一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法。本发明的米尔贝肟吡喹酮风味片由片芯和包覆在片芯表面的不含药的包衣层组成，所述包衣层可以是一层或多层，所述包衣层中含有至少一种诱食剂或矫味剂；所述片芯由微丸、助流剂、润滑剂组成；本发明米尔贝肟吡喹酮风味片的制备过程为含药粉末→微丸→片芯→包衣层→风味片，该制备工艺简单，能够将主药和助剂均匀地混合在一起，使得助剂能够更好地发挥作用，提高药物的稳定性，改善药物的口感，并适合产业化产生，具有广阔的应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及宠物药品技术领域，具体而言，本发明涉及一种米尔贝肟吡喹酮风味片及其制备方法。

背景技术

中国宠物行业在快速发展，饲养宠物的人不断增加，宠物也是越来越多，其中宠物大多以猫和犬为主。而宠物猫和犬是非常容易感染寄生虫，如线虫、绕虫、吸虫等，且多数寄生虫是能传染给人，因此，宠物抗寄生虫非常重要。目前市场上防治寄生虫药物有片剂和外用液体，以口服片剂为主。而大多数药物是有一定异味和苦味，宠物的嗅觉和味觉非常的敏感，因此，目前市售的宠物用口服片剂都存在给药困难的问题，原因在于大多数片剂都未有加入诱食剂，或有加入诱食剂，又因为许多宠物会将药物在口中咀嚼，咬碎了药片，达不到掩盖药物异味和苦味的效果。

米尔贝肟为大环内酯类抗体内外寄生虫药物，是米尔贝霉素A3和A4的肟衍生物，其中A4占比超过80％。主要通过增强虫体的抑制性神经递质C-氨基丁酸的释放使虫体麻痹死亡。通常用于预防恶丝虫病，控制蛔虫、钩虫引发犬的鞭虫病。吡喹酮是一种合成的异喹啉吡啶衍生物，对人和动物的大多数吸虫都有效果，对家畜和伴侣动物的所有绦虫成虫均有很好的驱虫效果，对绦虫幼虫也有很好的效果。米尔贝肟吡喹酮风味片是一种广谱抗寄生虫药，对体内、体外寄生虫特别是线虫和节肢动物有良好的驱杀作用。可用于治疗幼年和成年线虫以及涤虫引起的多重感染，并可以用于预防治疗线虫诱导的犬心丝虫疾病。

由于米尔贝肟和吡喹酮两种原料药有苦味，因此在临床给药过程中，宠物常常出现拒食或者食用后吐出的现象，强制给药又会有被宠物抓伤或咬伤的风险，造成临床给药不方便或者剂量不准确，降低了治疗效果。因此要研究一种新的口感优质的米尔贝肟吡喹酮片剂尤为重要。

发明内容

基于以上原因，为解决现有技术的不足，本发明提供了一种治疗与预防体内外寄生虫的宠物用米尔贝肟吡喹酮风味片，不仅能解决宠物寄生虫的问题，还克服了市售制剂给药困难缺陷，增加宠物自主采食意愿，避免出现反吐现象，方便了宠物主人给药。

本发明同时还提供了上述宠物用米尔贝肟吡喹酮风味片的制备方法，该工艺制备过程为含药粉末→微丸→片芯→包衣层→风味片，其制备工艺简单，适用于大规模生产。

为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。本发明的米尔贝肟吡喹酮风味片由片芯和包覆在片芯表面的不含药的包衣层组成，所述包衣层可以是一层或多层，所述包衣层中含有至少一种诱食剂或矫味剂；所述片芯由微丸、助流剂、润滑剂组成；其中，所述片芯中微丸、助流剂、润滑剂的重量百分比为

微丸 95.0％-98.0％

助流剂 1.0％-2.5％

润滑剂 1.0％-2.5％。

作为优选，所述助流剂为硅酸钙、胶体二氧化硅或二氧化硅中的一种或几种的组合。

作为优选，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合。

作为优选，所述微丸的粒径大小在200～400微米之间。

其中，所述微丸由米尔贝肟、吡喹酮、填充剂、崩解剂、黏合剂组成，其中所述米尔贝肟、吡喹酮、填充剂、崩解剂、黏合剂的重量百分比为

本发明所用的米尔贝肟为米尔贝肟A3和米尔贝肟A4的复合物，按无水物计算，含米尔贝肟(A3+A4)不得少于95.％；照含量测定项下的方法测定，米尔贝肟A4不得少于米尔贝肟A3与米尔贝肟A4之和的80％。

