本发明涉及用于通过使用抗原芯片来自动化检测在液体生物学样品中的抗体的方法以及为此的相应的抗原芯片。
本发明还涉及用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的方法。
本发明还涉及用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的装置。
本发明还涉及用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的数据网络装置。
本发明还涉及计算机程序产品，其包含指令，所述指令在由计算机执行所述程序时促使该计算机去执行用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的方法。
本发明还涉及数据载体信号，其传输所述计算机程序产品。
本发明还涉及用于制备抗原芯片的方法。
本发明还涉及具有许多个抗原芯片的载玻片。
本发明还涉及用于在用于检测在样品中的抗体的方法之中使用的试剂盒，其具有至少一个抗原芯片。
在本申请的范围内，液体生物学样品也可以被称为患者的液体患者样品。关于液体患者样品的一个例子为具有血液成分的液体患者样品。特别地，所述液体患者样品可以为血清。
已知其中借助于抗原来检测在液体生物学样品例如血清中抗体的存在的诊断方法。为此使用基底，也称为芯片，在其表面上以凝胶滴或斑点的形式施加抗原。在施加到基底的表面上之后，使液滴或斑点变干。为了检测在液体生物学患者样品中是否存在某种类型的抗体，首先将斑点与样品一起进行温育，其中然后取决于抗原的类型和抗体的类型，可能发生抗体与抗原的结合。在这样的方法中，样品的抗体有时也被称为一抗。接着，然后将斑点与具有又用染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育。然后，所述二抗与所述一抗相结合，从而然后可以通过检测由染料对于斑点的染色来间接地检测一抗与抗原的结合，以便获得关于在所述样品中是否包含某种类型的一抗的情况说明。在这种情况下，所述染料可以例如为荧光染料。
WO 2012/094427 A1公开了用于通过荧光检测来对抗体进行荧光检测的方法。US2005/0124017公开了用于检测在样品中的蛋白质、抗体、药物或其他配体的荧光成像，其中扫描图像。US 2004/0253640公开了在其上印刷有蛋白质的微阵列，以便通过免疫荧光来检测目标蛋白质。WO 2017/025954 A1公开了用于免疫荧光检测的抗原芯片，其中扫描所述抗原芯片以进行检测。WO 2012/052994 A2公开了用于免疫应答的高通量表征的微阵列。WO2012/037369 A公开了通过荧光检测的抗体检测。WO 2004/027379 A公开了一种滚球技术，以便检测结合在抗原微阵列上的一抗。WO 2000/063701 A2公开了多肽微阵列，以便检测例如抗体，其中使用荧光检测并且扫描微阵列。WO 2011/101487 A1公开了用于通过同时检测与合成的或细胞的基底相结合的抗体来进行疾病诊断的方法，其中通过间接免疫荧光来检测所述抗体。合成的基底为包覆有经纯化的天然抗原或重组抗原的微颗粒或球，荧光显微镜配备有照相机和扫描系统。EP 2 362 222公开了用于疾病诊断的方法，其中同时检测与细胞基底或组织基底相结合或者与合成基底(例如，包覆有特定抗原的微颗粒或球)相结合的抗体。在此采用多色荧光显微术，以便检测所结合的抗体，其中所述基底和所结合的抗体具有不一样的荧光颜色。
从现有技术例如US 2017 001 60 52中已知，抗原斑点可以具有所谓的第一染料，其在第一颜色通道中是可见的。然后，将标记二抗所使用的染料称为所谓的第二染料，而其是在第二颜色通道中可见的。对于位置识别，在这种情况下在现有技术中所有斑点都以相应于棋盘图式的有规律的栅格的形式进行布置，其中不同的斑点具有不同的抗原。然后，依靠第一染料，可以在第一颜色通道的第一图像中关于在基底上的位置或其状态来识别斑点，这是因为第一染料不依赖于样品的抗体与斑点的抗原的结合而存在或可见。因此，可以在第一颜色通道的第一图像中在其位置或状态处识别出所有具有第一染料的斑点。然后，基于第一图像使网格与该图像或与所有斑点如此地进行对齐，从而使得所述网格的单个分格各自精确地捕获一个斑点。因此，该刚性网格需要在所有分格中与刚性图式的斑点精确对齐。一旦所述网格与所述第一图像相适配，那么然后就可以依靠单个网格位置或者在所述网格内的单个分格位置，基于所属的数据信息，来各自确定或说明来自哪个确切分格的哪个确切的所识别的斑点携带哪种精确的抗原。因此，必须总是精确地在网格的某一分格中识别具有某一抗原的某一抗原斑点，以便能够无误地进行这样的抗原归类。然后，关于第二颜色通道的图像可以利用在第一颜色通道的图像中获得的关于斑点的位置信息，以便确定恰好在那个位置处的由第二染料进行的染色是否指明一抗与某一抗原类型的结合。
在图1中示例性地描绘了一种从现有技术中已知的抗原芯片AC，其具有对于第一颜色通道或第一染料的关于所记录的图像区域B的抗原斑点AS。同样描绘了待产生或待识别的网格R。芯片AC携带斑点图式SM。假定抗原斑点ASX携带与抗原斑点ASY不同的抗原。因此，左上抗原斑点ASX必须位于网格的左上分格FX中，从而可以正确地进行向某一抗原的归类。
图2显示了这样的配置，在其中在芯片AC的基底上不进行斑点AS的精确或准确的局部布置。因此，斑点ASX仅部分地存在于芯片AC上和图像区域B中，从而虽然能够检测网格R本身，但是可能发生分格FX、FY相对于斑点ASX、ASY的错误对齐。因此，如果基于被分配给斑点ASY的网格分格FX来将抗原类型分配给斑点ASY是错误的，那么关于生物学样品的抗体与某一抗原的结合的结合检测也将是错误的。如果整个斑点图式SM在生产过程的背景下在方向RI上一再重复，以致于存在携带与斑点ASX相同的抗原的抗原斑点ASX2，那么就会特别地存在该错误检测。因此，在生产过程的背景下必须将整个斑点图式SM在芯片AC上非常精确地定位，以便避免将抗原类型错误分配给抗原斑点ASX、ASY、ASZ。因此，现有技术在制备携带具有不同抗原类型的不同抗原斑点的基底或抗原芯片的过程中要求高度的精确性。此外，从现有技术中已知的抗原芯片还对于抗原斑点(例如图式SM的斑点ASZ、ASW)的位置的偏差敏感。
因此，提出了用于通过使用抗原芯片来自动化检测在液体生物学样品中的抗体的根据本发明的方法，以及相应的根据本发明的抗原芯片。
根据本发明的抗原芯片具有在其上施加有相互间隔的抗原斑点的平的基底表面，所述抗原斑点具有相同的共同染料。该染料也可以被称为第一染料。在这种情况下，所述抗原斑点形成各自的抗原斑点集合，其形成各自的有规律的抗原斑点图式，其中同一个抗原斑点集合的抗原斑点具有相同的共同抗原类型。在这种情况下，两个或更多个抗原斑点集合具有不同的抗原类型。根据本发明的抗原芯片的特征在于，在所述基底表面上还施加了参考斑点，其同样具有相同的共同染料。所述参考斑点形成参考斑点集合，其又形成有规律的参考图式，特别是沿着所述图式相互顺次跟随所采取的布置方向。所述参考图式在其规律性方面不同于所述抗原斑点图式或者不同于所述抗原斑点图式的规律性。
然后，根据本发明的抗原芯片可用在用于自动化检测在液体生物学样品中的抗体的根据本发明的方法之中。在这种情况下，所述相同的共同染料也被称为第一染料。在所述方法的过程中，首先将所述抗原芯片的斑点与所述生物学样品一起进行温育。此外，将所述斑点与具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育。借此可以在某些抗原斑点处产生上面所描述的二抗的结合和因此还有第二染料的结合，这取决于抗原斑点的抗原的类型和取决于在所述样品中所包含的一抗。然后，在所述方法的过程中，捕获或提供第一图像信息，其表现了由所述第一染料对于所述参考斑点和所述抗原斑点的染色。然后，基于所述至少一个第一图像信息来实行检测所述参考图式以及属于所述参考图式的参考位置。此外，然后基于所述至少一个第一图像信息来实行检测各个抗原斑点图式以及各自的所属的其他位置。此外，基于所检测的参考位置和所检测的其他位置来实行创建归类信息，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类。最后，实行捕获或提供第二图像信息，其表现了由所述第二染料对于所述抗原斑点的可能染色。最后，基于所述第二图像信息和所述归类信息，实行测定各自的结合程度，其指明所述生物学样品的抗体与各个抗原类型的各自结合。
特别地，所述参考图式和所述抗原图式沿着图式的布置方向布置，其中此外特别地，所述参考图式和所述抗原图式具有各自的展开方向，其与所述图式的布置方向基本上相垂直地走向。
优选地，所述参考图式和所述抗原斑点图式具有各自的展开方向，其与所述图式的布置方向相垂直地走向。优选地，所述图式的展开方向基本上相互平行地走向。
在根据本发明的抗原芯片上，所述抗原斑点以及所述参考斑点具有在第一颜色通道中可见的相同的共同染料，所述第一颜色通道优选地为所谓的红色通道。
