靶向循环蛋白质的选择性降解的双功能小分子

摘要

本发明涉及双功能小分子，其包含通过接头基团连接至细胞受体结合部分(CRBM)的循环蛋白结合部分(CPBM)，细胞受体结合部分是降解细胞如肝细胞或其他降解细胞的膜受体。在实施方式中，(CRBM)是与肝细胞的脱唾液酸糖蛋白受体结合的部分(脱唾液酸糖蛋白受体结合部分，或ASPGPRM)。在另外的实施方式中，(CRBM)是与可以降解蛋白质(LRP1、LDLR、FcγRI、FcRN、转铁蛋白或巨噬细胞清道夫受体)的其他细胞的受体结合的部分。基于这些双功能小分子的药物组合物代表了本发明的另一个方面。这些化合物和/或组合物可用于在需要疗法的患者或受试者中通过肝细胞或巨噬细胞中的降解来去除循环蛋白质治疗疾病状态和病症。本文还描述了治疗其中循环蛋白与疾病状态和/或病症相关的疾病状态和/或病症的方法。

说明书

相关申请和资助支持

本申请要求享有与本申请相同标题的2018年4月9日提交的美国临时申请US62/655,055和2019年1月3日提交的US62/788,040的优先权，每个申请通过引用以其全部内容合并于此。

本发明是在美国国立卫生研究院授予的GM067543和美国陆军医学研究与材料司令部授予的W81XWH-13-1-0062的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

发明领域

本发明涉及双功能小分子，其包含通过接头基团与细胞受体结合部分(统称为CRBM)相连的循环蛋白质结合部分(CPBM)，优选与肝细胞的脱唾液酸糖蛋白受体(脱唾液酸糖蛋白受体结合部分或ASGPRBM)结合的部分。基于这些双功能小分子的药物组合物代表了本发明的另一个方面。这些化合物和/或组合物可用于在需要疗法的患者或受试者中通过细胞内部降解去除循环蛋白质来治疗疾病状态和病症。本文还描述了治疗其中循环蛋白质与疾病状态和/或病症相关的疾病状态和/或病症的方法。

背景技术

多种疾病与循环中某些蛋白质水平的升高有关，这些蛋白质在疾病进展中起作用。例如，多种循环促炎性细胞因子(即，促进炎性作用的信号传导蛋白质)水平增加，会导致多种全身性炎性病症和自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和动脉粥样硬化。研究还将慢性炎症与心脏病、中风、癌症和阿尔茨海默氏病风险增加联系起来。具体地，例如TNFα或MIF的细胞因子水平增加与类风湿性关节炎(RA)、动脉粥样硬化和其他疾病有关。总而言之，与循环蛋白质有关的疾病和/或病症影响着数百万人的生活。强烈需要新的治疗来解决这些疾病。

靶向循环蛋白质的当前策略包括使用抑制抗体，该抑制抗体对靶蛋白质具有出色的特异性和亲和力。尽管具有这些优点，基于抗体的疗法仍具有一些缺点，这些缺点主要涉及它们高分子量和/或肽结构、引起免疫原性的可能性、其成本高、保质期短和口服生物利用度低。根据本发明的基于小分子的策略具有结合基于抗体的疗法的有益属性同时克服其最明显缺点的潜力。

人群中炎症性疾病的高患病率给医疗保健系统带来了巨大的经济负担。当前基于抗体的治疗的高需求和高成本反映在TNF-α抗体的344亿美元的全球销售额中。相反，根据本发明的双功能小分子易于通过有机合成制备，并且具有实质上降低制造、储存和治疗成本的潜力。类似地，这些双功能化学构建体更易于大量生产以最终满足治疗的高需求。

发明内容

从概念上讲，本发明涉及可用于去除循环蛋白质的双功能小分子，所述循环蛋白质介导受试者的疾病状态和/或病症。本发明旨在建立一般的小分子策略，以靶向疾病相关循环蛋白质的选择性降解。双功能分子构建体包含衍生自目标蛋白质的已知小分子配体的蛋白质靶向基序。发明人将该部分一般称为循环蛋白质结合部分(CPBM)。双功能分子的另一端是与细胞表面受体结合并导致循环蛋白质和双功能分子内化的细胞受体结合部分(CRBM)。两个基序通过接头(例如具有可调长度的聚乙二醇(PEG)接头)共价连接，并且任选地包含一个或多个将接头连接至CPBM和/或CRBM的连接体分子。

目前要求保护的双功能化合物在循环中选择性地结合到目标蛋白质上并形成蛋白质复合物，然后该蛋白质复合物结合细胞受体并被内吞和降解。作为该机制的结果，目标蛋白质被肝细胞、巨噬细胞或另一种细胞类型从循环中消除，从而导致目标蛋白质水平降低，具有减轻相应疾病症状的潜力。在某些情况下，目标蛋白质可以被消除，从而导致症状基本上减轻，或甚至可以治愈或消除疾病状态或病症。

与现有技术中靶向疾病相关的循环蛋白质的经典的基于抗体的策略相比，根据本发明的方法具有固有的优势。本发明的基于小分子的方法克服了传统的基于抗体的策略的局限性，包括缺乏口服生物利用度、低温存储要求，免疫原性和高成本。

此外，与常规抑制方法相比，预期本发明具有更持久的作用，因为与疾病相关的蛋白质通过肝细胞内部的降解被消除，而不是通过可逆地阻断蛋白质-受体相互作用而被简单地抑制。在可以简单地切换构建体中的蛋白质靶向基序即可靶向不同疾病相关蛋白质的意义上，根据本发明的双功能分子构建体也是通用的。因此，先前发现的非抑制性蛋白质结合剂在这些小分子中可能潜在地在治疗上有用。

在一个实施方式中，本发明涉及根据一般化学结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其可用于除去与患者或受试者的疾病状态或病症相关的循环蛋白质：

其中[CPBM]是循环蛋白质结合部分，其分别与本文所鉴定的循环蛋白质结合，所述循环蛋白质涉及和/或介导疾病状态和/或病症，并且通过肝细胞或其他细胞对循环蛋白质作用而被除去(化合物优选选择性地与受试者或患者血浆中的CPBM结合)；

[CRBM]为细胞受体结合部分，优选为[ASGPRBM]基团，其为通过脱唾液酸糖蛋白受体或如本文鉴定的位于肝细胞和其他降解细胞表面的其他受体与肝细胞或其他细胞结合的结合部分，优选在患者或受试者中；

每个[CON]是任选的连接体化学部分，当存在时，它们直接连接至[CPBM]或[CRBM]或将[LINKER]连接至[CPBM]或[CRBM]，并且

[LINKER]是化合价是1至15，通常是1至10，更通常是1至5或1、2或3的化学部分，其共价连接至一个或多个[CRBM]和/或[CPBM]基团，任选地通过[CON]，包括[MULTICON]基团，其中所述[LINKER]任选地本身包含一个或多个[CON]或[MULTICON]基团；

k’是1至15、1至10、1至5、1至3、或1、2或3；

j’是1至15、1至10、1至5、1至3、或1、2或3；

h和h’各自独立地是0至15、1至15、1至10、1至5、1至3、或1、2或3，优选h和/或h’至少是1；

i

在实施方式中，本发明涉及化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中

[CPBM]是根据以下化学结构的[MIFBM]部分：

其中X

R

IM是0-6，优选1、2、3或4，更优选1；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGMB]基团：

