物的化合物。因此，示例性碱包括，但不限于，碱金属氢氧化物和醇盐(即，MOR，其中M是碱金属，比如钾、锂或钠，并且R是如上所定义的氢或烷基，更优选地其中R是直链或支链C1-5烷基，因此包括但不限于氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂等)；其他氢氧化物，比如氢氧化镁(Mg(OH)

具体实施方式

在第一实施方式中，本发明提供了制备式I的化合物的方法，该方法包括使其中R为氢或邻氨基苯硫酚基的式III的化合物与式IV的化合物反应(方案4)。阴离子X源自芳基碘

发明人惊奇地发现，邻二取代二芳基碘

方案4

方案5

式III和式IV(未显示)的化合物之间反应的副产物是芳基碘

通式IV的二芳基碘

式III的化合物与式IV的化合物之间的反应是属于芳基碘

反应介质可以选自极性非质子溶剂、非极性溶剂和深共熔溶剂(DES)。DES是由路易斯酸或布朗斯台德酸(

在仍另一个优选实施方式中，R是氢并且式III的化合物是式IIIa的化合物。

在仍另一个优选实施方式中，R是邻氨基苯硫酚基并且式III的化合物为式IIIb的化合物。

在仍另一个优选实施方式中，上述包括式III和式IV的化合物之间的反应的方法进一步包括分离所得的副产物(式V化合物)。然后可以将式V的化合物再循环以再次提供式IV的化合物。

在第二实施方式中，本发明提供了用于制备式II的化合物的方法，其包括以下步骤：

a)使其中R是氢或邻氨基苯硫酚基的式III的化合物与式IV的化合物反应；

b)将式I的化合物转化为式II的化合物，

其中X是如第一实施方式中所限定的阴离子。

根据现有技术中所公开的步骤可以实现式I的化合物转化为式II的化合物。转化也可以根据技术人员的常识来实现。

在WO2014161976中，通过使式I的化合物与2,2’-二氯二乙胺反应，将式I的化合物转化为式II的化合物。另外，可以替代地使用2,2'-二溴二乙胺或2,2'-亚氨基二乙醇二甲磺酸酯。

在WO2015155153中，通过用碘替换芳族胺，首先将式I的化合物转化为其相应的碘，并使该中间体在配体存在下与CuI和哌嗪反应以提供式II的化合物。

在WO2016125191中，首先将式I化合物转化为双烷基化的胺中间体(式N的化合物)，然后将其转化为其相应的闭环衍生物(式M的化合物)，并且如果需要，将胺基脱保护得到式II的化合物。

在EP3023417中，将式I化合物转化为双取代的中间体(式L的化合物，R为醛或羧基)，其随后与式Q的化合物(Z为H或氨基保护基)反应以提供具有吡嗪环的相应的衍生物，并且如果需要，使胺基脱保护得到式II的化合物。

在CN104230852中，使式I的化合物与N,N-双(2-氯乙基)-4-甲基-苯磺酰胺反应，并将所得的中间体化合物从对甲苯酰磺酰基(p-toluolylsulfonyl)部分脱保护，以提供式II化合物。

在CN104829557中，通过使式I的化合物与2-氯-乙酰氯反应，然后与2-氨基乙醇反应并环化，将式I的化合物转化为式R的化合物。在还原条件下，式R的中间体化合物转化为式II的化合物。

因此，技术人员可以通过使用上述任何方法将式I的化合物转化为式II的化合物。

在优选实施方式中，步骤b是通过使式I的化合物与2,2'-二氯二乙胺和2,2'-二溴二乙胺和2,2'-亚氨基二乙醇二甲磺酸酯反应而进行的。

在仍另一个优选实施方式中，式III的化合物是式IIIa的化合物。

在仍另一个优选实施方式中，式III的化合物是式IIIb的化合物。

在进一步的实施方式中，本发明提供了式IV的化合物在制备式I的化合物的方法中的用途。

在另一个实施方式中，本发明提供了式III的化合物在制备式Ⅰ的化合物的方法中的用途。

在仍另一个实施方式中，本发明提供了式IV的化合物在制备式II化合物的方法中的用途。

在另一个实施方式中，本发明提供了式III的化合物在制备式II的化合物的方法中的用途。

在进一步的实施方式中，本发明提供了用于制备式II的化合物的方法，该方法包括使式III的化合物与式IV的化合物反应以提供式I的化合物的步骤。

实施例

实施例1：芳基碘

实施例1a

将间二甲苯(52mmol，6.4ml)溶于10ml硫酸和70ml冰醋酸中，并在搅拌下将所得的混合物温热至50-55℃。在保持相同温度的同时，在1.5小时内缓慢分批添加高碘酸钠(4.28g，20mmol)。继续搅拌，在相同温度下温热1.5小时。将冷却的最终混合物倾倒到搅拌的冰水(200g)中。过滤出所得的固体。将冷的滤液用乙醚(4×100ml)萃取，并除去醚萃取液(ethereal extracts)。将溴化钾(4.0g，33.6mmol)在水(20mL)中的溶液添加到剧烈搅拌的剩余水溶液中。1小时后，通过过滤收集沉淀的溴化二芳基碘