根据本发明的抗原芯片和根据本发明的方法取得一个或多个现在在下面列举的优点，为此下面接着是进一步详细描述的实施方案。
由于所述抗原芯片具有形成自身的有规律的参考图式(其在其规律性方面不同于所述抗原斑点的抗原斑点图式)的参考斑点，因而可能的是在第一颜色通道或第一图像信息中检测所述参考图式的位置或状态。因为所述抗原斑点图式在其图式类别或其规律性方面不同于所述参考图式，所以可以在其在基底表面上的位置或状态方面分开地检测所述抗原斑点图式。然后，就可以确定哪种抗原斑点图式具有哪种抗原类型，这是因为所述参考图式的参考位置(相关于其他抗原斑点图式的其他位置)表明了所述抗原斑点图式的次序在所述基底表面上以图式的布置方向从哪里开始或从哪个位置开始进行顺次跟随。因此，并不必须将具有某一抗原类型的某一抗原斑点图式布置在所述图像或所述基底表面的完全确定的位点。相反地，沿着图式的布置方向在相对于所述参考图式的参考位置的某一位置处布置抗原斑点图式就足够了。然后，可以例如通过下述方式来创建指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类的归类信息：提供数据项，其依赖于相对于所述参考图式的位置的所述抗原斑点图式的位置表明了这样的归类。由此，根据本发明的方法是特别稳固的，这是因为仅需要如此地将某一抗原斑点集合的抗原斑点布置为抗原斑点图式，即相应的图式足够突出于其他图式，例如在其位置方面。在根据现有技术的解决办法的情况下，抗原斑点不形成自身的有规律的图式，而是以棋盘方法的方式布置在不同的位置处，其中某一抗原类型向斑点的分配对于在基底表面或图像上的斑点的单个对齐恰恰是非常敏感的。
因此，此外，根据本发明的抗原芯片是特别有利的，这是因为如上面所描述的，重要的仅仅为在所述基底表面上在布置方向上或沿着图式的布置方向的所述参考图式和所述抗原斑点图式的次序，从而所述参考图式和进一步的抗原斑点图式仅必须以有序的次序相互沿着布置方向出现。这在生产过程的过程中具有特别的优点，这是因为在以周期性的、一再的或重复的方式施加图式全体，从而因此所述图式全体周期性地相互重复的情况下，基底载体随后不必准确地在所述图式全体进行重复所处于的那个位点处拆开或片段化，以便制备各自具有所述图式全体的多个抗原芯片。仅需要的是，所有所希望的抗原斑点集合或抗原斑点图式和所述参考图式或参考斑点集合各自在待生产的抗原芯片上出现至少一次。这样的图式全体或者这些抗原斑点图式和所述参考图式的这样的次序通常在所述基底载体上沿着图式的布置方向以预先确定的距离来产生。恰恰是在根据本发明的抗原芯片的情况下，不必准确地遵守该距离，而是只要在制备抗原芯片的情况下简单地不低于沿着图式的布置方向的所述图式全体的重复距离就足够了。正好例如，也可以将所述基底表面沿着布置方向按照大于在布置方向上所述图式全体的重复距离的这样的距离来拆开或片段化，在该距离内所有不同的图式被包含至少一次。只要两个片段化位点之间的距离大于所述图式全体的重复距离并且此外还小于两倍的所述图式全体的重复距离就足够了。在这种情况下，所述拆开或片段化特别地在与图式的布置方向相垂直的方向上进行。
此外，根据本发明的抗原芯片和根据本发明的方法是有利的，这是因为在某一图式内单个斑点的轻微错误对齐是这样的效果，根据该效果，根据本发明的方法比根据现有技术的解决办法更不敏感地反应，在现有技术中，所有斑点必须以相同的在所有邻接的斑点之间的距离装入清楚地界定且刚性的图式中。在根据本发明的抗原芯片的情况下恰恰可能的是，在所述基底表面上沿着布置方向相互顺次跟随地布置图式时，在不同图式之间图式的相互间隔也可以不同地进行安排。例如，如果在根据本发明的方法中通过下述方式来识别或检测所述图式，即图式的规律性在于相应的斑点集合或所涉及的斑点图式的斑点平均相互具有某一间距，那么下一个邻接的图式与前一个图式可以具有这样的相邻间距，其相对于在其他图式之间的另一相邻间距可以是不同的。尽管如此，根据本发明的方法仍然可以通过根据本发明的抗原芯片的图像分析来稳固地识别图式的相应位置并且将各个斑点归类至各个抗原类型。
关于所述参考图式以及所述抗原图式，还可以说，所述参考图式的规律性通过下述方式而不同于所述抗原斑点图式的规律性，即所述图式，也就是说所述参考图式以及所述抗原斑点图式，具有共同的规律性参数，其值在参考图式的情况下不同于抗原斑点图式的这些规律性参数的值。
有利地，所述相同的共同染料为荧光染料，其也可以被称为第一荧光染料。备选地，所述相同的共同染料为生色底物，其可以为了生色变色的目的而进行与酶的结合，而所述酶又被包含在缀合物中，借助于所述缀合物可以温育所述抗原芯片的斑点。
优选地，所述第二染料为荧光染料，其可以被称为第二荧光染料。
在一个方法步骤中，可以通过具有各自不同激发波长或相同激发波长的激发光的辐照来激发各个荧光染料，以发射具有各自不同荧光波长的各个荧光辐射。在这种情况下，对于这两种荧光染料的激发光波长可以是重叠的或者也可以是相同的。
优选地，所述抗原芯片的特征在于，所述相同的共同染料为荧光染料。
优选地，所述抗原芯片的特征在于，所述第二染料为荧光染料。
根据一个实施方案，所述抗原芯片的特征在于，所述参考图式由于下列标准中的一个或多个而在其规律性方面不同于所述抗原斑点图式：
a)在所述参考图式内和在所述抗原斑点图式内，各自所属的斑点以各自有规律的间距相互跟随，其中所述参考图式的参考斑点的有规律的间距不同于所述抗原斑点图式的抗原斑点的有规律的间距；在这种情况下所述有规律的间距为图式的规律性参数；
b)所述参考图式与直接邻接的图式具有这样的相邻间距，其不同于所述抗原斑点图式的其他相邻间距；在这种情况下，在图式的布置方向上与邻接图式的相邻间距为图式的规律性参数；
c)在所述参考图式内和在所述抗原斑点图式内，各自所属的斑点具有各自的相同的大小，从而所述参考图式的参考斑点的大小不同于所述抗原斑点图式的抗原斑点的大小；在这种情况下，图式的斑点的相同大小为图式的规律性参数。
根据一个实施方案，所述抗原芯片的特征在于，所述参考斑点集合的参考斑点形成参考线型图式，并且此外，各个抗原斑点集合的各个抗原斑点形成各自的抗原线型图式。
根据一个实施方案，所述抗原芯片的特征在于，所述参考线型图式由于下列标准中的一个或多个而在其规律性方面不同于所述抗原线型图式：
a)在所述参考线型图式内和在所述抗原线型图式内，各自所属的斑点以各自有规律的间距相互跟随，其中所述参考线型图式的参考斑点的有规律的间距不同于所述抗原线型图式的抗原斑点的有规律的间距；
b)所述参考线型图式与直接邻接的线型图式具有这样的相邻间距，其不同于第一线型图式的其他相邻间距；
c)在所述参考线型图式内和在所述抗原线型图式内，各自所属的斑点具有各自的相同的大小，从而所述参考线型图式的参考斑点的大小不同于所述抗原线型图式的抗原斑点的大小。
优选地，对于至少一种所述图式在图式内抗原斑点相互的间距不同于在图式的布置方向上图式与邻接图式的间隔或相邻间距。
优选地，所述抗原芯片的特征在于，所述参考斑点还具有抗原。
优选地，所述抗原芯片的特征在于，所述参考斑点还具有抗体，特别是IgG。
在用于自动化检测在液体生物学样品中的抗体的根据本发明的方法的过程中，优选地输出结合程度，特别是以数据元素的形式，其特别地经由数据接口输出。
此外，提出了用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的方法，其包括下列步骤：
-提供或捕获第一图像信息，其表现了由第一染料对于根据在此所提出的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片的参考斑点和抗原斑点的染色，
-基于所述至少一个第一图像信息来检测所述参考图式以及所属的参考位置，
-基于所述至少一个第一图像信息来检测各个抗原斑点图式以及各自的所属的其他位置，
-基于所检测的参考位置和所检测的其他位置，创建归类信息，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类，
-提供或捕获第二图像信息，其表现了在将所述抗原芯片与所述生物学样品一起和与具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育后由第二染料对于根据在此所提出的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片的抗原斑点的可能染色，
-基于所述第二图像信息，测定各自的结合程度，其指明所述生物学样品的抗体与各个抗原类型的各自结合或结合等级。
在所述用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的方法的过程中，优选地所述第一图像信息经由至少一个数据接口来接收并且借助于至少一个存储单元来提供，并且进一步优选地所述第二图像信息经由所述数据接口来接收并且借助于所述存储单元来提供。
