一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法

摘要

本发明公开一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，通过半乳糖联合二磷酸尿苷半乳糖‑4‑表异构酶(UDP‑Galactose‑4‑epimerase,GALE)抑制剂的联合用药方式，在半乳糖为机体补充能源的同时，减少UDP‑葡萄糖向糖原的转化，上调ACEs合成，调节糖原合成酶激酶‑3β活性，最终实现降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤的发生、生长与增殖。

说明书

技术领域

本发明涉及临床肿瘤治疗技术领域，具体地涉及一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法。

背景技术

肿瘤发病率持续增长，严重危害人类健康。基础与临床科学在肿瘤发生发展上的进展，尤其是分子靶向、免疫学、细胞生物治疗学等创新成果的涌现，引领着肿瘤的治疗与预防进入了一个全新的阶段。

在靶向治疗、免疫治疗和细胞生物治疗手段不断取得进展的同时，对于已经在体内建立起“生态”支持的肿瘤细胞，表现出了高度的异质性和适应能力，肿瘤细胞较之正常细胞能有更强的手段通过各种重编程的方式获取新的生存能力，从而让现有的治疗手段逐渐变得不再敏感。目前的大多数治疗方式，被认为难以从根本上逆转机体与肿瘤的生存斗争。因此，研究者们将目光投向了多种治疗手段的联合应用，其中代谢治疗，作为肿瘤获取重编程能力的基础环节，不断为研究者们所重视，代谢治疗也最有希望通过改变肿瘤的生存条件，逆转肿瘤代谢。

肿瘤的代谢重编程是肿瘤的重要特征，是肿瘤适应性生存的基础性环节。与正常细胞不同，肿瘤细胞即使是在氧气充足条件下，仍倾向于部分采取有氧糖酵解的方式。有氧糖酵解为肿瘤细胞的生长增殖提供能量的同时，减少了中间代谢产物流经线粒体的氧化分解通路，实现了中间产物的累积和多条重要的增殖关键性代谢通路的开放与相关代谢产物的合成。肿瘤细胞基于细胞增殖所需能量与物质的不断完备，最终引导细胞周期由G1期向S期的不可逆转换，并由此开启了细胞的分裂进程。

因此，针对肿瘤代谢的治疗方法尤其是靶向糖酵解通路上关键酶类的抗肿瘤代谢治疗药物的开发成为肿瘤治疗颇具前景的方向。靶向糖酵解通路的关键酶类的抗肿瘤代谢药物研究与开发近年来也取得了一定的进展，但由于糖酵解通路上的各种酶类也大多为正常细胞代谢所必须的，故而针对糖酵解酶的药物也可能会对正常细胞的生长、再生等带来一定的不良效应。另外，现有的研究也发现，部分靶向代谢的治疗药物，尽管在治疗早期显示出令人振奋的效果，但肿瘤强大的代谢重编程能力，使得抗肿瘤代谢治疗的长期疗效被逐渐抵消。研究肿瘤代谢特征，针对肿瘤特异性代谢途径采取的抗肿瘤代谢治疗是提高代谢治疗疗效的关键。

半乳糖与果糖是重要的葡萄糖替代能源。半乳糖与葡萄糖在结构上的差异仅是C4的构型不同。在自然界中广泛存在于人乳、牛乳及其他哺乳动物的乳汁中，是乳糖、棉子糖、水苏糖、半乳聚糖的水解产物，作为果胶、树胶和胶浆以及一些黄酮苷和花色苷的组分而存在于许多植物中，也是动物脑髓的重要物质之一。半乳糖在人体内可以通过细胞膜转运至细胞内，这一过程不依赖胰岛素。进入细胞的半乳糖在进行代谢之前必须磷酸化，在半乳糖激酶(GALK)的作用下，半乳糖可以与ATP反应生成1-磷酸半乳糖和ADP。1-磷酸半乳糖在1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶作用下与尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-葡萄糖)发生置换反应，生成1-磷酸葡萄糖和尿苷二磷酸半乳糖(GALT反应)。尿苷二磷酸半乳糖可以作为半乳糖的提供剂参与一系列反应，参与大分子如糖蛋白和糖脂的合成，以及在二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶作用下差向异构成为尿苷二磷酸葡萄糖，该代谢途径产生的UDP-葡萄糖可以参加GALT反应与新的1-磷酸半乳糖反应生成1-磷酸葡萄糖。最终生成l-磷酸葡萄糖通过变位酶成为6-磷酸葡萄糖而进入糖酵解代谢途径。