其中DNP是2,4-二硝基苯基基团；或

根据以下化学结构的基团：

其中Y’是H或NO

X是O、CH

R

根据以下化学结构的基团：

其中R

K”是1-5(优选3-5，更通常是4)，或

由以下化学式代表的基团：

其中X’是CH

R

Z为键、单糖、二糖、寡糖，更优选为选自单糖(包括醛糖和酮糖)和二糖(包括本文所述的那些二糖)的糖基团。单糖醛糖包括单糖，例如丙醛糖(D-甘油醛等)、丁醛糖(D-赤藓糖和D-苏阿糖等)、戊醛糖(D-核糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-来苏糖等)、已醛糖(D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-半乳糖和D-塔罗糖等)，和单糖酮糖包括单糖，例如丙酮糖(ketotriose)(二羟基丙酮等)、丁酮糖(D-赤藓酮糖等)、戊酮糖(D-核酮糖和D-木酮糖等)、己酮糖(D-阿洛酮糖(D-Psicone)、D-果糖、D-山梨糖，D-塔格糖等)、氨基糖(包括半乳糖胺，唾液酸，N-乙酰葡糖胺等)和磺基糖(包括硫代异鼠李糖(sulfoquinovose)等)。在本发明中发现有用的示例性二糖包括蔗糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖)、乳糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的半乳糖和/或葡萄糖)、麦芽糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)，海藻糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、纤维二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、曲二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、黑曲霉糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)，异麦芽糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、β,β-海藻糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、槐糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、海带二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)、龙胆二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的一个或两个葡萄糖残基)，松二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、麦芽酮糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、异麦芽酮糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、gentiobiluose(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)、甘露二糖、蜜二糖(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基和/或半乳糖残基)、车前二糖(melibiulose)(其可能具有任选地被N-乙酰化的半乳糖残基)、芸香糖、(其可能具有任选地被N-乙酰化的葡萄糖残基)，芦下糖(rutinulose)和木二糖等；或

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中X

X

R

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中X”是O、CH

R

其中X

R

根据以下化学结构的基团：

其中R

根据以下化学结构的二硝基苯基基团连接：

X是O、CH

R

[CPBM]是[IgGBM]基团，其是根据以下化学基团的3-吲哚乙酸基团：

根据图67阐述的化学结构的基团，该化学结构通过胺基团共价地连接至[CON]基团、[LINKER]基团或包括[ASGPRBM]基团的[CRBM]基团，胺基团优选胺基团上被C

[CPBM]是[IgGBM]基团，该[IgGBM]基团是根据以下序列的肽(引用的所有参考文献均通过引用并入本文)：

PAM(Fassina,et al.,J.Mol.Recognit.1996,9,564–569)；

D-PAM(Verdoliva,et al.,J.Immunol.Methods,2002,271,77–88)；

D-PAM-Φ(Dinon,et al.J.Mol.Recognit.2011,24,1087–1094)；

TWKTSRISIF(Krook,et al.,J.Immunol.Methods 1998,221,151–157)SEQ ID NO:1；

FGRLVSSIRY(Krook,et al.,J.Immunol.Methods 1998,221,151–157)SEQ ID NO:2；

Fc-III(DeLano,et al.,Science 2000,287,1279–1283)；

FcBP-1(Kang,et al.,J.Chromatogr.A 2016,1466,105–112)；

FcBP-2(Dias,et al.,J.Am.Chem.Soc.2006,128,2726–2732)；

Fc-III-4c(Gong,et al.,Bioconjug.Chem.2016,27,1569–1573)；

EPIHRSTLTALL(Ehrlich,et al.,J.Biochem.Biophys.Method 2001,49,443–454)SEQ ID NO:3；

APAR(Camperi,et al.,Biotechnol.Lett.2003,25,1545–1548)SEQ ID NO:4；

FcRM(Fc受体模仿物,Verdoliva,et al.,ChemBioChem 2005,6,1242–1253)；

HWRGWV(Yang,et al.,J.Peptide Res.2006,66,110–137)SEQ ID NO:5；

HYFKFD(Yang,et al.,J.Chromatogr.A 2009,1216,910–918)SEQ ID NO:6；

HFRRHL(Menegatti,et al.,J.Chromatogr.A 2016,1445,93–104)SEQ IDNO:7；

HWCitGWV(Menegatti,et al.,J.Chromatogr.A 2016,1445,93–104)SEQ ID NO:8；

D2AAG(小合成肽配体,Lund,et al.,J.Chromatogr.A 2012,1225,158–167)；

DAAG(小合成肽配体,Lund,et al.,J.Chromatogr.A 2012,1225,158–167)；

环[(N-Ac)S(A)-RWHYFK-Lact-E](Menegatti,et al.,Anal.Chem.2013,85,9229–9237)

SEQ ID NO:9；

环[(N-Ac)–Dap(A)-RWHYFK-Lact-E](Menegatti,et al.,Anal.Chem.2013,85,9229–9237)SEQ ID NO:10；

环[Link-M-WFRHYK](Menegatti,et al.,Biotechnol.Bioeng.2013,110,857–870)SEQ ID NO:11；

NKFRGKYK(Sugita,et al.,Biochem.Eng.J.2013,79,33–40)SEQ ID NO:12；

NARKFYKG(Sugita,et al.,Biochem.Eng.J.2013,79,33–40)SEQ ID NO:13；

FYWHCLDE(Zhao,et al.,Biochem.Eng.J.2014,88,1–11)SEQ ID NO:14；

FYCHWALE(Zhao,et al.,J.Chromatogr.A 2014,1355,107–114)SEQ ID NO:15；

FYCHTIDE(Zhao,et al.,J.Chromatogr.A 2014,1359,100–111)SEQ ID NO:16；

Dual 1/3(Zhao,et al.,J.Chromatogr.A 2014,1369,64–72)；

RRGW(Tsai,et al.,Anal.Chem.2014,86,2931–2938)SEQ ID NO:17；

KHRFNKD(Yoo和Choi,BioChip J.2015,10,88–94)SEQ ID NO:18；或

[CPBM]是根据以下化学结构的CD40L-靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的TNFα-靶向基序：

或

[CPBM]是根据以下化学结构的PCSK9-靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的VEGF-靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的TGFβ-靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的TSP-1靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的可溶的uPAR靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的可溶的PSMA靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的IL-2靶向基序：

[CPBM]是根据以下化学结构的GP120-靶向基序：

[CRBM]是根据以下化学结构的基团的[ASGPRBM]：

其中X的长度是1-4个原子并且包括O、S、N(R

当X的长度是1个原子时，X是O、S、N(R

当X的长度是2个原子时，X中不超过1原子是O、S或N(R

当X的长度是3或4个原子时，X中不超过2原子是O、S或N(R

其中R

R

R

R

或R

根据以下化学结构的

R

R

其中R

R

其中R

K独立地是0-4(0、1、2、3或4)，优选0或1；

K’是1-4，优选1；

R

R

R

R

R

R

其中R

其中R

其中每个-(CH

和K独立地是0-4(0、1、2、3或4)，优选0或1；或

[CRBM]是根据以下肽序列的LRP1(低密度脂蛋白受体相关蛋白1或α-2-巨球蛋白受体)肽结合基团(注意的是，在每种使用肽的情况下，肽的氨基端或羧酸端优选是连接的，更优选的肽的羧酸末端是非反应性羧酰胺(carboxamide)基团和胺末端与CON、LINKER或CPBM基团共价地连接)：