作为优选，所述填充剂为微晶纤维素、麦芽糊精、单水乳糖、蔗糖、淀粉或糊精中的一种或几种的组合。

作为优选，所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合。使用崩解剂可以使药物在与水接触后瓦解微丸并使之破碎，增大药物与溶出介质接触的表面积，有利于提高药物的溶出度。

作为优选，所述黏合剂为聚维酮、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的组合。

本发明所述的米尔贝肟吡喹酮风味片制备方法为微丸压片，为了保证微丸的流动性，同时为了确保压片时不会将微丸压碎，我们需要控制微丸粒径大小，我们将微丸制备的粒径大小控制在200～400微米之间。

一种米尔贝肟吡喹酮风味片，其由片芯和包衣层组成，所述包衣层占片芯重量的2.0％-8.0％，优选为3.0％-5.0％。

所述包衣层含有着色剂、矫味剂和成膜剂，其中着色剂、矫味剂和成膜剂的重量百分比为

矫味剂 10％-30％

着色剂 1.0％-10％

成膜剂 60％-90％。

作为优选，所述的矫味剂为鸡肝粉、牛肉香精、牛肉提取物或乐达香中的一种或几种的组合，所述矫味剂可以增加药物的适口性，有助于给药。

作为优选，所述的着色剂为日落黄、日落红、氧化铁红或氧化铁黄中的一种或几种的组合，所述着色剂能有助于区分不同规格的药物，防止错服，还能使产品更具识别性，提升品牌形象。

作为优选，所述的成模剂为滑石粉、聚乙二醇6000、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种的组合，所述成模剂能消除粉尘，外表更加光洁，还能让片芯隔离空气、水分、光线，改善药物的稳定性，从而有助于保证药品的疗效。

本发明还提供一种宠物用米尔贝肟吡喹酮风味片的制备方法，其包括如下步骤：

1)将处方量的米尔贝肟、吡喹酮、填充剂、崩解剂过50目筛处理，放入流化床中，药物和辅料在流化床下部40℃-50℃热空气流的作用下，混合均匀，得到混合物；

2)向步骤1)中的混合物中喷入处方量的黏合剂溶液，吸收了溶液的粉末开始粘结成小颗粒，随着粘合剂溶液的不断加入，小颗粒慢慢聚合形成粗微丸；

3)将步骤2)中得到的粗微丸继续在流化床40℃-50℃烘干，进行过筛，筛网为200微米和400微米，得到粒径大小200-400微米的微丸；

4)在步骤3)得到的微丸中加入处方量的助流剂和润滑剂，混合均匀，压片，得所述的片芯；

5)将处方量的包衣粉缓慢加入纯化水中，并不断搅拌至均一，得到包衣液；

6)将步骤4)中得到的片芯放入包衣机中，将步骤5)中的包衣液均匀喷洒在米尔贝肟吡喹酮片芯表面，形成包衣层；直至片增重2.0％-8.0％，得到米尔贝肟吡喹酮风味片。

本发明所述的包衣粉是指包衣液处方中不含水的固体组分。

微丸是指药物粉末和辅料构成的圆球状实体，一般直径小于2.5mm，微丸剂是一种多单元剂量分散型剂型，即一个剂量往往由多个分散的单元组成，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成。目前微丸常用于人用缓控释制剂或速释制剂，考虑目前宠物片剂临床给药的难题，本发明首次将微丸技术应用在米尔贝肟吡喹酮风味片产品上，作为掩味技术使用，使宠物在咬碎药片时，能有效的延缓药物在口腔中释放出异味和苦味，从而解决宠物出现反吐现象的问题。

本发明为了解决宠物咀嚼药片的难题，本发明将药物制成微丸，再将微丸进行压片，片芯再一次包衣掩味处理。这样宠物无论是直接吞服或是咬破药片服用，都能很好的起到掩味效果，增加了宠物自主服用的采食率；同时本发明的米尔贝肟吡喹酮风味片具有隔离防潮效果，加强了产品的防护，同时不影响药物溶出和疗效，还能掩盖味道，增加宠物主动采食率，解决宠物解药困难的问题。