在所述抗原芯片具有上面所提到的第一和第二参考斑点以形成第一有规律的参考图式和第二有规律的参考图式的情况下，优选地在所述用于自动化检测在液体生物学样品中的抗体的方法之中以及在所述用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的方法之中进行进一步的步骤。这些进一步的，优选地待施行的步骤为：
-基于所述第一图像信息来检测所述第二参考图式以及第二所属的参考位置，
-基于所检测的第一参考位置、所检测的第二参考位置和所检测的其他位置来创建归类信息，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类。
在所述用于自动化检测抗体的方法以及所述用于自动化图像处理的方法的过程中，借助于进一步的优选地待施行的步骤来实现各个所检测的抗原斑点图式向各个抗原类型的归类：
-测定所述参考位置和所述其他位置的空间次序，
-提供次序数据项，其指明抗原类型的次序，
-基于所检测的参考位置、所检测的其他位置和所述次序数据项来创建归类信息，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类。
优选地，在上面述及的方法之一或两者中进行进一步的步骤：
-基于所述至少一个第一图像信息来识别多个可能图式，
-检测在各个所识别的可能图式内或对于各自所识别的可能图式的斑点的各自的斑点间距，
-基于所检测的斑点间距，优选地依靠最高或最小的斑点间距，来选择所识别的图式之一作为参考图式。
优选地，如此地安排在所述抗原芯片上的斑点的图式，即通过下述方式来提供所述参考图式相对于所述抗原斑点图式的区别：使所述参考图式与直接邻接的图式，特别地沿着图式的布置方向，具有这样的相邻间距(也可以被称为图式间距)，其不同于所述抗原斑点图式的其他相邻间距或图式间距。然后，优选地，在上面述及的方法之一或两者的过程中，进行进一步的优选地待施行的步骤：
-基于所述至少一个第一图像信息来识别多个图式，
-检测所识别的图式，特别地沿着图式的布置方向，与其(特别是直接地或紧接地)各自下一个的邻接的图式的各自的相邻间距，
-基于所检测的相邻间距来选择所识别的图式之一作为参考图式。
在如此地制成所述抗原芯片(即在所述参考图式内的斑点和还有在所述抗原斑点图式内的斑点以各自有规律的(优选地等距离的)间距相互跟随，其中所述参考图式的参考斑点的有规律的间距不同于所述抗原斑点图式的抗原斑点的有规律的间距)的情况下，可以在上面述及的方法之一或两者的过程中施行进一步的优选的步骤：
-基于所述至少一个第一图像信息来识别多个图式，
-检测对于各个所识别的图式的各自的斑点大小，
-基于所检测的斑点大小来选择所识别的图式之一作为参考图式。
在所述第一染料为荧光染料的情况下，优选地可以在上面述及的方法之一或两者中施行进一步的步骤：
-用第一波长范围的第一激发光照射所述抗原芯片以激发由所述第一染料进行的第一荧光辐射的发射。
在这种情况下，所述第一图像信息优选地表现了由所述第一荧光辐射对于所述抗原芯片的参考斑点和抗原斑点的染色。
在所述第二染料为荧光染料的情况下，优选地可以在上面述及的方法之一或两者中施行进一步的步骤：
-用第二波长范围的第二激发光照射所述抗原芯片以激发由所述第二染料进行的第二荧光辐射的发射。
在这种情况下，所述第二图像信息优选地表现了由所述第一荧光辐射对于所述抗原芯片的抗原斑点的可能染色。
优选地，所述第一激发光和所述第二激发光具有相同的激发波长。
此外，提出了用于自动化检测在样品中的抗体的装置，其具有至少一个图像捕获单元。所述图像捕获单元被形成，以便捕获第一图像信息，其表现了由第一染料对于根据在此所描述的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片的参考斑点和抗原斑点的染色。此外，所述图像捕获单元被形成，以便捕获第二图像信息，其表现了在将所述抗原芯片与所述生物学样品一起和与具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育后由第二染料对于根据在此所描述的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片的抗原斑点的可能染色。所述装置还具有至少一个计算单元，其被形成以便
-基于所述至少一个第一图像信息来检测所述参考图式以及所属的参考位置，
-基于所述至少一个第一图像信息来检测各个抗原斑点图式以及各自的所属的其他位置，
-基于所检测的参考位置和所检测的其他位置来创建归类信息，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类，以及
-基于所述第二图像信息来测定各自的结合程度，其指明所述生物学样品的抗体与各个抗原类型的各自结合或结合等级。
所述装置还具有至少一个用于发射出激发光的照明单元，所述激发光用于激发由所述第一染料进行的第一波长范围的第一荧光辐射的发射。
所述装置还具有至少一个用于发射出激发光的照明单元，所述激发光用于激发由所述第二染料进行的第二波长范围的第二荧光辐射的发射。
所提出的用于自动化检测样品的抗体的装置优选地具有至少一个计算单元，其进一步地被形成以便施行进一步的优选步骤，这些步骤在上面关于用于自动化检测抗体的方法和/或用于自动化图像处理的方法进行了公开或描述。
优选地，所述用于自动化检测的装置具有数据接口，经由其借助于一个数据元素或多个数据元素可以提供一个信息或不同的信息。在这种情况下，它可以是下列信息中的一个或多个：
-关于上面所提到的各自的结合程度的信息，
-关于所检测的图式的位置的信息，
-关于单个斑点的位置的信息，
-关于抗原类型向抗原斑点集合或抗原斑点图式的分配的信息。
此外，提出了用于自动化图像评价以便检测在样品中的抗体的数据网络装置。所述数据网络装置优选地为所谓的云系统。所述数据网络装置具有至少一个数据接口，其被形成以便接收第一图像信息，其表现了由第一染料对于根据在此所提出的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片的参考斑点和抗原斑点的染色。此外，所述数据接口被形成，以便接收第二图像信息，其表现了在将所述抗原芯片与所述生物学样品一起和与具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育后由第二染料对于根据在此所提出的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片的抗原斑点的可能染色，
所述数据网络装置还具有至少一个计算单元，其被形成以便
-基于所述至少一个第一图像信息来检测所述参考图式以及所属的参考位置，
-基于所述至少一个第一图像信息来检测各个抗原斑点图式以及各自的所属的其他位置，
-基于所检测的参考位置和所检测的其他位置来创建归类信息，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类，以及
-基于所述第二图像信息来测定各自的结合程度，其指明所述生物学样品的抗体与各个抗原类型的各自结合或结合等级。
此外，提出了计算机程序产品，其包含指令，所述指令在由计算机执行所述程序时促使计算机去执行根据在此所提出的实施方案之一的所提出的用于自动化图像处理的方法。
此外，提出了数据载体信号，其传输所述计算机程序产品。所述数据载体信号可以例如以数据包，特别是IP-包的形式来提供。特别地，所述数据信号为用于传输软件，特别是软件应用的下载数据信号。
此外，提出了载玻片，其具有许多根据在此所描述的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片。
此外，提出了用于制备用于免疫诊断的抗原芯片的方法，其具有下列步骤：
-提供具有平的基底表面的基底，
-在所述平的基底表面上施加参考斑点，以及
-在所述平的基底表面上施加抗原斑点，
其中所述抗原斑点的施加如此地来进行，从而使得制成按照根据在此所描述的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片的抗原芯片的参考斑点和抗原斑点。
优选地，所述制备方法还具有使所述基底片段化以便获得多个抗原芯片的步骤，特别是在其相互间距大于所述基底的宽度的两个片段化位点处，在所述抗原芯片内存在参考图式和抗原图式的全体。
优选地，所述基底表面为玻璃基底的表面或者用膜和/或箔包覆的玻璃基底的表面。
所述抗原斑点的施加可以借助于压电微计量器来进行，并且所述基底表面可以特别地为玻璃基底的表面或者用膜和/或箔包覆的玻璃基底的表面。因此，用常规的基体和制备机器进行的制备是可行的。
此外，提出了用于在用于检测在液体生物学样品中的抗体的方法之中使用的试剂盒，其具有：根据在此所描述的实施方案之一的根据本发明的抗原芯片；以及此外，具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物。优选地，所述第二染料为荧光染料、生色底物、酶或用于化学发光反应的底物。