哺乳婴儿所需能量的20％由乳类中的乳糖提供。半乳糖在正常情况下可以部分替代葡萄糖参与机体的能量代谢，哺乳期采用乳糖作为能量供应，减少了婴儿期高进食频次下，葡萄糖作为主要能量物质对婴儿不健全的肝脏糖原合成的压力和避免高血糖对胰腺功能带来的不良刺激。研究还证实，半乳糖还会增加机体ROS和高级糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)的产生，后者作用于高级糖基化终末产物受体，通过一系列机制，对包括氧化应激、线粒体功能、端粒酶的稳定性、机体免疫等环节产生影响。半乳糖在哺乳期婴儿生长过程中的重要性还有待进一步揭示，但哺乳动物乳汁成分有益于婴儿的健康发育已为大家所共识。

而在肿瘤的发生发展过程中，葡萄糖代谢是肿瘤生长增殖所必需的。UDP-葡萄糖是肿瘤细胞也是正常细胞代谢的能源活性供体。对于肿瘤细胞或增殖期正常细胞，UDP-葡萄糖的储备是细胞分裂前重要的物质准备工作之一。而UDP-葡萄糖也处于细胞核苷酸代谢、糖原合成与分解代谢、G-6-P/F-6-P糖酵解及伴随代谢通路、脂质及胆固醇合成等细胞重要的代谢进程的中间环节。而减少UDP-葡萄糖向糖原的转化还可以调节糖原合成酶激酶-3β活性，进而发挥其在代谢方向决定上的关键性作用，通过调控糖原合成酶激酶-3β的活性，可能是较为有效的肿瘤预防与治疗手段。

发明内容

针对上述情况，本发明提供一种降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤细胞的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤细胞的发生、生长与增殖的半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，所述方法包括在补充外源性半乳糖的同时联合二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂，减少肿瘤细胞生长增殖中UDP-半乳糖转换为UDP-葡萄糖的流量，减少UDP-葡萄糖向糖原的转化，同时适当上调ACEs合成，实现降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢的作用。

进一步地，所述半乳糖包括但不限于药用或人工食品级半乳糖、药用或人工食品级乳糖、包括含半乳糖或乳糖成分的混合药物、食品、保健品中的一种或几种。

进一步地，所述二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂包括但不限于二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因转录阻遏或干扰药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶蛋白翻译或翻译后修饰的干扰药物、促二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶分解或加速经肾脏排出体内的药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抗体类药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制性结合蛋白、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶类似物或竞争性抑制剂中的一种或几种。

进一步地，所述方法可以与手术治疗、介入治疗、热/冷消融治疗、化疗药物治疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗及增进细胞线粒体氧化磷酸化水平的化学、物理治疗方法中的一种或几种联合或序贯使用。

进一步地，所述方法包括但不限于半乳糖与二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂的联合用药方式及半乳糖与二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂分开应用的方式。

有益效果：

本发明提供的半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，有如下有益效果：

本发明通过半乳糖联合二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂的联合用药方式，在半乳糖为机体补充能源的同时，减少UDP-葡萄糖向糖原的转化，上调糖原合成酶激酶-3β活性，适当上调ACEs合成，最终实现降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，干扰肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤的发生、生长与增殖；同时本方法与手术治疗、介入治疗、热/冷消融治疗、化疗药物治疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗及增进细胞线粒体氧化磷酸化水平的化学、物理治疗方法中的一种或几种联合或序贯使用，可以促进肿瘤细胞对上述治疗的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡，提高上述治疗的效果。