本发明米尔贝肟吡喹酮风味片的制备方法，其工艺简单，能够将主药和助剂均匀地混合在一起，使得助剂能够更好地发挥作用，提高药物的稳定性，改善药物的口感，并适合产业化产生，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行详细说明，必须指出，以下实施例只用于说明本发明，而不能对本发明的限制。

本发明所用的米尔贝肟(A3+A4＝97.5％；A4/(A3+A4)＝83.3％)购买于浙江海正药业股份有限公司；吡喹酮购买于海正药业南通有限公司；氧化铁红、日落黄购买于上海一品颜料有限公司；聚乙二醇6000购买于上海迈弘生物科技有限公司；鸡肝粉购买于青岛陇海食品有限公司；蔗糖购买于南宁糖业股份有限公司；交联聚乙烯吡咯烷酮购买于黄山邦森新材料有限公司；聚维酮、胶体二氧化硅购买于湖州展望药业有限公司；单水乳糖购买于德国美剂乐集团；硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、糊精购买于安徽山河药用辅料股份有限公司；牛肉提取物购买于PF，Inc.；交联羧甲基纤维素钠购买于DuPont公司。

本发明所涉及的包衣机为小伦高效包衣机，型号为BG-100。包衣参数为转速10rpm，进风温度为60℃，床体温度为40℃，直至片增重2.0％-8.0％。

本发明所涉及的流化床为多功能制粒制丸流化床，型号为DPL-II。流化床风机频率为20hz，进风温度为55℃，烘干温度为45℃，物料温度控制为35℃，转盘速度为400rpm。

实施例1

片芯处方：

表1

包衣液处方：

表2

注：纯化水在包衣的制备过程中将会被烘干，包衣的处方中将不计算纯化水用量。

制备方法：

1)将处方量的米尔贝肟、吡喹酮与填充剂蔗糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠过50目筛处理，放入流化床中，药物和辅料在流化床下部45℃热空气流的作用下，混合均匀，得到混合物；

2)向步骤1)中的混合物中喷入处方量的黏合剂15％聚维酮水溶液，吸收了溶液的粉末开始粘结成小颗粒，随着粘合剂聚维酮水溶液的不断加入，小颗粒慢慢聚合形成粗微丸；

3)将步骤2)中的得到的粗微丸继续在流化床45℃烘干，进行2次过筛，筛网的孔径依次为400微米和200微米，得到粒径大小在200-400微米的微丸；

4)在步骤3)得到的微丸中加入处方量的助流剂胶体二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得所述的片芯；

5)将处方量的包衣粉缓慢加入纯化水中，并不断搅拌至均一，得到包衣液；

6)将步骤4)中得到的片芯放入包衣机中，将步骤5)中的包衣液均匀喷洒在米尔贝肟吡喹酮片芯表面，形成包衣层，制备成不同包衣比例的米尔贝肟吡喹酮片，具体如下表3。

包衣增重占比：

表3

注：包衣增重占比是指片芯经过包衣处理后增加的重量与片芯重量的比例。

实施例2

片芯处方：

表4

包衣液处方：

表5

制备方法同实施例1，其中包衣处理增重占比为3％。

注：纯化水在包衣的制备过程中将会被烘干，包衣的处方中将不计算纯化水用量。

实施例3

片芯处方：

表6

包衣液处方：

表7

注：纯化水在包衣的制备过程中将会被烘干，包衣的处方中将不计算纯化水用量。

制备方法同实施例1，其中，包衣处理增重为3％。

实施例4

片芯处方：

表8

包衣液处方：

表9

注：纯化水在包衣的制备过程中将会被烘干，包衣的处方中将不计算纯化水用量。

制备方法同实施例1，其中，包衣处理增重为3％。

测试一：

固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液才能被吸收，因此进行体外溶出实验，模拟药物在动物宠物体内溶解释放的过程。取实施例1中的七份样品进行溶出检测。溶出介质为0.4％SDS的37℃水溶液，转速100rpm，时间为30分钟，取样进行米尔贝肟和吡喹酮的溶出检测。

限度为不低于标示量的75％，检测结果见表10。

表10

由上表10数据显示，样品七(占比10％)检测不合格，药物的溶出减慢，影响药物在宠物体内释放，从而降低了产品的疗效。因此，包衣层为片芯的重量占比不要超过8％。

测试二：

取实施例1中所制得的7份宠物用米尔贝肟吡喹酮风味片样品与普通工艺片(未采用微丸压片技术工艺的米尔贝肟吡喹酮片)进行宠物主动采食对比试验，试验场地为杭州市流浪宠物收容所。