所述芯片可以被理解为固体基底，例如玻璃板或例如硅板。所述芯片也可以由塑料或者由金属制造。所述芯片可以是透明的或不是透明的，以便支持透射光或反射光照射或检测。所述抗原芯片可以在扫描仪系统或照相机系统，特别是荧光显微镜中进行使用以进行样品的研究，并且然后可以用照射光或激发光进行辐照。
根据本发明的一个实施方案，使所述基底表面微结构化以用于聚焦。所述微结构化可以通过表面处理(例如粗糙化)来实现，并且可以使得在所述基底表面上的聚集变得容易。在现有技术中已知各种各样的用于微结构化的方法，例如注塑、热烫压印刷或压印方法。可以在所述表面上施加各种各样的微结构标记，其也可以用于辨认抗原芯片、辨认样品等。所述抗原基底(芯片的)特别地包含具有1mm x 1mm至2mm x 4mm的大小的平面。
在本文中所使用的术语“化学发光”是指这样的化学反应，在其中能量被特异性地引导至一个分子，这导致该分子以电子方式被激发和然后释放处光子，由此发射出可见光。对于该反应不需要热能。因此，化学发光包括将化学能直接转换为光能。优选地，化学发光通过发光团与其他化合物的反应而发生。这些反应可以被酶催化。在本发明的进一步优选的实施方案中，所述发光团选自由鲁米诺及其衍生物、吖啶及其衍生物和萤光素组成的组。这些化合物可以通过各种各样的用于化学发光的酶促反应而被激发。相应的化合物和反应是现有技术中已知的。在本发明的进一步优选的实施方案中，所述发光团为鲁米诺或其衍生物，其中通过由过氧化物酶，特别是辣根过氧化物酶催化的反应来发射出光(化学发光)。在本发明的备选的实施方案中，所述发光团为吖啶或其衍生物，特别是吖啶鎓酯或吖啶鎓磺酰胺，其中通过由磷酸酶，特别是碱性磷酸酶(AP)催化的反应来发射出光(化学发光)。在本发明的进一步的备选实施方案中，所述发光团为萤光素，特别是D-萤光素，其中通过由萤光素酶催化的反应来发射出光(化学发光)。
在本发明的范围内，“生色底物”为可以用于测量酶活性的试剂。所述生色底物由于酶促活性而被如此地改变，从而使得可以(以光度法)定量酶促反应的直接或间接产物。所述生色底物例如由在其上偶联有偶氮染料(例如对硝基苯胺)的寡肽组成。所述肽模拟待研究的酶裂解其生理学底物所处的切割位点。通过酶作用而释放出染料。显色可以以光度法进行定量，并且通过校准曲线来确定酶活性。当然，所述生色底物也可以是5-溴-4-氯-3-吲哚氧基磷酸酯(BCIP)和/或氯化氮蓝四唑(NBT)。生色底物可以例如以比色法进行检测。
可以选择和形成在各种各样的抗原斑点中所包含的抗原，以结合由于自身免疫疾病、变态反应和感染性疾病而形成的抗体。在本测试系统中，这特别地涉及来自胶原病领域的抗核抗体和/或可提取的抗核抗体。特别地，在抗原斑点中可以包含例如下列抗原(单独地或以任意组合地)：RNP/Sm、Sm、Scl-70、Rib.P0、Jo-1、SS-A、SS-B、dsDNA、核小体/染色质、Cenp-B、RNP A,C,68kDa、Ro-52、Ku、组蛋白、DFS70。可诊断的胶原病可以包括下列形式中的至少一种：SLE(系统性红斑狼疮)、PM、DM(肌炎)、SS(舍格伦综合征)、CREST-综合征(系统性硬化症的局限性皮肤形式，IcSSc)、PSS(进行性系统性硬化症)、MCTD(混合性结缔组织病，sharp综合征)、AID(自身免疫诱导的疾病)。因此，可以诊断各种各样的疾病。
本发明的有利的实施方案为所附的权利要求书的主题，并且将在下面的描述中通过部分地参考附图来更详细地进行阐明。
附图说明
图1和2显示了来自现有技术的抗原芯片。
图3a和3b显示了根据本发明的抗原芯片的示例性实施方案。
图4a和4b显示了为了产生具有斑点的根据本发明的抗原芯片而配给的基底表面以及示例性的根据本发明的抗原芯片。
图5a和5b显示了基于由各个染料进行的各自染色在各自颜色通道中示例性的抗原芯片的各自图像。
图6显示了激发光以及荧光的示例性光谱。
图7显示了关于激发光的光谱以及各个荧光染料的各自荧光光谱的另一个例子。
图8显示了用于自动化检测在样品中的抗体的根据本发明的装置的一个优选的实施方案。
图9显示了根据本发明的数据网络装置的一个优选的实施方案。
图10显示了根据一个优选的实施方案，用于施行用于自动化检测在液体生物学样品中的抗体的根据本发明的方法的优选步骤。
图11a显示了在检测第二参考图式的过程中的优选步骤。
图11b显示了在创建归类信息的过程中的优选步骤。
图11c显示了次序数据项的一个示例性实施方案。
图12显示了用于指明结合程度的数据项的一个实施方案。
图13显示了用于在用于制备抗原芯片的方法的过程中施行的优选步骤。
图14显示了用于施行以检测参考图式以及各个抗原斑点图式的优选步骤。
图15显示了用于在基于第一图像信息来识别多个可能图式以及检测图式的斑点的各自的斑点间距的过程中施行的优选步骤。
图16显示了在基于第二图像信息来测定结合程度的过程中位置信息的使用。
图17显示了用于在用于自动化检测抗体的方法或者用于自动化图像处理以便检测抗体的方法的过程中施行的优选步骤。
图18显示了具有许多个抗原芯片的根据本发明的载玻片的一个优选实施方案。
图19显示了具有多个抗原芯片的分格的详细描绘。
图20a显示了第一图像信息或第一图像，其表现了在第一颜色通道中参考斑点和抗原斑点的染色。
图20b显示了如在图20a中所显示的第一图像信息或第一图像，与所指明的斑点位置信息一起。
图21a显示了第二图像信息或第二图像，其指明了在第二颜色通道中参考斑点和抗原斑点的染色。
图21b显示了如在图21a中所显示的第二图像信息或第二图像，与所指明的斑点位置一起，如从第一颜色通道或第一图像信息中所获得的。
图22a显示了抗原芯片的一个示例性实施方案，其中所述参考图式具有与所述抗原斑点图式不同的与下一个相邻图式的相邻间距。
图22b显示了抗原芯片的一个示例性实施方案，其中所述参考图式具有有着这样的相同大小的参考斑点，所述大小不同于所述抗原斑点图式的抗原斑点的大小。
如已经在上面所阐述的，从现有技术已知以棋盘图式的方式布置具有不同抗原类型的斑点的抗原芯片。如上面所阐明的，在这种情况下，在制备抗原芯片的过程中可能出现：抗原芯片AC，如在图2中所显示的，具有与以后要使用的网格不相配的抗原斑点AS的对齐，所述网格用于基于其精确位置将斑点AS分派给相应的抗原类型，从而可以通过在所谓的第二颜色通道中的评价来进行液体样品的抗体与某一抗原类型的结合的检测。
图3a显示了抗原芯片A的示例性实施方案，在所述抗原芯片中在基底表面SO上相互间隔地以抗原斑点图式AM施加抗原斑点AS，其中所述抗原斑点AS具有相同的共同染料或第一染料。
所述抗原斑点形成各自的抗原斑点集合AG，其又形成各自的有规律的抗原斑点图式AM。在该实施例中，这为图式AM，其中抗原斑点沿着从上到下走向的线进行布置。
此外，所述抗原芯片A具有有着参考斑点的参考图式RM，所述参考斑点相互具有斑点间距SD1。
所述抗原斑点图式AM的抗原斑点的斑点间距SD2不同于所述参考图式RM的斑点间距SD1。
在这种情况下，所述图式RM、AM的规律性参数为在各个图式RM或AM内的各自的斑点间距SD1、SD2。因此，所述参考图式RM在这些规律性参数的值方面或者在其规律性方面不同于所述抗原斑点图式AM。所述图式RM、AM沿着布置方向ANR进行布置。所述图式RM、AM各自具有展开方向ABR，其与所述图式AM、RM的布置方向ANR垂直。
所述图式RM、AM的斑点具有相同的共同染料。
假定所述抗原斑点图式AM1的抗原斑点具有相同的共同抗原或相同的共同抗原类型，其不同于所述图式AM2的抗原类型或抗原。
如果将具有所述图式RM、AM的所有其斑点的这样的抗原芯片A与生物学样品例如血清一起进行温育，那么对于不同抗原斑点图式AM1、AM2的斑点，根据所述图式AM1、AM2的不同抗原类型，可以发生来自所述生物学液体样品的抗体与各个抗原类型的不同强度的结合。
这样的结合是来自所述生物学液体样品的所谓的一抗，其然后以后将会被检测。
优选地，所述抗原芯片A具有另一个的第二参考图式RM2，所述第二参考图式就其参考斑点在其规律性或其规律性参数的值方面不仅不同于所述第一参考图式RM而且不同于所述抗原斑点图式AM。之所以是这样的情况，是因为所述参考图式RM2具有明显不同于所述斑点间距SD1、SD2的斑点间距SD3。
所述图式RM、RM2、AM的斑点的共同的相同染料优选地在作为红色通道的第一颜色通道中是可见的。
由于所述图式RM、AM和特别是RM2的共同规律性参数的变化，所述参考图式RM的规律性不同于所述抗原斑点图式AM，并且特别地也不同于所述第二参考图式RM2。在本申请的范围内，规律性也被称为图式的周期性，其中所述规律性参数为周期性参数。那么，不同的斑点图式在所述斑点图式的相同规律性参数方面具有不同的值。
图5a和5b分别显示了第一图像信息BI1和第二图像信息BI2，其具有由各个染料进行的在不同颜色通道中的各自染色。
所述第一图像信息BI1显示了基于所述第一染料的染色，在第一颜色通道中的示例性的参考图式RM以及示例性的和优选地存在的第二参考图式RM2。此外，基于由所述第一染料进行的染色，在所述第一图像信息BI1中的抗原斑点图式AM在第一颜色通道中是可见的。