附图说明

图1是本发明治疗中半乳糖的代谢过程示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进一步说明。

如图1所示，本发明提供的半乳糖联合GALE抑制剂应用在肿瘤预防、治疗及康复中的方法，所述方法包括在补充外源性半乳糖的同时联合二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂，通过半乳糖在体内经半乳糖激酶(GALK)的作用下，与ATP反应生成1-磷酸半乳糖和ADP。1-磷酸半乳糖在1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶作用下与尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-葡萄糖)发生置换反应，生成1-磷酸葡萄糖和尿苷二磷酸半乳糖。1-磷酸葡萄糖可以通过磷酸葡萄糖变位酶转换为6-磷酸葡萄糖进入葡萄糖主代谢通路，提供机体所需的能源。正常情况下尿苷二磷酸半乳糖在二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶作用下可以差向异构成为尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-葡萄糖)，该代谢途径产生的UDP-葡萄糖可以继续与新的1-磷酸半乳糖反应生成1-磷酸葡萄糖，也可以进入糖原合成通路而用于糖原的合成。为了减少肿瘤生长增殖所需的UDP-葡萄糖水平，采用尿苷二磷酸己糖4位差向异构酶抑制剂，通过减少UDP-半乳糖转换为UDP-葡萄糖的流量，而减少细胞整体UDP-葡萄糖水平,同时适当上调ACEs合成，最终可以降低肿瘤细胞的抗凋亡阈值水平，抑制肿瘤细胞的增殖代谢，减缓肿瘤的生长速度，促进肿瘤细胞的分化，降低肿瘤的发生、生长与增殖，也适用于体质虚弱的健康人群或有肿瘤家族史、肿瘤易感的人群的肿瘤预防。

所述半乳糖包括但不限于药用或人工食品级半乳糖、药用或人工食品级乳糖、包括含半乳糖或乳糖成分的混合药物、食品、保健品中的一种或几种。

所述二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂包括但不限于二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶基因转录阻遏或干扰药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶蛋白翻译或翻译后修饰的干扰药物、促二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶分解或加速经肾脏排出体内的药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抗体类药物、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制性结合蛋白、二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶类似物或竞争性抑制剂中的一种或几种。

所述方法可以与手术治疗、介入治疗、热/冷消融治疗、化疗药物治疗、放疗、靶向药物治疗、免疫治疗及增进细胞线粒体氧化磷酸化水平的化学、物理治疗方法中的一种或几种联合或序贯使用，可以促进肿瘤细胞对上述治疗的敏感性，促进肿瘤细胞的凋亡，提高上述治疗的效果，本方法还适用于单独应用二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂用于肿瘤预防与治疗。

代谢重编程是肿瘤细胞接收增殖信号后，在逐步积累增殖所需各类物质的准备工作中，为适应内外环境变化，通过建立起适应性代谢而达成增殖目标的过程，半乳糖代谢途径是正常细胞能具备，但正常情况下通量很低的代谢通路，利用该途径的抗肿瘤代谢治疗，对正常细胞影响小，所以利用添加外源性半乳糖人为增加半乳糖代谢通量，并通过对代谢产物的代谢途径进行干预(本发明为通过二磷酸尿苷半乳糖-4-表异构酶抑制剂，降低UDP-半乳糖向UDP-葡萄糖的转化，而增加其向糖蛋白、糖脂的合成代谢途径的流向)，可以对肿瘤细胞的代谢向预期方向发展，实现抗肿瘤作用，这种改造性代谢方法尚未被采用并应用于肿瘤的临床治疗，该对代谢关键环节影响的方法，有望提高该目标的达成难度，降低肿瘤生存增殖能力，促进肿瘤细胞的凋亡，预期将有利于减少临床多种肿瘤的发生，提高肿瘤的治疗效果，减少肿瘤的复发或转移，改善和提高患者的生存时间和生存质量，提高临床多种肿瘤的整体疗效，为健康人群的防癌抗癌，为肿瘤患者的临床治疗及患者的康复期肿瘤复发的预防，提供了一种有效的手段。

对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。