Ac-VKFNKPFVFLNleIEQNTK-NH

VKFNKPFVFLMIEQNTK SEQ ID NO:20(参见,Toldo,Stefano,et al.JACC:Basic toTranslational Science 2.5(2017):561-574.)，

TWPKHFDKHTFYSILKLGKH-OH SEQ ID NO:21(参见,Sakamoto,Kotaro,etal.Biochemistry and biophysics reports 12(2017):135-139.)，

Angiopep-2:TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH SEQ ID NO:22(参见,Sakamoto,Kotaro,et al.Biochemistry and biophysics reports 12(2017):135-139.)，

LRKLRKRLLRDADDLLRKLRKRLLRDADDL SEQ ID NO:23(参见,Croy,Johnny E.,Theodore Brandon,and Elizabeth A.Komives.Biochemistry 43.23(2004):7328-7335.)，

TEELRVRLASHLRKLRKRLL SEQ ID NO:24(Croy,Johnny E.,Theodore Brandon,andElizabeth A.Komives.Biochemistry 43.23(2004):7328-7335.)，

Rap12:EAKIEKHNHYQK(Ruan,Huitong,et al."A novel peptide ligand RAP12of LRP1 for glioma targeted drug delivery."Journal of Controlled Release 279(2018):306-315.)，

Rap22:EAKIEKHNHYQKQLEIAHEKLR SEQ ID NO:25(Ruan,Huitong,et al."A novelpeptide ligand RAP12 of LRP1 for glioma targeted drug delivery."Journal ofControlled Release 279(2018):306-315.)，

ANG:TFFYGGSRGKRNNFKTEEY SEQ ID NO:26(Kim,Jong Ah,et al.Scientificreports 6(2016):34297)，或

[CRBM]是根据以下肽序列的LDLR(低密度脂蛋白受体)结合基团：

VH4127:cM“Thz”RLRG“Pen”(环化c-Pen)SEQ ID NO:27(参见,Molino,Yves,etal.The FASEB Journal 31.5(2017):1807-1827)，其中Pen是青霉胺和Thz是噻唑烷-4-羧酸，

VH434:CMPRLRGC(环化C-C)SEQ ID NO:28(Molino,Yves,et al.The FASEBJournal 31.5(2017):1807-1827)，

VH101:HLDCMPRGCFRN(环化C-C)SEQ ID NO:29David,Marion,et al.PloS one13.2(2018):e0191052，

VH202:CQVKSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:30(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH203:CTTPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:31(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH204:CKAPQMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:32(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH205:CLNPSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:33(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH306:CLVSSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:34(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH307:CLQPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:35(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH308:CPVSSMPRC(环化C-C)SEQ ID NO:36(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH309:CQSPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:37(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH310:CLTPMPRLC(环化C-C)SEQ ID NO:38(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

VH411:DSGLCMPRLRGCDPR(环化C-C)SEQ ID NO:39(David,Marion,et al.PloSone 13.2(2018):e0191052)，

VH549:TPSAHAMALQSLSVG SEQ ID NO:40(David,Marion,et al.PloS one 13.2(2018):e0191052)，

AcVH411:Ac-DSGLCMPRLRGCDPR-NH

Pr VH434:Pr-CMPRLRGC-NH

VH445:Pr-cMPRLRGC-NH

VH4127:Pr-cMThzRLRG”Pen”-NH

Ac VH434:Ac-CMPRLGC-NH

Ac VH445:Ac-cMPRLRGC-NH

VH4106:Ac-

VH4127:Pr-cM”Thz”RLRG”Pen-NH

VH4128:Pr-cM”Thz”RLR”Sar””Pen”-NH

VH4129:Pr-cM”Pip”RLR”Sar”C-NH

VH4130:Pr-cM”Pip”RLRG”Pen”-NH

VH4131:Pr-[cM”Pip”RLR”Sar””Pen”-NH

其中Pen是青霉胺，Thz是噻唑烷-4-羧酸，Pip是2-哌啶酸和Sar是肌氨酸，或

[CRBM]是根据以下肽序列的FcγRI结合基团：

Cp22:TDT C LMLPLLLG C DEE(环化C-C)SEQ ID NO:53,Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp21:DPI C WYFPRLLG C TTL(环化C-C)SEQ ID NO:54,Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp23:WYP C YIYPRLLG C DGD(环化C-C)SEQ ID NO:55,Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp24:GNI C MLIPGLLG C SYE(环化C-C)SEQ ID NO:56Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp33:VNS C LLLPNLLG C GDD(环化C-C)SEQ ID NO:57Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp25:TPV C ILLPSLLG C DTQ(环化C-C)SEQ ID NO:58Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp26:TVL C SLWPELLG C PPE(环化C-C)SEQ ID NO:59Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp27:TFS C LMWPWLLG C ESL(环化C-C)SEQ ID NO:60Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp32:FGT C YTWPWLLG C EGF(环化C-C)SEQ ID NO:61Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp34:SLF C RLLLTPVG C VSQ(环化C-C)SEQ ID NO:62Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

P35:HLL V LPRGLLG C TTLA(环化C-C)SEQ ID NO:63Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp28:TSL C SMFPDLLG C FNL(环化C-C)SEQ ID NO:64Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp29:SHP C GRLPMLLG C AES(环化C-C)SEQ ID NO:65Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

P37:TST C SMVPGPLGAV STW(环化C-C)SEQ ID NO:66Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp30:KDP C TRWAMLLG C DGE(环化C-C)SEQ ID NO:67Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，

Cp31:IMT C SVYPFLLG C VDK(环化C-C)SEQ ID NO:68Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，或

Cp36:IHS C AHVMRLLG C WSR(环化C-C)SEQ ID NO:69Bonetto,Stephane,etal.The FASEB Journal23.2(2009):575-585，或

[CRBM]是根据以下肽序列的FcRN结合部分：

SYN746:Ac-NH-QRFCTGHFGGLYPCNGP-CONH

SYN1327:Ac-NH-RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPC-CONH

SYN1436:琥珀酸酐N-N二聚SYN1327(各自环化C-C)(Mezo,Adam R.,etal.Proceedings of the National Academy of Sciences 105.7(2008):2337-2342.)，或

[CRBM]是根据以下肽序列的转铁蛋白受体结合基团：

Tf1:CGGGPFWWWP SEQ ID NO:72(Santi,Melissa,et al."Rational design of atransferrin-binding peptide sequence tailored to targeted nanoparticleinternalization."Bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

Tf2:CGGGHKYLRW SEQ ID NO:73(Santi,Melissa,et al."Rational design of atransferrin-binding peptide sequence tailored to targeted nanoparticleinternalization."Bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

Tf3:CGGGKRIFMV SEQ ID NO:74(Santi,Melissa,et al."Rational design of atransferrin-binding peptide sequence tailored to targeted nanoparticleinternalization."Bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

Tf2-scr:CGGGKWHYLR SEQ ID NO:75(Santi,Melissa,et al."Rational designof a transferrin-binding peptide sequence tailored to targeted nanoparticleinternalization."Bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

TfR-T

HAIYPRH SEQ ID NO:77(Lee,Jae H.,et al.European journal ofbiochemistry 268.7(2001):2004-2012),

THRPPMWSPVWP SEQ ID NO:78(Lee,Jae H.,et al.European journal ofbiochemistry 268.7(2001):2004-2012),