通过预先规定或使用所提出的第二参考图式RM2，可能的是，然后可以在自动化图像评价的过程中关于单个抗原斑点图式AM校正在布置方向ANR上的待采用的抗原类型次序，如果将在图3a中所显示的抗原芯片A旋转180°。然后，通过所述第一参考图式RM和所述第二参考图式RM2相互的状态，能够检测在第一颜色通道的图像信息中抗原芯片A的这样的不希望的旋转，并因此沿着假定的布置方向ANR校正所述抗原斑点图式的状态或位置，甚至在所述抗原芯片发生了不希望的180°旋转的情况下。
所述第一染料优选地为荧光染料。备选地，所述第一染料为生色底物，其可以为了生色染色的目的而与酶进行结合，所述酶可以在抗原芯片的进一步温育过程中通过另一缀合物而被附上。可以将由于生色底物与酶的结合而引起的变色看作变色产物，其是以光度法可捕获的。
来自图5b的第二图像信息BI2显示，对于所有抗原斑点图式AM没有显著地存在由于所述第二染料的在第二颜色通道中的染色。之所以可能是这样的情况，是因为与相应的抗原斑点图式的相应的抗原类型没有发生所述液体生物学样品的抗体的实质或显著的结合，从而在将所述抗原芯片与包含具有通过第二染料的标记的二抗的第二缀合物一起进行温育的情况下，那么所述二抗不与来自所述液体生物学样品的一抗结合。
所述第二染料优选地为荧光染料。
优选地，所述第二荧光染料为可以与酶进行结合的生色底物，其中所述酶可以被包含在缀合物中，所述缀合物可以用于在进一步的加工步骤中所述斑点的温育。然后，所述酶与所述生色底物一起产生变色产物，其是以光度法可捕获的。
优选地，所述第二染料为酶，从而在将所述斑点与具有生色底物的缀合物一起进行温育的情况下，所述酶与所述生色底物进行结合以产生变色产物，其是以光度法可捕获的。
优选地，所述第二染料为酶，其可以在进一步的加工步骤的过程中通过所述斑点与具有另一底物的缀合物的温育而进行结合或相互作用，从而基于化学发光反应发射出辐射。
优选地，所述第二染料为用于化学发光反应的底物，从而在将所述斑点与具有酶(其又可以与所述底物一起进行反应)的缀合物一起进行温育的情况下，引起化学发光反应，从而发射出化学发光辐射。
在染料为荧光染料的情况下，可以例如通过激发光AL1或AL2来激发荧光辐射FL，如在图6中所显示的。所述荧光FL优选地为从所述第一荧光染料发射出的光。在图6的描绘中的轴显示：在横坐标上为波长WL，以及在纵坐标上为强度IN。
在图7的描绘中的轴显示：在横坐标上为波长WL，以及在纵坐标上为强度IN。图7在具有在横坐标上的波长WL以及在纵坐标上的强度IN的图中显示了激发光AL的光谱、通过第一荧光染料的第一荧光辐射的光谱FL1以及通过第二荧光染料的第二荧光辐射的光谱FL2。
所述第一荧光FL1可以包含在第一波长范围内的光的发射，和所述第二荧光FL2可以包含在第二波长范围内的光的发射，其中所述第一波长范围和所述第二波长范围仅具有很小的重叠范围或基本上没有重叠范围，比方说相应于例如小于10％，特别地小于5％的在该波长内所述第一荧光的发射的积分的重叠范围或重叠。
所述第一荧光染料可以例如在红色波长范围内发荧光，例如在550nm至大约800nm的范围内，具有600nm至660nm的最大值。为此，所述第一荧光染料可以例如为染料DY521XL。所述第一荧光染料的激发可以在例如450nm至500nm的频率范围内进行，具有例如在550nm至580nm的最大值。所述第二荧光染料的激发可以基本上在与所述第一荧光染料的激发相同的波长范围内进行。所述第二荧光染料可以例如在绿色波长范围内发荧光，例如在500nm至大约600nm的范围内，具有510nm至530nm的最大值。为此，所述第一荧光染料可以例如为染料FITC。
因此，在一个用于自动化检测在样品中的抗体的装置中，例如仅需要唯一的用于产生激发光的照射光源，其可以制成相对窄带的。因此，有利地，可以在由第一照相机检测所述第一荧光和由第二照相机检测所述第二荧光或者由第一或第二照相机检测这两个荧光信号之前(例如，在滤波器更换后)过滤掉激发光，而基本上不会检测到干扰的激发光。
返回图5a，可以看出来，所述参考斑点集合RM的参考斑点优选地可以以这样的染料浓度具有所述染料，所述染料浓度大于所述抗原斑点或所述抗原斑点集合或抗原斑点图式AM和特别地还有所述参考图式RM2具有所述第一染料或所述相同的共同染料时所采取的染料浓度。优选地，所述第二参考图式RM2也可以以这样的染料浓度具有该相同的共同染料，所述染料浓度大于所述抗原斑点集合AM的抗原斑点具有所述相同的共同染料时所采取的染料浓度。
如果所述参考斑点集合RM(和特别地还有所述第二参考斑点集合RM2)的斑点以较高的染料浓度具有所述相同的共同染料，那么由此可以使在自动化图像处理的过程中所述参考图式RM(和特别地还有另外的参考图式RM2)的检测变得容易，这是因为在图像信息中这些斑点的颜色强度将会大于所述抗原斑点集合的抗原斑点的颜色强度。
返回图3a，可以进一步看出来，所述参考图式RM形成参考线型图式，并且此外，所述抗原斑点图式AM同样形成参考线型图式，其中所述图式RM和AM的线具有相同的展开方向。同样，所述参考图式RM2形成参考线型图式。这也被称作另外的参考线型图式或第二参考线型图式。
在所述线型图式RM、RM2、AM内，该图式的各自所属的斑点基本上以各自有规律的，优选地基本上等距离的间距相互跟随，其中所述参考线型图式RM的参考斑点的有规律的，优选地基本上等距离的间距不同于所述抗原线型图式AM的抗原斑点的有规律的，优选地基本上等距离的间距。如果除了所述参考图式RM外，还存在作为线型图式的另外的第二参考图式RM2，那么该图式RM2在下述方面不仅不同于所述第一参考图式RM而且不同于所述抗原线型图式AM：所述图式RM2的所属的斑点由于其有规律的，优选地基本上等距离的间距而不同于所述抗原线型图式AM的抗原斑点以及所述第一参考图式RM的斑点的有规律的，优选地基本上等距离的间距。
图3b显示了根据本发明的抗原芯片A2的一个优选的变化形式A2，其中在所述抗原芯片A2上仅存在三个抗原斑点图式AM1、AM2、AM3。在这种情况下，它是已经以该布置存在于来自图3a的抗原芯片A上的图式的子集。在这种情况下，还在布置方向ANR上布置了所述图式RM、RM2、AM。为了解释清楚根据本发明的方法和根据本发明的抗原芯片的优点之一，假定寻求制备如在图3b中所显示的抗原芯片。
图4a显示了基底或基底表面SU。所述基底表面SU优选地为玻璃基底的表面或者用膜和/或箔包覆的玻璃基底的表面。在所述基底SU上，应当沿着布置方向ANR在所述基底上施加不同的图式RM、RM2、AM。为此，将各个图式RM、RM2、AM的斑点借助于各自的移液管P施加到所述基底SU上。在这种情况，所述移液管P可以是位置固定的，从而通过各自的液滴T，所述移液管P在所述基底表面SU上施加对于各个斑点集合的各自斑点，优选地作为线型图式，其中在进给方向VR1上，所述基底SU可以相对于所述移液管P如此地进行移动，从而使得形成上面所提到的有规律的图式。因此，所述参考斑点集合RM的参考斑点形成参考线型图式，而各个抗原斑点集合AM的抗原斑点形成各自的抗原线型图式。这同样适用于优选地存在的第二参考图式RM2。
如果所述基底表面SU在进给方向VR1上相对于所述移液管P进行移动至已经形成相应的线型图式RM、RM2、AM的程度，那么就产生距离DI1，其预先确定了在图式的布置方向ANR上待制备的抗原芯片的最小宽度。然后，如果所述基底载体SU逆着进给方向VR1移回原先的、在图4a中所描绘的位置，那么就可以通过使所述基底载体SU在进给方向VR2上位移或移动所述距离DI1而再次形成新的一批相应的参考图式RM、RM2和抗原斑点图式AM，其中然后所述基底载体SU还在进给方向VR1上再次移动，以便引起所述基底载体SU相对于所述移液管P的相对运动。为了形成具有其各自斑点的不同的有规律的间距的相应的线型图式RM、RM2、AM，因此必须仅以这样的方式控制相应的移液管P，即沿着进给方向VR1形成具有不同频率或不同间距的液滴T。作为线型图式的所述图式RM、RM2、AM的形成允许特别有效地制备根据本发明的抗原芯片。因此，然后可以在所述基底载体SU上以连续做工的方式产生关于多个抗原芯片的图式，并且不必对于每个抗原芯片使用自己的基底载体SU。通过移液管头来进行施加，特别地借助于压电微计量器(作为所述移液管P的一种特别的构成形式)通过所谓的压电打印来进行。因此，可以坚持以这样的方式进行参考斑点和抗原斑点在平的基底表面SU上的施加，即产生根据上面所描述的实施方案的抗原芯片。