其中，普通工艺片的具体配方及制备方法如下：

表11

包衣液处方：

表12

注：普通工艺片处方中原辅料用量与实施例1相同，包衣增重占比为3％。

制备方法：

1)将处方量的米尔贝肟、吡喹酮与填充剂蔗糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠过50目筛处理，放入湿法制粒机中，混合均匀，得到混合物；

2)向步骤1)中的混合物中加入处方量的黏合剂15％聚维酮水溶液，同时开启剪切机进行制粒，得到湿颗粒；

3)将步骤2)中的湿颗粒转移至烘箱中进行烘干，烘干温度为45℃，颗粒进行过筛，筛网为24目，得到干颗粒；

4)在步骤3)得到的干颗粒放入混合机，加入处方量的助流剂胶体二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，得到片芯；

5)将处方量的包衣粉缓慢加入纯化水中，并不断搅拌至均一，得到包衣液；

6)将步骤4)中得到的片芯放入包衣机中，将步骤5)中的包衣液均匀喷洒在米尔贝肟吡喹酮片芯表面，形成包衣层，得到普通工艺米尔贝肟吡喹酮片。

试验方法：随机选取160只宠物分成8组，每组20只，编号为A、B、C、D、E、F、G和H，分别投食实施例1中的7份样品和普通工艺片的样品，计算每组宠物主动采食率，试验结果见表13。

表13

由上表11结果显示，包衣后所制得的宠物用米尔贝肟吡喹酮风味片样品宠物主动采食率显著提高，远高于片芯样品，米尔贝肟吡喹酮风味片能解决宠物给药的难题。样品三的主动采食率达到80％，因此，包衣层为片芯的重量占比不要低于2％。

反吐数为将药物投喂至宠物口腔中，而宠物未服用吐出的数量。从反吐率(表13)结果来看，采用了微丸压片技术工艺的米尔贝肟吡喹酮风味片的反吐率大幅度降低，能很好的解决宠物反吐现象。

宠物用米尔贝肟吡喹酮风味片既要符合质量要求，不影响药物的疗效，又要提高宠物主动采食率，降低宠物反吐率，解决给药困难的难题。测试一和测试二结果表明，米尔贝肟吡喹酮风味片采用微丸压片技术工艺，同时片芯包衣处理，可以显著提高宠物主动采食率，降低宠物的反吐率。

测试三：

取实施例1～实施例4所制备得到的样品进行微丸流动性、片面外观、脆碎度和崩解时间检测。

微丸流动性的检测指标为：休止角＜40°；

片面外观的检测指标为：肉眼观察，片面光滑；

脆碎度的检测指标为：减失重量不得过0.8％，且始终不得检出断裂、龟裂及粉碎的片；

崩解时间的检测指标为：崩解时间不得超过15分钟，检测结果见表14。

表14

由上表14中数据可知，本发明所提供的米尔贝肟吡喹酮风味片通过微丸压片且包衣处理的制备方法，制得的片剂片面外形美观、颗粒流动性好、耐磨性较强、崩解快；通过对处方及工艺的优化，保障了药物在生产过程中的稳定性，提高了产品质量。

测试四：

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，而溶出太慢，药物吸收不了，不能达到治疗作用的血药浓度，因此，药物的溶出速率应予以控制。取实施例1-实施例4制备得到的样品进行溶出检测，限度要求为30分钟内溶出不低于标示量的75％。溶出介质为0.4％SDS的37℃水溶液，转速100rpm，于30min取样5ml，过滤，取续滤液作为供试品溶液，测定米尔贝肟和吡喹酮溶出，溶出结果见表15和表16。

表15 米尔贝肟的溶出度

表16 吡喹酮的溶出度

由上述溶出数据得知，实施例1-实施例4制备得到的样品在30分钟内溶出都超过75％，全部符合质量标准要求。

测试五：

本发明制备方法所生产的产品进行影响因素试验，将实施例1的样品四分别于高温60℃和40℃、高湿度RH75％和RH92.5％和强光照4500Lx±500Lx条件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天相比较，见下表17-19。