THRPPMWSPVWP SEQ ID NO:79(

[CRBM]是根据以下肽序列的巨噬细胞清道夫受体结合部分：

PP1:LSLERFLRCWSDAPA SEQ ID NO:80(Segers,Filip ME,etal.Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978)，

PP1-13:LERFLRCWSDAPA SEQ ID NO:81(Segers,Filip ME,etal.Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978)，

PP1-11:RFLRCWSDAPA SEQ ID NO:82(Segers,Filip ME,etal.Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978)，

PP1-9:LRCWSDAPA SEQ ID NO:83(Segers,Filip ME,et al.Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978.)，

PP1-7:CWSDAPA SEQ ID NO:84(Segers,Filip ME,et al.Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978.)，

4F:DWFKAFYDKVAEKFKEAF SEQ ID NO:85(Neyen,Claudine,et al.Biochemistry48.50(2009):11858-11871)；

[CON]是如本文另外所述的连接体部分(包括[MULTICON])；和

[LINKER]是如本文另外所述的接头部分，其将[CPBM]连接至[CRBM]基团并且任选地包含一个或多个连接体部分(其任选地连接多于一个化学部分以提供所述接头部分或将接头部分连接至所述[CPBM]基团或所述[CRBM]基团)。

在本发明的实施方式中，当X的长度是2个原子时，[CRBM]/[ASGPRBM]基团的X通常是-O-C(R

当X的长度是3个原子时，X是-O-C(R

当X的长度是4个原子时，X是-O-C(R

在本发明的实施方式中，[CRBM]/[ASGPRBM]基团的X是OCH

在实施方式中，[CRBM]/[ASGPRBM]基团是根据以下化学结构的基团：

其中R

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在实施方式中，[CRBM]/[ASGPRBM]基团是根据以下化学结构的基团：

其中R

Z

Z

在根据本发明的实施方式中，R

其中R

在上述化合物中，

其中R

在实施方式中，优选的化合物包括图1、7和13以及图29-88所示的化合物。在实施方式中，另外的化合物在图16-66中呈现并且包括本文中阐述的最终化合物和根据本发明用于制备最终化合物的中间体。

在实施方式中，[CRBM]/[ASGPRBM]基团的R

在实施方式中，[CPBM]/[IgGBM]基团是根据用于FcIII或FcIII-4c的以下化学结构的肽部分：

在另外的实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的根据本发明的化合物与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合，任选地与至少一种另外的生物活性剂组合。

在其他实施方式中，本发明涉及治疗疾病状态或病症的方法，其中循环蛋白涉及或有助于疾病状态和/或病症或与疾病状态或病症相关的症状学。这些疾病状态和/或病症包括自身免疫性疾病和多种炎症性疾病，例如类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、心脏病、中风和癌症(包括白血病)、如本文所述的包括本文图89阐述的其他众多疾病。根据本发明的治疗方法包括向需要疗法的患者或受试者施用有效量的至少一种根据本发明的化合物，任选地与另外的生物活性剂组合，通过从患者或受试者的循环去除与疾病状态和/或病症相关的循环蛋白来降低发生疾病状态或病症的可能性，抑制和/或治疗疾病状态或病症。

在另外的实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的根据本发明的化合物与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合，任选地与至少一种其他生物活性剂组合。

在其他实施方式中，本发明涉及治疗疾病状态或病症的方法，其中循环蛋白涉及与疾病状态或病症相关的症状学。这些疾病状态和/或病症包括，例如，类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、心脏病、中风和癌症(包括白血病)，以及如本文所述的许多其他疾病。方法包括向需要疗法的患者或受试者施用有效量的至少一种根据本发明的化合物，任选地与另外的生物活性剂组合，通过去除与疾病状态和/或病症相关的循环蛋白来降低发生疾病状态或病症的可能性，抑制和/或治疗疾病状态或病症。

附图说明

图1显示了根据本发明的代表性化合物。注意，该图公开了化合物3w(用于MIF抑制的阴性对照)、MIF-NVS-PEGnGN3、MIFGN3、MIF-PEGnGN3、MIF-AcF3-1、MIF-AcF3-2和MIF-AcF3-3。注意，PEG接头中的n优选范围为1至12、1至10、2至8、2至6、2至5或1、2、3或4。

图2显示了MIF-FITC与人MIF结合的荧光偏振数据，表明本发明的MIF结合部分与MIF结合。双功能分子WJ-PEG4-GN3、WJ-PEG2-GN3和NVS-PEG3-GN3与MIF-FITC竞争性结合，表明双功能分子保持与人MIF结合的能力。

图3显示双功能分子能够从培养物HepG2细胞上清液中消耗人MIF。

图4显示被HepG2细胞内化的MIF被转运至溶酶体。

图5显示MIF-GN3介导小鼠中注射的人MIF的消耗。

图6显示能够在前列腺癌的小鼠模型中延迟肿瘤生长。

图7显示了分子DNP-GN3和DNP-AcF3-3，其是与抗DNP IgG和ASGPR结合的双功能分子。

图8显示DNP-GN3和DNP-AcF3-3介导HepG2细胞和抗DNP之间的三元复合物的形成。

图9显示DNP-GN3和DNP-AcF3-3介导HepG2细胞吸收alexa 488标记的抗DNP。

图10显示DNP-GN3和DNP-AcF3-3介导alexa 568标记的抗DNP定位于晚期核内体和溶酶体。

图11显示DNP-AcF3-3介导HepG2细胞中alexa 488标记的抗DNP的降解。

图12显示DNP-GN3介导小鼠血清中抗DNP的消耗。

图13显示IgG降解分子IBA-GN3、三嗪-GN3、FcIII-GN3和FcIII-4c-GN3的结构。

图14显示FcIII-GN3介导人IgG进入HepG2细胞的吸收。如上所述进行实验。

图15显示FcIII-GN3介导IgG定位于HepG2细胞中的晚期核内体。如上所述进行实验。

图16-18显示在本发明中概述的几种分子中使用的PEG接头的合成。

图19-21显示在本发明的几种分子中使用的ASGPR结合前体和配体的合成。

图22-26显示在本发明的几种分子中使用的价接头的合成。

图27-28显示几种双功能分子中使用的MIF配体的合成。

图29描述双功能分子MIF-NVS-PEGn-GN3的合成。

图30描述双功能分子MIF-GN3和MIF-PEGn-GN3的合成。

图31描述靶向MIF和ASGPR的双功能分子的合成，该双分子包含一个双环ASGPrAcF3配体。

图32描述靶向MIF和ASGPR的双功能分子的合成，该双分子包含两个双环ASGPrAcF3配体。

图33描述靶向MIF和ASGPR的双功能分子的合成，该双分子包含三个双环ASGPr配体。

图34显示DNP-GN3的合成。

图35显示DNP-AcF3-3的合成。

图36显示用于获得IBA-GN3的合成方案。

图37显示三嗪-GN3的合成。

图38显示用于获取FcIII-GN3的合成方案。

图39显示用于获取FcIII-4c-GN3的合成方案。

图40-43描述靶向MIF和ASGPr的双功能分子的合成，该双功能分子含有三个在糖的2-胺上具有不同取代基的双环ASGPR配体。

图44显示化合物MIF-18-3的合成。

图45显示化合物MIF-31-3的合成。

图46显示化合物MIF-15-3的合成。

图47显示化合物MIF-19-3的合成。

图48显示化合物MIF-16-3的合成。

图49显示化合物MIF-20-3的合成。

图50显示化合物MIF-14-3的合成。

图51显示化合物MIF-21-3的合成。

图52-66显示具有多种ASPGPRM部分的许多MIF结合化合物的合成。

图67显示示例性IgGBM基团，其各自通过胺基团共价连接到[CON]基团、[LINKER]基团或、[ASGPRBM]基团，胺基团优选伯或仲烷基胺基团，该烷基胺基团任选地在胺基团上被C