图4b现在解释清楚了根据本发明的抗原芯片的一个特别的优点。可以以这样的方式准确地使来自图4a的基底表面片段化，即总是准确地按照距离DI1与图式的展开方向相平行地并因此与图式的布置方向ANR相垂直地使所述基底SU片段化。然后，将会在相应的抗原芯片上在总是相同的、重复的位点或位置处，产生在各种各样的、待如此制备的抗原芯片上的所述参考图式RM和所述抗原斑点图式AM的状态。然而，由于所述抗原斑点图式AM和所述参考图式RM以及特别地所述第二参考图式RM2的根据本发明的形成，因而如在图4b中所图解说明的，可能的是，这样的片段化在所述基底SU的至少一个，特别地两个位点处，在待仅大概地选择的距离DI2处进行，从而可以产生来自图4b的相应的抗原芯片A11以及A12。根本性的是，进行所述基底载体SU的片段化所按照的距离DI2与距离DI1至少一样大或者比该距离DI1大。此外，待选择的距离DI2必须仅比距离DI1的两倍小，以避免所有图式AM、RM、RM2的全体的完全重复。虽然然后在所得的抗原芯片A11上在右边区域中产生所述抗原斑点图式AM1的重复，然而由于该图式相对于所述参考图式RM和特别地所述参考图式RM2的可分辨性，可以在自动化图像评价的过程中使用所述抗原斑点图式AM1、AM2、AM3的相应的抗原类型的次序，以便对于至少每个抗原类型或者所述抗原斑点图式AM1、AM2、AM3中的每一个检测抗体的结合。然后，通过相对于所述抗原斑点图式和所述参考图式以及特别地所述第二参考图式的重复距离DI1选择片段化距离DI2，在这之后接着的所制备的抗原芯片A12具有抗原斑点图式AM1、AM2、AM3以及参考图式RM和特别地还有第二参考图式RM2中的至少每个类型至少一次。通过所述抗原斑点图式和还有所述至少一个参考图式RM的根据本发明的形成，才产生了这样的可能性，即所述基底SU的片段化不是必须在固定的位置处(如通过距离DI1所预先给定的)进行，而是可以明确地更自由或更不精确地选择该片段化位点的距离。在根据现有技术的解决办法中，必需的是，如上面关于图2和1所阐明的，各个抗原斑点ASX在相当精确的相应位置处出现在相应的基底上或在令人感兴趣的图式内，以便可以正确地进行斑点ASX向某一抗原类型的归类。该要求通过根据本发明的抗原芯片以及所提出的用于自动化检测抗体的方法以及所提出的用于自动化图像处理的方法而被特别巧妙地绕开了，并且导致抗原芯片A11、A12的特别简单的制备方式。
此外，优选地，所述参考图式的参考斑点RM同样也具有抗原，从而然后可以检测所述生物学样品的抗体(而处于用第二染料进行标记之下的缀合物的二抗又可以与之相结合)的结合，并且因此关于在所述生物学样品中的抗体的检测可以使用另一种的额外的抗原类型。
优选地，所述参考图式RM以及特别地所述参考图式RM2的参考斑点具有抗体，特别是以抗人IgG的形式。然后，这样的抗体可以与液体患者样品例如血清的抗体进行结合，从而在进一步地将所述参考斑点与缀合物(其又可以具有用第二染料进行标记的二抗)一起进行温育后，产生所述第二染料与所述参考斑点的结合。借此然后可以以后在自动化图像处理以及用于检测抗体的方法的过程中控制所述抗原芯片是否以正确的方式与所述样品和/或所述缀合物一起进行温育。因此，可以将所述参考斑点RM、RM2用作温育对照。
图13再一次显示了所提出的制备方法的步骤。在步骤S100中提供具有平的基底表面的基底。在步骤S101中在所述平的基底表面上施加参考斑点。在步骤S102中在所述平的基底表面上施加抗原斑点。在这种情况下，施加所述抗原斑点和所述参考斑点以便以上面所描述的方式来获得根据一个实施方案的抗原芯片。在一个优选地待施行的步骤S103中，使所述基底片段化以便获得多个抗原芯片。所述片段化通过遵守两个片段化位点的距离来进行，其在抗原斑点图式和参考斑点图式的重复次序的情况下至少与在图式的布置方向上描述了该重复次序的距离一样大。
如果按照上面所描述的方式制备了多个抗原芯片，那么就可以在一个载玻片上相联合地提供多个抗原芯片。对此，图18显示了在不同的分格FE上各自具有多个抗原芯片A的载玻片OT。
对此，图19显示了具有多个抗原芯片A的单个分格FE的详细描绘。
如在图3a、3b、4a以及4b中所描绘的，所述抗原斑点图式AM以及所述参考图式RM可以由于下述方面而不同：它们相互具有抗原斑点的各自的不同的周期性或不同的有规律的间距。在此仅示例性地以该方式图解说明所述抗原斑点图式AM和所述参考图式RM的该形成。优选地，所述参考图式RM，特别地还有所述第二参考图式RM2相对于所述抗原斑点图式AM的差异在于，所述参考图式RM沿着布置方向ANR与下一个直接邻接的图式具有这样的直接相邻间距，其不同于所述抗原斑点图式AM的其他相邻间距。因此，在这种情况下，所述图式RM、AM在所述图式RM、AM内不必具有其各个斑点的不同的有规律的间距，而是可以由于在布置方向ANR上或沿着布置方向ANR与下一个图式的距离或相邻间距而不同。
此外，可能的是，所述参考图式RM和特别地还有所述第二参考图式RM2具有这样的斑点，其具有相同的大小，其中所述参考图式RM的斑点的大小不同于所述抗原斑点图式AM的抗原斑点的大小。因此，在这种情况下，所述参考图式RM和所述抗原斑点图式AM可以由于下述方面而不同，即对于不同的各个图式RM、AM各自形成不同大小的斑点，其可以在制备方法的过程中使用，如在图4a中所图解说明的，例如通过用于产生不同的斑点大小的不同的移液管大小或者用于形成斑点的不同的液滴大小。
图10显示了用于自动化检测在液体生物学样品中的抗体的根据本发明的方法的优选步骤。
在步骤S1中提供根据上面所描述的实施方案之一的抗原芯片。在步骤S2中将所述抗原芯片的斑点与所述生物学样品一起进行温育。在步骤S3中将所述斑点与具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育。在步骤S4中提供或捕获第一图像信息BI1、BI11，其表现了由第一染料对于所述抗原芯片的参考斑点和抗原斑点的染色。
在所述第一染料为荧光染料的情况下，优选地在步骤S4中用第一波长的第一激发光照射所述抗原芯片以激发由所述第一染料进行的第一荧光辐射的发射。那么，所述第一图像信息表现了由所述第一荧光辐射对于所述抗原芯片的参考斑点和抗原斑点的染色。这优选地在所谓的红色通道中进行。
在步骤S5中，基于所述至少一个第一图像信息通过采用在所述基底表面上图式的布置方向来检测在所述基底表面上的参考图式以及所属的参考位置。所述参考位置可以作为参考位置信息RPI来提供。
在步骤S6中，基于所述至少一个第一图像信息通过采用在所述基底表面上图式的布置方向来检测在所述基底表面上的各个抗原斑点图式以及各自的所属的其他位置。这可以作为关于所述抗原斑点图式的其他位置的另一所谓的总位置信息AGMPI来提供。
然后，在步骤S7中，基于所检测的参考位置以及所检测的其他位置来创建归类信息ZI，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类。
然后，在步骤S8中，捕获或提供第二图像信息BI2、BI12，其表现了由所述第二染料对于所述抗原斑点和优选地还有所述参考斑点的可能染色。在该步骤S8的过程中，在所述第二染料为荧光染料的情况下，优选地用第二波长的第二激发光照射所述抗原芯片以激发第二荧光辐射的发射。优选地，所述第二波长的第二激发光在其波长范围内与用于激发所述第一荧光染料的第一荧光辐射的第一激发光的波长范围是相同的。那么，优选地，所述第二图像信息表现了由所述第二荧光辐射对于所述抗原芯片的抗原斑点的可能染色。
然后，在步骤S9中，可以优选地通过使用所述参考位置信息RPI以及其他位置信息AGMPI，基于所述第二图像信息BI2、BI12和所述归类信息ZI来测定各自的结合程度，其指明所述生物学样品的抗体与各个抗原类型的各自结合或结合等级。
优选地，可以在方法步骤S10中输出这些结合程度，优选地经由数据接口以数据元素BD的形式。
步骤S4至S9可以优选地在根据一个实施方案的用于自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体的根据本发明的方法中进行。这同样适用于优选地待施行的步骤S10。
因此，在步骤S10中，优选地经由数据接口来提供信息，其指明在所述抗原芯片上图式的位置和优选地还有单个抗原斑点和单个参考斑点的位置。
在步骤S7中进行的抗原斑点图式向各个抗原类型的归类优选地以如在图11b中所图解说明的那样的方式来进行。在这种情况下，在步骤S71中测定所述参考图式的参考位置和各个其他抗原斑点图式的各个其他位置的空间次序。这些位置也可以被称为在基底表面上沿着特别地假定的图式布置方向的位置。
在步骤S72中，提供次序数据项ADS，其指明抗原类型的次序。这特别地为沿着图式布置方向的抗原类型的空间次序。
图11c图解说明了示例性的次序数据项ADS，其对于沿着布置方向ANR的图式的次序，对于在相应的分格PN中的顺次跟随的位置，指明了在相应的分格AT中各自的相应的抗原类型AT1、AT2、AT3。因此，所述次序数据项ADS指明了对于沿着斑点图式的布置方向ANR的各个位置的各个抗原类型的空间次序。此外，还说明了对于确定的位置在相应的分格RT中的相应的参考图式类型R1、R2。在该优选的实施例中，存在第一和第二参考图式。对于专业人员来说易于理解，在仅一种参考图式的情况下，仅存在一种参考图式类型R1。
然后，在来自图11b的子步骤S73中，创建归类信息ZI，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类。这基于所检测的参考位置、所检测的各个抗原斑点图式的各个其他位置和所述次序数据项ADS来进行。