实施例1b

将碘(2.98g，11.8mmol)、间二甲苯(5.81ml，47.2mmol)和间氯过氧苯甲酸(6.12g，35.4mmol)添加到115.5二氯甲烷中。添加对甲苯磺酸一水合物(8.968g，47.2mmol)，并将所得的混合物在回流条件下搅拌14小时。当TLC分析显示原料消耗时，中断加热，并在真空下浓缩反应混合物。然后将残余物经硅胶进行色谱分析，以得到为黄色固体的化合物IVb(mp159-160℃)。

由回收的1-碘-2,4-二甲基苯合成芳基碘

根据在Bielawksi等人，ChemistryOpen 2014,3(1),pp 19-22和Monastyrskyi等人，J.Org.Chem.2015,80(5),pp 2513-2520中所公开的现有技术步骤，1-碘-2,4-二甲基苯用于重新制备芳基碘

实施例2：由氨基苯硫酚IIIa合成式I的化合物

实施例2a

在高压釜中添加二芳基碘

添加DM水，并将所得的混合物用二氯甲烷萃取两次。将组合的有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸出，并将残余物经硅胶进行色谱分析，以得到47mg的式I的化合物(57％产率)。还以定量收率分离了1-碘-2,4-二甲基苯(88mg)。

实施例2b

在圆底烧瓶中添加二芳基碘

添加DM水，并将所得的混合物用二氯甲烷萃取两次。将组合的有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸出，并将残余物经硅胶进行色谱分析，以得到41mg的式I的化合物(50％收率)。还以86％收率分离了1-碘-2,4-二甲基苯(72mg)。

实施例2c

在圆底烧瓶中添加二芳基碘

添加DM水，并将所得的混合物用二氯甲烷萃取两次。将组合的有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸出，并将残余物经硅胶进行色谱分析，以得到39mg的式I的化合物(47％收率)。还以定量收率分离了1-碘-2,4-二甲基苯(88mg)。

实施例2d

在圆底烧瓶中添加二芳基碘

添加DM水，并将所得的混合物用二氯甲烷萃取两次。将组合的有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸出，并将残余物经硅胶进行色谱分析，以得到39mg的式I的化合物(47％收率)。还以92％的收率分离了1-碘-2,4-二甲基苯(76mg)。

实施例2e

在圆底烧瓶中添加二芳基碘

添加DM水，并将所得的混合物用二氯甲烷萃取两次。将组合的有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸出，并将残余物经硅胶进行色谱分析，以得到21mg的式I的化合物(25％收率)。还以56％的收率分离了1-碘-2,4-二甲基苯(47mg)。

实施例2f

在高压釜中，将二芳基碘

实施例3：由二硫烷IIIb合成式I的化合物

实施例3a

将DMSO(1ml)添加到含有搅拌棒的5ml密封管中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(2,2'-disulfanediyldianiline)(59.6mg，0.24mmol)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘

式I的化合物的光谱数据

实施例3b

将DMSO(2ml)添加到含有搅拌棒的5ml密封管中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(119mg，0.48mmol)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘

将反应混合物冷却至室温，倾倒到水中并用2×10mL乙酸乙酯萃取。将组合的有机层用2×10mL盐水萃取。将有机层用2×10ml 37％HCl洗涤。获得1-碘-2,4-二甲基苯作为纯净产物(160mg)，而在水相中，存在盐酸2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺和2,2'-二(邻氨基)苯基二硫。利用添加固体NaHCO

实施例3c

将DMSO(0.2ml)添加到含有搅拌棒的5ml圆底烧瓶中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(12mg，0.048mmol)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘

实施例3d

将MeCN(0.2ml)添加到含有搅拌棒的5ml圆底烧瓶中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(12mg，0.048mmol)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘

实施例3e

将DMSO(2ml)添加到含有搅拌棒的5ml密封管中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(59.6mg，0.24mmol)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘

实施例3f

将DMSO(17ml)添加到含有搅拌棒的3颈圆底烧瓶中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(1.192g)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘

浓缩有机层以得到油状混合物。在搅拌下将氯化氢的乙醚溶液(8ml)与乙醚(20ml)一起添加到油状混合物中。沉淀出2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺盐酸盐，过滤并在真空下干燥(1.72g)。

滤液中有1-碘-2,4-二甲基苯和2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺作为游离碱。将滤液浓缩至干，并将氯化氢的乙醚溶液(8ml)与环己烷(50ml)一起添加到残余物中。沉淀出2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯胺盐酸盐。浓缩滤液以得到粗的1-碘-2,4-二甲基苯。

实施例3g

为了以下实施例的目的，根据ACIE 2014 53 23 5969中公开的步骤制备DES-脲，即，氯化胆碱：脲1：2的离子化合物。

将Des-脲(2ml)添加到含有搅拌棒的密封管中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(29.8mg)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘

实施例3h

为了以下实施例的目的，根据ACIE 2014 53 23 5969中公开的步骤制备DES-甘油，即，氯化胆碱：甘油1：2的离子化合物。

将Des-甘油(0.7ml)添加到含有搅拌棒的密封管中。向该烧瓶中添加2,2'-二(邻氨基)苯基二硫IIIb(29.8mg)和双(2,4-二甲基苯基)溴化碘