图68显示如本文另外所述在ASPGPRM基团上的示例性R

图69显示如本文另外所述在ASPGPRM基团上的示例性R

图70显示CD40L结合双功能分子BIO8898-GN3的合成。

图71显示TNF-α结合双功能分子c87-GN3的合成。

图72显示TNF-α结合双功能分子4e-GN3的合成。

图73显示TNF-α结合双功能分子Cpd1-GN3的合成。

图74显示TNF-α结合双功能分子SP307-GN3的合成。

图75显示TNF-α结合双功能分子YCWSQYLCY-GN3的合成。

图76显示PCSK9结合双功能分子SBC110424-GN3的合成。

图77显示PCSK9结合双功能分子SBC110076-GN3的合成。

图78显示PCSK9结合双功能分子TVFTSWEEYLDWV-GN3的合成。

图79显示VEGF结合双功能分子VEPNCDIHVMWEWECFERL-GN3的合成。

图80显示VEGF结合双功能分子VEGFSM-GN3的合成。

图81显示TGF-β结合双功能分子KRFK-GN3的合成。

图82显示TGF-β结合双功能分子TGFBSM-GN3的合成。

图83显示TSP-1结合双功能分子LSKL-GN3的合成。

图84显示可溶性uPAR结合双功能分子uPAR-GN3的合成。

图85显示可溶性PSMA结合双功能分子PSMA-GN3的合成。

图86显示IL-2结合双功能分子IL2-GN3的合成。

图87显示GP120结合双功能分子BMS378806-GN3的合成。

图88显示GP120结合双功能分子CPD7-GN3的合成。

图89列出了可能的靶蛋白质及其适应症、体外测定的实例以及已知的结合分子的表格。

图90包括建议的结合靶循环蛋白质的几种配体的衍生位点。

具体实施方式

根据本发明，可以采用本领域技术范围内常规的化学合成和药物配制方法，以及药理学、分子生物学、微生物学和重组DNA技术。这样的技术是众所周知的，并且在文献中另外进行了充分解释。

其中提供了值的范围，可以理解的是，除非上下文另有明确规定，否则每个中间值均应达到下限单位的十分之一(例如在基团包含多个碳原子的情况下)，在该范围的上限和下限之间以及在所述范围内的任何其他所述或中间值之间的每个中间值都包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，其也包括在本发明内，但要遵守所述范围内的任何明确排除的限制。其中所述范围包括一个或两个极限，不包括两个包括的极限在内的范围也包括在本发明中。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管也可以在本发明的实践或测试中使用与本文描述的方法或材料类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。

要注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”、“一种”、“和”和“该”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。

此外，以下术语应具有以下陈述的定义。应该理解的是，如果在下文中未定义具体术语，则术语应具有本领域普通技术人员在上下文中的典型使用范围内的含义。

除非另有说明，否则本文所用的术语“化合物”是指本文公开的任何具体化学化合物，包括互变异构体、位置异构体、几何异构体、立体异构体及其适用的旋光异构体(对映异构体)，以及其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。在上下文中使用时，术语化合物通常指单个化合物，但也可以包括其他化合物，例如立体异构体、位置异构体和/或旋光异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物的特定对映异构体或对映异构体富集的混合物。在上下文中，该术语还指经过修饰的前药形式的化合物，以促进化合物向活性部位的施用和运送。应当指出，在描述本发明的化合物时，其中描述了许多取代基、接头和连接体分子以及与之相关的变量等。表示为-----的键的使用表示单个键存在或不存在取决于所述化学的上下文，其包括该键与另一个部分的结合。表示为-------的键的使用表示单键或双键的意图取决于所述化学的上下文。本领域普通技术人员应理解，本文所述的分子是如下文中一般描述的稳定的化合物。

在整个说明书中，在上下文中术语“患者”或“受试者”用于描述动物，通常是哺乳动物和优选人，用根据本发明提供的组合物对其进行治疗，包括预防性治疗(预防，包括尤其是因为该术语用于减少现有癌症的转移的可能性)。为了治疗具体动物(例如人类患者或具体性别的患者，例如人类男性或女性患者)具体的那些感染、病症或疾病状态，术语患者是指该具体动物。根据本发明的化合物可用于治疗许多疾病状态，包括自身免疫性疾病状态和/或病症和炎症性疾病状态和/或病症以及癌症，包括特别是用于降低癌症转移或复发的可能性癌症。

除非另有说明，否则本文中使用术语“有效”来描述一定量的化合物或组合物，在上下文中，该化合物或组合物用于产生或影响预期的结果，如本文另外所述，无论结果是否涉及疾病状态(例如类风湿性关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)等的自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、心脏病或中风等其他许多疾病或包括白血病的癌症)对受试者的抑制作用或受试者对疾病状态的继发性病症、疾病状态或临床表现的治疗或预防。该术语包括本申请另外描述的所有其他有效量或有效浓度术语(包括术语“治疗有效”)。

如本文所用，术语“治疗(treat,treating,treatment)”等是指提供对有处于疾病状态或病症(例如包括类风湿性关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)等的自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、心脏病、中风和癌症(包括白血病)，癌症包括癌症复发和/或癌症转移)风险的患者有益的可去除MIF蛋白的任何动作，通过以下改善病症，减轻或抑制一种或多种疾病状态的病症，抑制一种或多种疾病状态的临床表现(例如斑块形成、心脏病、癌症生长、癌症细胞或组织的减少)，预防、降低疾病状态或病症或疾病状态或病症的临床表现的可能性或延迟其进展，尤其包括动脉粥样硬化中的斑块形成，类风湿性关节炎的组织恶化和炎症，在心脏病中对心血管组织的进一步损害，在中风中进一步损害中枢神经组织，癌症，其复发或转移，预防或延缓疾病状态或病症的发作，其继发于包括癌症复发或转移等的疾病状态或病症。如本文所用的治疗包括预防性治疗和治疗性治疗，具体取决于治疗的上下文。如上文中另有所述，术语“预防性”在使用时是指在疾病状态或病症的治疗范围内降低发生的可能性或发生的严重性。