优选地，还在所述方法的过程中检测第二参考图式的另一参考位置，并且在将各个抗原斑点图式归类至各个抗原类型的过程中考虑第二参考图式的另一参考位置。这使得能够抵消或考虑所述抗原芯片的不希望的180°旋转。
对此，图11a显示了优选的待施行的步骤。然后，凭借上面所描述的步骤S5，在步骤S5A中基于所述第一图像信息来检测所述第二参考图式以及所属的第二参考位置。然后，接着是上面所描述的步骤S6。然后，在下一个步骤S7A中，创建归类信息ZI，其指明各个抗原斑点图式向各个抗原类型的归类。这基于所检测的第一参考位置、所检测的第二参考位置和所检测的各个抗原斑点图式的其他位置以及优选地所述次序数据项来进行。
图20a显示了由在第一颜色通道(其优选地为红色通道)中的第一图像信息BI11所表现的第一参考图式RM、第二参考图式RM2以及抗原斑点图式AM。
对此，图20b显示了在第一图像信息BI11中相应的示例性抗原斑点位置AGSPI1，其以矩形画入。在检测这样的抗原斑点位置AGSPI1以及对于来自图20a的参考图式RM、RM2的相应位置后，那么能够将单个斑点归类至单个图式AM、RM、RM2，特别是线型图式。因此，对于各个图式AM、RM、RM2，可以测定沿着布置方向ANR的各个位置。然后，可以恰好以上面所描述的方式，优选地基于次序数据项来将单个抗原斑点图式归类至单个抗原类型。
图21a显示了如来自图20a和20b那样的相同抗原芯片的由第二染料对于斑点的染色。图21a显示了第二图像信息BI12，其表现了由所述第二染料和因此在第二颜色通道(优选地绿色通道)中对于斑点，特别是抗原斑点的染色。
在这种情况下，可以使用基于来自图20b的第一图像信息BI11所识别的斑点位置，以便如在图21b中所显示的，在第二图像信息BI21中测定对于某些抗原斑点和因此对于某些抗原类型是否存在来自所述生物学样品的某些抗体的结合。然后，依据该测定或评价可以测定和优选地随后提供对于各个抗原类型的结合程度。
在上面关于图10所提到的方法步骤S5和S6的过程中，可以施行优选的部分方法步骤，如在图14中所画入的。然后，在一个方法步骤S20中，基于所述至少一个第一图像信息来识别多个可能图式。然后，在另一个方法步骤S21中，对于各自所识别的可能图式检测在各自所识别的图式内的斑点的各自的有规律的平均斑点间距。然后，在步骤S22中，基于所检测的平均斑点间距来选择所识别的图式之一作为参考图式。如对于专业人员来说显而易见的，这也可以对于所述第二参考图式来施行。
现在，在下面将阐明，可以以何种方式详细地识别单个斑点，和然后识别图式或者将斑点归类至图式。对此，图15显示了优选地待施行的步骤。
通过使用或基于来自图20a的第一图像信息BI11，首先在步骤S30中借助于霍夫变换来辨认在所述第一图像BI11中的圆形目标。
在步骤S31中，对于每个所找到的圆，提取关于所辨认出的圆形目标的特性，例如轮廓和/或强度特性。所述特性可以是圆的周长、与完美的自由圆的偏差或者目标的平均强度。
然后，在步骤S32中，通过使用支持向量机(Support-Vector-Machine)，将具有其特性的来自霍夫变换的所提出的圆形目标分类在第一类别“斑点”或第二类别“图像伪迹”中。进一步地，仅使用被分类为斑点的这样的图像区域或目标。
然后，对于每个被分类为斑点的图像区域，可以已经在步骤S31中确定或确定了以X或Y位置在所述抗原芯片上或在所述图像信息BI11中的位置。然后，在步骤S33中，可以将斑点联合成图式或线型图式或线。在这种情况下，创建关于斑点的列表，所述斑点依照在图像中的其Y位置进行拣选。随后，从该列表中取出一个斑点，并且算出以欧几里得距离的其最接近的邻居。如果两个斑点相互成大约90°的角度或者形成一条相对于布置方向成90°的角度的直线，那么就假定它们属于同一图式或同一线。还可以给该90°的值配备多个正负度数的模糊窗口。如果没有得出两个所考虑的斑点如此地相互归属于一个图式或一个这样的与图式的布置方向成大约90°的直线，那么就考虑来自该列表中的下一个按照距离或Y-位置拣选的斑点。如果不再能够将来自该列表中的斑点归类至当前所考虑的图式或当前所考虑的线，那么就在与图式的布置方向相垂直的方向上开始新的图式或新的线。然后，通过这样的方法重复地将斑点归类至各个图式或各条线。
然后，在步骤S34中，进行图式或线型图式的编号。这优选地以这样的方式来进行，即将其斑点相互具有最大的平均间距的图式或线假定为参考图式或参考线型图式。优选地，将第二参考图式假定为其中斑点相互具有最小的平均间距的那个图式或那条线。
然后，在步骤S35中，对于被归类至一个图式或一条线的那些斑点，基于来自图21b的第二图像信息BI12，可以依照由所述第二染料进行的染色来算出在第二颜色通道中的每个斑点的各自强度或像素强度。这优选地作为斑点强度的中值来进行。
最后，然后可以在步骤S36中以这样的方式来测定图式的平均强度值，即算出图式的斑点的中位强度的中值。那么，该中值为结合程度，其指明来自所述生物学样品的抗体与某一抗原类型的结合或结合等级。
因此，优选地，在用于基于所述第二图像信息BI12来测定结合程度的步骤S9的过程中，可以使用先前从步骤S6中基于所述第一图像信息BI11而获得的抗原斑点位置信息AGSPI以及在步骤S5中所获得的参考斑点位置信息RSPI，如在图16中所描绘的。因此，参考斑点图式和各个抗原斑点图式的检测包括检测单个斑点位置和将斑点或斑点位置归类至所述参考图式和各个抗原斑点图式。
优选地，为了测定结合程度，使用经由数据元素所提供的阈值，其可以被应用在对于图式或抗原类型所算出的中位强度之上。如果图式的中位强度低于阈值，那么就假定，完全不存在抗体的结合。仅在图式的中值超过预先确定的阈值的情况下才输出指明发生了抗体与相应的抗原类型结合的值。
结合程度的输出可以经由数据元素来进行，其中如在图12中所画入的，数据项BD指明结合程度BM向相应的抗原类型AT的归类。所述数据项BD可以例如为列表。那么，对于一个抗原类型AT1，包含结合程度BM1，以及对于相应的抗原类型AT2、AT3，包含相应的结合程度BM2、BM3。
如上面所描述的，在一个备选的实施方案中，沿着图式的布置方向，所述参考图式与直接邻接的图式具有这样的相邻间距，其不同于所述抗原斑点图式的其他相邻间距。对此，图22a显示了一个实施方案A21，其中仅存在参考图式RM。所述参考图式RM与在布置方向ANR上下一个的直接邻接的图式AM1具有相邻间距DI11，其大于其他图式AM1、AM2、AM3与其在布置方向ANR上下一个的直接邻接的图式AM2、AM3、RM的相邻间距DI12。
在该实施方案中，那么可以在用于自动化检测的方法以及用于自动化图像处理的方法的过程中优选地施行下列步骤：
-基于所述第一图像信息来识别多个图式AM1、AM2、AM3、RM；
-检测所识别的图式(特别地沿着图式的布置方向)与其(特别地，直接地或紧接地)在图式的布置方向的方向上各自下一个的邻接的图式的各自的相邻间距DI11、DI12；
-基于所检测的相邻间距DI11、DI12，选择所识别的图式之一作为参考图式。
在这种情况下，可以利用如在图20b中所显示的那样基于所述第一图像信息BI11而检测的所述参考斑点和所述抗原斑点的斑点位置，以便如上面所详细描述的那样将斑点归类至各个图式或线型图式，从而恰好基于所述第一图像信息BI11来识别多个图式。然后，可以沿着图式的布置方向ANR或在图式的布置方向ANR上，测定图式之间的各自的相邻间距DI11、DI12，那就是说例如关于在布置方向ANR的方向上所述参考图式与位于其右边的直接邻接的下一个图式的相邻间距。如果所述参考图式具有不同于所述抗原斑点图式的相邻间距的相邻间距，那么可以可靠地检测和识别所述参考图式。
如上面所描述的，根据一个备选的实施方案，预先规定在所述参考图式内和在所述抗原斑点图式内各自所属的斑点具有各自的相同的大小，其中所述参考图式的参考斑点的大小不同于所述抗原斑点图式的抗原斑点的大小。对此，图22b显示了抗原芯片的一个优选的实施方案A22，其中仅存在一个参考图式RM。所述参考图式RM的参考斑点具有相同的大小。该大小不同于所述抗原图式AM的抗原斑点所具有的相同的共同大小。
在该实施方案中，那么可以在用于自动化检测的方法以及用于自动化图像处理的方法的过程中优选地施行下列步骤：
-基于所述至少一个第一图像信息来识别多个图式RM、AM1、AM2、AM3，
-检测对于各个所识别的图式RM、AM1、AM2、AM3的各自的斑点大小，
-基于所检测的斑点大小，选择所识别的图式之一作为参考图式RM。
在这种情况下，可以利用如在图20b中所显示的那样基于所述第一图像信息BI11而检测的所述参考斑点和所述抗原斑点的斑点位置，以便如上面所详细描述的那样将斑点归类至各个图式或线型图式，从而恰好基于所述第一图像信息BI11来识别多个图式。然后，对于每个斑点，测定一个特性，例如所辨认出的圆或圆形目标的周长。借此然后可以将具有相同周长或相同大小的斑点归类至相同的图式。然后，可以将其斑点平均具有相对于其他图式而言最大的斑点大小的那个图式检测为参考图式。