表17 高温试验结果

表18 光照试验结果

表19 高湿度试验结果

由上表17-19影响因素数据分析，本发明所提供的处方及根据本发明制备方法制备得到的产品在高温、高湿度和光照条件下的稳定性良好。

测试六：

采用本发明制备方法所生产的产品进行临床试验，观察米尔贝肟吡喹酮风味片(实施例1中的样品四)对猫体内寄生虫的临床效果，同时观察其用药期间可能出现的不良反应。

试验动物：家猫，年龄为1.5月龄至成年。猫运至实验室后分笼饲养7～10d，使猫适应环境和驯服，并观察猫的精神与食欲等。同时逐一采集猫刚排出的粪便，分别用饱和盐水漂浮法与水洗沉淀法检查蠕虫虫卵。其中，猫弓首蛔虫、毛细线虫、钩虫、后睾吸虫、棘口吸虫、咽口吸虫、迭宫绦虫、复孔绦虫虫卵中之一呈阳性，且精神与食欲良好的猫用于试验。

试验分组：

按照随机方式，将动物分成3个组，即：

I组：米尔贝肟吡喹酮风味片低剂量组，米尔贝肟1mg/kg+吡喹酮2.5mg/kg；

II组：米尔贝肟吡喹酮风味片中剂量组，米尔贝肟2mg/kg+吡喹酮5mg/kg；

III组：米尔贝肟吡喹酮风味片高剂量组，米尔贝肟4mg/kg+吡喹酮10mg/kg。

每组35只猫，各组间猫感染的虫卵种类相近，如下表20：

表20 各试验组猫感染的蠕虫种类与猫数量

给药方案：

米尔贝肟吡喹酮风味片中剂量组一次口服。低剂量组与高剂量组的给药方案与中剂量组相似，但剂量减半或加倍。

临床观察：

给药后每天上、下午各一次对给药猫进行以下项目观察：猫的精神状态、饮食欲、活动性；排虫情况，并收集排出的虫体或节片进行虫种鉴定，以了解排出情况和排虫高峰。

粪便虫卵计数：

分别在给药前1天和给药后第7天与第14天，收集感染毛细线虫的猫新鲜粪便，用麦克马斯特氏法计算克粪虫卵数。

寄生虫学剖检：

在给药后第15天，所有的试验猫进行安乐死。随后按寄生虫学完全剖检法，收集各只猫消化道、肝脏、气管与肺脏、膀胱内的虫体，鉴定种类，并以虫种类别分别计数。

效果评价：

按粪便虫卵数变化，每只动物的临床药效试验结果按下列标准评价：

①治愈：粪便中蠕虫虫卵减少率≥90％，试验动物的体征恢复正常。

②有效：粪便中蠕虫虫卵减少率≥60％，动物的体征好转但未完全恢复正常。

③无效：粪便中蠕虫虫卵减少率＜60％，动物病情无明显缓解，仍有腹泻、呕吐等临床表现。

临床观察结果见表21-27：

在整个试验期间，所有试验猫的精神、食欲、排粪均正常。猫给药后排出虫体的时间，最早在给药后1h，最迟在给药后第6天，但排虫高峰在给药后48～72h。用肉眼在粪便中能检视到的虫体主要是猫弓首蛔虫和绦虫。

驱虫效率：

表21 对华支睾吸虫的驱虫效率

表22 对棘口与咽口吸虫的驱虫效率

表23 对孟氏迭宫绦虫的驱虫效率

表24 对复孔绦虫的驱虫效率

表25 对猫弓首蛔虫的驱虫效率

表26 对钩虫的驱虫效率

表27 对毛细线虫的驱虫效率

综观上述试验结果，表明采用本发明处方及制备方法生产的米尔贝肟吡喹酮风味片，对猫感染的猫弓首蛔虫、毛细线虫、钩虫、华支睾吸虫、棘口吸虫、心形咽口吸虫、孟氏迭宫绦虫和犬复孔绦虫均有良好驱虫效果。建议临床上对猫弓首蛔虫、钩虫、棘口吸虫、心形咽口吸虫和犬复孔绦虫的用药量为中剂量，一次经口投服；对毛细线虫的用药量为高剂量，一次经口投服；对孟氏迭宫绦虫的用药量为高剂量，需重复用药，连用2次。

不良反应观察：

各试验组猫给药后，对用药前与用药后猫的精神状态、饮食欲、活动性进行比较，均未发现与给药相关的异常反应。