如本申请中所用，术语“约”和“近似”被用作等同物。在本申请中使用的具有或不具有约/近似的任何数字旨在涵盖相关领域的普通技术人员所理解的值的任何正常波动。

术语“循环蛋白质结合部分”，其包括“巨噬细胞迁移抑制因子结合部分”或“MIFBM”、“免疫球蛋白G结合部分”或“IgGBM”，是指根据本发明的双功能化合物一端上的化学部分，其能够结合循环蛋白(如MIF、IgG、CD40L、TNFα、PCSK9、VEGf、TGFβ、TSP-1、uPAR、PSMA和IL-2)，这些蛋白质与如本文另外所述疾病状态或病症相关或有助于这些疾病状态或病症。在本发明中，CPBM能够结合循环蛋白，与本发明的化合物形成复合物，并将结合的蛋白运送至肝细胞或其他细胞，此时该双功能分子的另一端含有细胞受体结合部分(CRBM)(例如脱唾液酸糖蛋白受体结合部分(ASGPRBM)或本文另外描述的)，可以分别与肝细胞或其他细胞的表面结合。一旦与细胞结合，双功能分子所结合的循环蛋白就会通过吞噬作用/内吞作用机制被细胞内化，因此使细胞通过溶酶体降解或其他降解途径破坏蛋白质。术语“免疫球蛋白G结合部分”或“IgGBM”用于描述与循环IgG免疫球蛋白结合的部分，其与根据本发明的双功能分子形成复合物以最终在肝细胞中被破坏。在描述本发明的某些情况下，术语MIFBM和IgGBM以及其他细胞结合部分是同义使用。

包含在根据本发明的双功能化合物中的示例性MIFBM包括在双功能化学结构中发现的部分，该双功能化学结构出现在图1中，附于此。根据本发明的MIFBM包括根据以下化学结构的部分：

其中X

R

IM是0-6，优选1、2、3或4，更优选1。

上文阐述了其他CPBM基团，例如IgGBM和与CD40L、TNFα、PCSK9、VEGf、TGFβ、TSP-1、uPAR、PSMA和II-2结合的多种先前描述的部分。它们与各自的循环蛋白结合，从而与根据本发明的双功能化合物形成复合物，和与结合的循环蛋白复合的双功能化合物可以与细胞上的细胞受体结合，这些受体可以使用细胞的吞噬作用/内吞作用机制吸收复合的化合物并通过降解过程去除蛋白质。应当注意，CPBM，其是与IgGBM、CD40L、TNFα、PCSK9、VEGf、TGFβ、TSP-1、uPAR、PSMA和II-2结合的肽，是通过肽的末端胺或羧酸基团共价地连接至根据本发明双功能分子的其他部分。在优选实施方式中，将羧酸酰胺化以形成非反应性酰胺基团，通常与游离胺基团(被两个H取代)或被至少一个C

术语“细胞受体结合部分”是指根据本发明的双功能化合物的部分，其能够与根据本文中本发明的能够降解循环蛋白的细胞上的受体结合。这些是与脱唾液酸糖蛋白受体、LRPR、LDLR、RcγRI、FcRN、转铁蛋白受体或巨噬细胞清道夫受体(例如，降解细胞的膜受体)结合的部分，如本文另外所述。这些结合部分中的许多是通过末端胺或羧酸基团与根据本发明的双功能化合物的其他部分共价连接的肽。对于上述CPBM基团，在优选实施方式中，将羧酸酰胺化形成非反应性酰胺基团，通常与游离胺基团(被两个H取代)或被至少一个C

术语“脱唾液酸糖蛋白受体结合部分”(“ASGPRBM”)是指与肝细胞脱唾液酸糖蛋白受体结合的结合部分。该结合部分也是目前要求保护的双功能化合物作为CRBM基团的组分，其通过CON基团、接头或直接与CPBM基团部分共价结合。ASGPRBM基团选择性地与肝细胞表面的肝细胞脱唾液酸糖蛋白受体结合。通过这个部分，与循环蛋白质复合的双功能化合物与肝细胞结合。一旦与肝细胞结合，循环蛋白就通过吞噬作用机制被吸收到肝细胞或其他细胞中，其中循环蛋白质通过溶酶体降解而被降解。

用于根据本发明的化合物等的示例性ASGPRBM基团包括根据以下化学结构的部分：

其中X的长度是1-4个原子并且包括O、S、N(R

当X的长度是1个原子时，X是O、S、N(R

当X的长度是2个原子时，X中不超过1原子是O、S或N(R

当X的长度是3或4个原子时，X中不超过2原子是O、S或N(R

其中R

R

R

R

-NR

或R

根据以下化学结构的

或R

R

其中R

R

其中R

K独立地是0-4(0、1、2、3或4)，优选0或1；

K’是1-4，优选1；

R

R

R

R

R

R

其中R

其中R

其中每个-(CH

和K独立地是0-4(0、1、2、3或4)，优选0或1；

[CON]是如本文另外所述的连接体部分(包括[MULTICON])；和

[LINKER]是如本文另外所述的接头部分，其将[CPBM]连接至[CRBM]基团和任选地包含一个或多个连接体部分(其任选地连接多于一个化学部分以提供所述接头部分或将接头部分连接至所述[CPBM]基团或所述[CRBM]基团，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在本发明的实施方式中，当X的长度是2个原子时，X通常是-O-C(R

当X的长度是3个原子时，X是-O-C(R

当X的长度是4个原子时，X是-O-C(R

在本发明的实施方式中，X是OCH

在实施方式中，[CRBM]/[ASGPRBM]基团是根据以下化学结构的基团：

其中R

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在实施方式中，[CRBM]/[ASGPRBM]基团是根据以下化学结构的基团：

其中R

Z

Z

应注意，上述阐述的[CRBM][ASPGRM]基团也可以表示如下：

在整个说明书中，术语“瘤生成”或“癌”是指导致癌性或恶性肿瘤的形成和生长的病理过程，即，通过细胞增殖而生长的异常组织，通常比正常情况下更快，并且在引发新增长的刺激停止后，继续增长。恶性肿瘤表现出部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调，并且大部分侵入周围组织，转移到多个部位，并且在尝试去除后很可能会复发，并导致患者死亡，除非进行适当治疗。如本文所用，术语瘤生成用来描述所有癌性疾病状态和包括或包含与恶性造血、腹水和实体瘤相关的病理学过程。与相同类型组织中的正常增殖相比，肿瘤包括但不限于受试者或宿主组织中细胞的形态不规则以及受试者组织中细胞的病理性增殖。另外，肿瘤包括侵袭性或非侵袭性二者之一的良性肿瘤和恶性肿瘤(例如结肠肿瘤)。恶性肿瘤(癌症)与良性肿瘤的区别在于，前者表现出较大程度的退行发育，或细胞分化和定向丢失，并具有侵袭和转移性质。从本发明靶细胞衍生出的肿瘤或瘤生成的实例包括但不限于癌(例如鳞状细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌)，具体是膀胱、肠、乳腺、子宫颈、结肠、食管、头、肾、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺和胃的那些癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，具体是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；骨髓增殖性疾病；肉瘤，基体是尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤和滑膜肉瘤；中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、和神经鞘瘤)；生殖系肿瘤(如肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和黑素瘤)；混合类型的瘤生成，具体是癌肉瘤和霍奇金病；以及混合来源的肿瘤，例如维尔姆斯瘤和畸胎癌(Beers和Berkow(eds.),The Merck Manual of Diagnosis和Therapy,17.sup.th ed.(Whitehouse Station,N.J.:Merck Research Laboratories,1999)973-74,976,986,988,991)。所有这些肿瘤均可使用根据本发明的化合物进行治疗。

根据本发明的化合物治疗的代表性常见癌症包括，例如前列腺癌、转移性前列腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、脑/CNS癌、头颈癌、喉咙癌、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤因肉瘤、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、维尔姆斯瘤、成神经细胞瘤、毛发细胞白血病、口/咽癌、食管癌、喉癌、肾癌和淋巴瘤等，其可通过一种或多种根据本发明的化合物治疗。由于本发明化合物的活性，本发明一般地可适用于治疗任何组织中的几乎任何癌症，因此，本发明的化合物、组合物和方法一般地可适用于治疗癌症，并降低了癌症发展和/或现有癌症的转移的可能性。