图8显示了用于自动化检测在样品中的抗体的根据一个实施方案的根据本发明的装置V1。所述装置V1包含所谓的显微镜装置。
可以借助于至少一个照相机K1、K2通过物镜O来观察抗原芯片C。
所述照相机K1、K2可以被称为图像捕获单元。对于所述装置V1的来自图8的构造预先规定了在由分开的图像捕获单元K1、K2捕获图像信息之前明确地分离两个颜色通道或光学通道。对于专业人员来说明显的是，通过暂时地调换光学滤波器也可以实现这样的装置，这通过下述方式来进行：仅预先规定唯一的图像捕获单元，但是通过对于不同的颜色通道使用不同的光学滤波器可以捕获在各自的颜色通道中的上面所描述的各自的图像信息。
荧光光源LQ发射激发光AL，其借助于激发光滤波器F1而被如此地过滤，从而使得在图7中所描述的激发光光谱AL对准二向色反射镜SP1。然后，所述二向色反射镜SP1将该激发光AL导向物镜O，然后通过该物镜O所述激发光打在所述抗原芯片C及其斑点上。然后，由抗原芯片C或斑点的荧光染料发射出的第一和第二荧光辐射穿过所述物镜O穿过所述二向色反射镜SP1而成功到达光学滤波器F2，其阻断所述激发光AL或其光谱而传输第一颜色通道和还有第二颜色通道的荧光辐射。然后，所述荧光辐射成功到达另一个二向色反射镜SP2，其将第一颜色通道的荧光辐射或第一荧光辐射反射至第一图像捕获单元或照相机K1。优选地，通过光学滤波器FR还进行了来自进入的光谱的第一荧光辐射的过滤。所述滤波器FR特别地为红色通道滤波器。
所述二向色反射镜SP2将所述第二荧光辐射或所述第二颜色通道的光传输至第二图像捕获单元或照相机K2。优选地，通过另一个光学滤波器FG再次过滤该辐射，其中所述光学滤波器FG特别地为绿色通道滤波器。
然后，所述第一照相机K1捕获所述第一图像信息BI1并且将其提供给所述计算单元R。然后，所述第二图像捕获单元K2捕获所述第二图像信息BI2并且将其提供给所述计算单元R2。
因此，然后，作为关于至少一个图像捕获单元的例子，形成所述第一图像捕获单元和所述第二图像捕获单元，以捕获第一图像信息BI1，其表现了由第一染料(特别是第一荧光染料)对于抗原芯片C的参考斑点和抗原斑点的染色。此外，形成所述至少一个图像捕获单元K1、K2以捕获第二图像信息BI2，其表现了在将所述抗原芯片与所述生物学样品一起和与具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育后由第二染料(特别是第二荧光染料)对于所述抗原芯片的抗原斑点的可能染色。
特别地，形成所述计算单元R，以施行在上面关于用于自动化检测抗体的方法以及用于自动化图像处理以便检测抗体的方法所描述的来自图10的步骤S4、S5、S6、S7以及S9中的一个或多个。为此，所述计算单元R相应地控制所述图像捕获单元K1、K2以及所述荧光光源LQ。
此外，优选地，来自图8的装置V1具有数据接口DS1，经由其可以接收或发送数据元素DA。特别地，在此经由这样的数据元素DA，传送结合程度，以及优选地接收指明阈值的数据元素。
经由所述数据接口DS1，所述装置V1可以交换数据元素DA。然后，这样的数据元素DA可以是下列数据元素中的一个或多个：
-来自图17的待接收的阈值数据元素TH，
-来自图11c的待接收的次序数据项ADS，
-来自图10的待发出的或待提供的结合数据项BD，
-来自图11a的待发出的或待提供的归类信息ZI。
因此，所述装置V1，与所述荧光光源LQ一起，具有用于发射出激发光的照明单元，所述激发光用于激发由所述第一染料进行的第一波长范围的第一荧光辐射的发射。此外，所述光源LQ也是至少一个用于发射出激发的照明单元，所述激发光用于激发由所述第二染料进行的第二波长范围的第二荧光辐射的发射。
图17显示了在所描述的用于自动化检测抗体的方法和/或用于自动化图像处理的方法的过程中的优选步骤。
在步骤S40中，如上面所描述的，在来自图21a或21b的第二颜色通道或第二图像信息BI12中，通过使用所述抗原斑点位置信息AGSPI或所述其他位置信息AGMPI来辨认抗原斑点。此外，优选地在所述参考斑点也具有抗原的情况下，使用所述参考位置信息RPI或所述参考斑点位置信息RSPI来辨认所述参考斑点。
以上面所描述的方式，在步骤S41中将图像区域或斑点归类至某些图式和因此还归类至某些抗原类型。
在步骤S42中，在所述第二颜色通道中或基于所述第二图像信息来测定图式的平均强度或中位强度。
在方法步骤S43中，提供或接收数据项TH，其指明待应用于中位强度的阈值。
然后，在S43步骤中，将该阈值应用于各个图式的所算出的平均强度。
然后，在S44步骤中，测定对于各个图式的各自的结合程度。
然后，在一个优选地待施行的步骤S44a中，在所述第二颜色通道或所述第二图像信息中所述参考图式的参考斑点不具有足够的染色或平均强度的情况下，向用户输出提示，优选地借助于光学显示单元或优选地借助于经由数据接口输出的数据元素。这特别地在所述参考图式的参考斑点具有抗体，特别是IgG的情况下进行，借助于所述抗体可以控制所述抗原芯片是否与人患者的液体生物学样品进行了按照规定的温育。
然后，在步骤S45中输出所述结合程度。
图9显示了根据本发明的数据网络装置V2(其优选地也可以被称为云系统)的一个实施方案。
用于自动化图像评价以便检测在液体生物学样品中的抗体的数据网络装置V2具有至少一个数据接口DS，经由其可以通过数据网络来交换数据元素DA2。
所述装置V2具有至少一个计算单元R2，其优选地经由数据总线DB与所述数据接口DS相连接。优选地，所述数据网络装置V2具有至少一个存储单元MEM。
形成所述至少一个数据接口DS以接收第一图像信息，其表现了由第一染料对于抗原芯片的参考斑点和抗原斑点的染色。此外，形成所述至少一个数据接口DS以接收第二图像信息，其表现了在将所述抗原芯片与所述生物学样品和具有用第二染料进行标记的二抗的缀合物一起进行温育后由第二染料对于所述抗原芯片的抗原斑点的可能染色。
形成所述计算单元R2，以施行在上面关于用于自动化图像处理的方法所描述的步骤，特别是步骤S4、S5、S6、S7和S9中的一个或多个。此外，形成所述计算单元R2，以施行在上面所详细阐述的用于自动化图像处理的方法的其他优选地待施行的步骤。
此外，优选地，形成来自图9的装置V2，以便经由数据接口DS提供数据元素DA2，其描绘了指明抗体与各个抗原类型的各自的结合程度的信息。
此外，形成所述数据接口DS，以便指明经由数据元素所检测的抗原斑点和/或图式以及参考斑点或参考图式的位置。
在由来自图9的装置V2所施行的方法中，进行自动化图像处理以便检测在液体生物学样品中的抗体，特别地通过下述方式：经由所述至少一个数据接口DS来接收和借助于所述至少一个存储单元MEM来提供所述第一图像信息，其中此外经由所述数据接口DS来接收和同样地借助于所述存储单元MEM来提供所述第二图像信息。
优选地，形成所述装置V2，以便经由所述数据接口DS接收数据元素，所述数据元素指明向其应当输出结合程度的某些抗原类型。然后，优选地对于这些所指明的某些抗原类型进行评价，和还传输指明相应的某些抗原类型的结合程度的数据元素。
尽管与装置相关地描述了一些方面，但是不言而喻，这些方面也是相应的方法的描述，从而装置的模块或组件也将会被理解为相应的方法步骤或方法步骤的特征。与此类似，与方法步骤相关地或作为方法步骤而描述的方面也是相应的装置的相应的模块或细节或特征的描述。
按照特定的实施要求，本发明的实施例可以将所述计算单元R、R2转换为硬件和/或软件。在这里述及的计算单元R、R2的转换在此可以作为至少一个计算单元来进行，或者也可以通过多个计算单元相联合地来进行。所述实施可以通过使用数字存储介质，例如软盘、DVD、蓝光盘、CD、ROM、PROM、EPROM、EEPROM或FLASH存储器、硬盘或者其他磁性或光学存储器(在其上存储电子可读的控制信号)来进行，所述控制信号可以与可编程的硬件部件如此地共同作用或者进行共同作用，从而施行各个方法。
可编程的硬件部件可以作为计算单元由处理器、计算机处理器(CPU＝中央处理器)、计算机、计算机系统、专用集成电路(ASIC)、集成电路(IC)、单片系统(SOC＝片上系统)、可编程逻辑元件或具有微处理器的现场可编程门阵列(FPGA)来构成。
因此，所述数字存储介质可以是机器可读的或计算机可读的。因此，一些实施例包括数据载体，其具有电子可读的控制信号，其能够与可编程的计算机系统或可编程的硬件部件如此地共同作用，从而施行在本文中所描述的方法。
通常，本发明的实施例或实施例的一部分可以作为程序、固件、计算机程序或计算机程序产品(其具有程序代码)或者作为数据来实现，其中所述程序代码或所述数据在如下方面是有效的，即施行所述方法之一或方法的一部分，当在处理器或可编程的硬件部件上运行所述程序时。
机译： 使用抗原芯片和抗原芯片自动检测液体生物样品中抗体的方法
机译： 使用抗原芯片和抗原芯片在液体生物样品中自动检测抗体的方法
机译： 用抗原芯片和抗原芯片自动检测液体生物样品中的抗体的方法