在本发明的某些具体方面，所治疗的癌症是转移性癌症、复发性癌症或耐药性癌症，具体包括多重耐药性癌症。分别地，在晚期疾病的癌症患者的几乎所有组织中都可能发现转移性癌症，通常在淋巴系统/淋巴结(淋巴瘤)、骨头、肺、膀胱组织、肾脏组织、肝脏组织和几乎任何组织，包括脑部(脑癌/肿瘤)中发现转移性癌症。因此，本发明是一般适用的，并且可以用于治疗任何组织中的任何癌症，而不论病因学。

术语“肿瘤”用于描述恶性或良性生长或肿胀(tumefacent)。

术语“自身免疫性疾病”是指当人体组织受到自身免疫系统攻击时发生的疾病或病。免疫系统是体内的复杂组织，其正常被设计用来“寻找和破坏”身体的入侵者，包括感染原。在被称为自身免疫性疾病的疾病中，MIF水平通常升高。本发明试图抑制或降低患有自身免疫性疾病(以及炎症性疾病和病症和癌症)的患者升高的MIF水平，并通过降低MIF水平，减轻这些疾病状态和病症的许多症状和继发影响。通常表现出高表达水平的MIF的自身免疫性疾病的实例包括，例如系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、青少年(1型)糖尿病、多肌炎、硬皮病、艾迪森氏病、白癜风、恶性贫血、肾小球肾炎和肺纤维化，等等。

可以通过根据本发明的化合物和药物组合物治疗的自身免疫疾病的更完整列表包括阿狄森氏病、自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)1、2和3型、自身免疫性胰腺炎(AIP)、糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、斯耶格伦氏综合征、自身免疫性肠病、乳糜泻、克罗恩病、显微镜下结肠炎、溃疡性结肠炎、自体磷脂综合征(autophospholipid syndrome)(APlS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生性综合征、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、基本混合性冷球蛋白血症(essential mixed cryoglulinemia)、伊凡斯综合征、恶性贫血、纯红细胞发育不良、血小板减少症、痛性肥胖症、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物性狼疮、与点炎症相关的关节炎(enthesitis-relatedarthritis)、嗜酸性筋膜炎(esosiniphilic fasciitis)、费尔蒂综合征、AgG4相关疾病、青少年关节炎、莱姆病(慢性)、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、帕罗综合征(ParryRomberg)、Parsonage-Turner综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维变性、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施尼茨勒综合征(Schnitzler综合征)、系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病(UCTD)、皮肌炎、纤维肌痛、肌炎、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动性轴索神经病、抗NMDA受体脑炎、Balo同心圆性硬化、比克斯塔夫脑炎(Bickerstaff'sencephalitis)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、吉兰-巴雷综合症(Guillain-Barrésyndome)、桥本脑病、原发性炎性脱髓鞘病、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性硬化症II型、Oshtoran综合征、与链球菌有关的小儿自身免疫性神经精神紊乱(PANDAS)、进行性炎性神经病、不安腿综合症、僵人综合症、Syndenham舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性葡萄膜炎、科干综合征(Cogan syndrome)、Graves眼病、中间葡萄膜炎、木样结膜炎、摩尔氏溃疡、视神经脊髓炎、眼阵挛肌阵挛综合征(opsoclonus myoclonussyndrome)、视神经炎、巩膜炎、Susac综合征、交感性眼病、托-亨二氏综合征、自身免疫性内耳疾病(AIED)、美尼尔病、贝切特病、嗜酸性肉芽肿血管炎(EGPA)、巨细胞动脉炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、川崎病、白细胞破坏性脉管炎、狼疮性血管炎、类风湿性血管炎、显微下多血管炎(MPA)、结节性多动脉炎(PAN)、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性区域性疼痛综合征、嗜酸细胞食管炎(eosiniphilic esopagitis)、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺综合征、原发性免疫缺陷和坏疽性脓皮病等。

术语“炎症性疾病”用于描述具有急性但更常见是慢性炎症作为疾病或病的主要表现的疾病或病。炎性疾病包括神经退行性疾病(例如包括例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病；其他共济失调，免疫反应受损引起炎症的疾病(例如T细胞成熟失调、B细胞和T细胞稳态、对抗破坏性炎症(counters damaging inflammation))，慢性炎症性疾病包括例如炎症性肠疾病，包括克罗恩病、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病/COPD、肺纤维化、囊性纤维化、斯耶格伦氏综合征；高血糖症、糖尿病(I和II)、影响脂质代谢胰岛功能和/或结构、胰岛β细胞死亡和相关的高血糖症，包括严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、胰岛素抵抗性糖尿病(例如，Mendenhall综合征、沃纳综合征、矮妖精貌综合征和脂肪萎缩性糖尿病)和血脂异常(例如肥胖受试者表达的高血脂、低密度脂蛋白(LDL)升高、高密度脂蛋白(HDL)降低、甘油三酯升高和代谢综合征升高)，肝病，肾病(斑块细胞凋亡、肾小球疾病)，心血管疾病(尤其包括梗塞、局部缺血、中风、压力负荷过重和再灌注期间的并发症)，肌肉退化和萎缩，低度炎症，痛风，矽肺，动脉粥样硬化以及相关状况，例如心脏和神经病(中枢和外周)临床表现，包括中风、与年龄有关的痴呆和偶发性阿尔茨海默氏病以及精神病症(包括抑郁症)、中风和脊髓损伤、动脉硬化等。在这些疾病中，通常会观察到MIF升高，从而使这些疾病状态和/或病症响应于使用根据本发明的化合物和/或药物组合物的疗法产。应注意，如本文所述的某些自身免疫性疾病和炎症性疾病之间存在一些重叠。

术语“接头”，是指包括将循环蛋白质结合部分(CPBM)连接到细胞受体结合部分(CRBM)的复合体接头的化学实体，该细胞受体结合部分包括脱唾液酸糖蛋白受体结合部分(ASGPRBM)，任选地通过根据本发明化合物中的共价键通过至少一个(优选一个或两个)连接体部分[CON]。分子的两个活性部分之间的连接体，即CPBM基团和CRBM/ASGPRBM基团的范围为约

可选的接头可以包括，例如至多100个氨基酸(任何类型，优选D-或L-氨基酸、优选天然存在的L-氨基酸)长度(约1至75个、约1至60个、约1至50个、约1至45个、约1至35个、约1至25个、约1至20个、约1至15个、2至10个、约4至12个、约5至10个、约4至6个、约1至8个、约1至6个、约1至5个、约1至4个、约1至3个氨基酸等长度)的聚氨基酸接头，任选地包括一个或多个连接基团(在多氨基酸接头的一端或两端上优选1或2个连接基团)。

优选的接头包括根据以下化学结构的那些：

或具有1和100个烷基二醇单元之间(优选约1至75个、约1至60个、约1至50个、约1至45个、约1至35个、约1至25个、约1至20个、约1至15个、2至10个、约4至12个、约5至10个、约4至6个、约1至8个、约1至6个、约1至5个、约1至4个、约1至3个)的接头的聚丙二醇或聚丙烯-共-聚乙二醇；

其中R

M(在此用法上下文内)是1至100、1至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至12、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或5的整数。

根据本发明的另一种接头，包括聚乙二醇接头，其包含从1至1至100、1至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或5个乙二醇单元，其在接头的一个或两端与赖氨酸基团或其他氨基酸部分结合(可以由1和10个可以结合CPBM和/或CRBM/ASGPRBM基团的氨基酸构成)。仍其他接头包括与如本文另外所述CPBM和/或CRBM/ASGPRBM部分结合的氨基酸残基(D或L)。在另一种实施方式中，如本文另外所述，氨基酸在任何位置具有1-15个亚甲基基团，该亚甲基基团将氨基基团与酸(酰基)基团分开，以提供MIFBM和/或ASPGPRM基团的接头，其中接头包含1至100、1至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或5个氨基酸基团，该氨基酸基团通过肽键连接在一起形成接头。该接头由以下化学结构表示：

其中R

na是1-15、1-12、1-10、1-8、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；

m是1至100、1至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至12、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或51至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或5的整数。

或另一个接头是根据以下化学式：

其中Z和Z’各自独立地是键、-(CH

其中如果存在Z或Z’，所述-(CH

每个R是H、或C

每个R

每个Y独立地是键、O、S或N-R；

每个i独立地是0至100、0至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至10、1至8、1至6、0、1、2、3、4或5；

D是

J是1至100、1至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或5；

m’是1至100、1至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或5；

n是1至100、1至75、1至60、1至55、1至50、1至45、1至40、2至35、3至30、1至15、1至10、1至8、1至6、1、2、3、4或5(n优选2)；

X

R是H、或C

本文包括的其他接头包括根据以下化学结构的优选接头：

其中n和n’各自独立地是1至25、1至15、1至12、2至11、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4和2至3或1、2、3、4、5、6、7、或8；和

n”各自独立地是0至8，通常1至7，或1、2、3、4、5或6(优选2、3、4或5)。

接头还可以包括两个或多个接头片段(基于上述接头)，它们彼此直接连接或通过[CON]基团形成复杂的接头。包括连接第一和第二(PEG)接头基团的[CON]基团(尤其是二酰胺[CON]基团，如本文另外所述)的某些接头包括以下结构：

其中n和n’各自独立地的是1至25、1至15、1至12、2至11、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4和2至3或1、2、3、4、5、6、7、或8；和

n”各自独立地是0至8，通常1至7，或1、2、3、4、5或6(优选3)。应注意，这些接头的每一个也可在每个接头基团的远端包含含有1至4个亚甲基基团的亚烷基基团，以促进接头基团的连接。

包括连接体基团[CON]的其他接头包括由以下化学式表示的基团

PEG-[CON]-PEG

其中PEG接头各自独立地是包含1-12个乙二醇残基的聚乙二醇基团和[CON]是如本文另外所述的连接体基团，优选三唑基团

术语“连接体”，在通式中用“CON”或[CON]表示，用于描述任选地包括在根据本发明的双功能化合物中的化学部分，该化学部分由活化接头与CPBM部分(也优选被活化以使接头与该部分共价结合)或CRBM/ASGPRBM基团与活化的接头的反应产物形成。连接体基团通常是由两个或多个含有反应性基团的分开的化学片段的易缩合形成的所得部分，所述化学片段包括可以提供如另外所述的连接体基团的反应性基团，以产生根据本发明的双功能或多功能化合物。应注意，连接体可以与接头区分开，因为连接体是用于提供根据本发明的双功能化合物的具体化学的结果，其中这些基团的反应产物导致可识别的连接体基团或与接头基团有区别的连接体基团的一部分，尽管在某些情况下，连接体基团如本文另外所述已并入接头基团和与接头基团整合。还应注意，连接体基团可与多个接头连接以在同一分子内提供多功能性(即，多于一个CPBM部分和/或多于一个CRBM/ASGPRBM部分)。应注意，连接体基团和接头基团的描述之间可能会有些重叠，以使连接体基团实际上并入或形成接头的一部分，特别是对于更常见的连接体基团，例如酰胺基团、氧(醚)、硫(硫醚)或胺键、脲或碳酸酯–OC(O)O-基团或本文另外描述的化合物。进一步应注意，连接体(或接头)可以在用符号

本发明中使用的常见连接体基团包括以下化学基团：

其中R

根据以下结构的双酰胺基团：

其中X

X

R

R

n”独立地是0至8，通常1至7，或1、2、3、4、5或6(优选3)；

或连接体基团[CON]是根据以下化学结构的基团：

其中R

MC1各自独立地是1-4(优选1或2)；

MC1a各自独立地是0-4(优选0、1或2)；和

R

上述的三唑基团可以是优选的连接体基团。另外优选的连接体基团是

其与至少至一个CPBM和/或至少一个CRBM/ASPRGBM(优选3个CRBM/ASPRGBM部分)连接。如本文另外所述，该连接体基团可以用于形成GN

应注意，每个连接体可以用一个或多个亚甲基基团扩展，以便于连接到接头基团、另一个CON基团、CPBM基团或CRBM/ASGPRBM基团。应注意，在某些情况下，在上下文中二酰胺基团也可以充当接头基团独立地发挥作用。

在整个说明书中，术语“药学上可接受的盐”或“盐”用于描述本发明组合物的一种或多种盐形式，其存在是为了增加化合物在肠胃外递送的盐水中或在患者胃肠道的胃液中的溶解度，以促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自碱金属(如钾和钠)，碱土金属(如钙、镁)和铵盐，以及在药学领域众所周知的许多其他酸。优选含钠和钾盐作为含根据本发明组合物的羧酸和游离酸性磷酸盐的中和盐。术语“盐”应是指与根据本发明的化合物使用一致的任何盐。在化合物用于药物适应症(包括治疗前列腺癌，包括转移性前列腺癌)的情况下，术语“盐”应是指与化合物作为药物药剂使用一致的药物上可接受的盐。

术语“共同施用”是指同时向患者施用至少两种化合物或组合物，使得可以在给定的时间点在患者体内发现两种或多种化合物的每种化合物的有效量或浓度。尽管根据本发明的化合物可以同时向患者共同施用，但该术语包括在同时或在不同时间二者施用两种或多种药剂，条件是在给定时间在受试者中发现所有共同施用的化合物或组合物的有效浓度。根据本发明的嵌合抗体招募化合物可以与一种或多种另外的抗癌剂或其他用于治疗或减轻癌症，特别是前列腺癌，包括转移性前列腺癌的症状的药剂一起施用。

术语“抗癌剂”或“另外的抗癌剂”是指除根据本发明的嵌合化合物以外的化合物，其可与本发明的化合物组合治疗癌症的治疗。可以与一种或多种根据本发明的嵌合化合物组合施用的示例性抗癌剂包括例如抗代谢物，拓扑异构酶I和II的抑制剂，烷基化剂和微管抑制剂(例如紫杉酚)等。用于本发明的示例性抗癌化合物可包括依维莫司、曲贝替定、阿布烷、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、因扎妥雷、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、奥罗拉激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、焦点粘连激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF诱捕抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、德卡坦尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、洛拉曲克、azd2171、巴他布林、奥法木单抗(Arzerra)、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、鲁比特康、替米利芬、奥利默森、塔西单抗、易普利姆玛、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、硫蒽酮、LY 317615、纽落递、维特斯朋、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、伊立替康、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞里西利；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-,二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托来米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(二乙基己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、共轭雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly 10](焦-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH

除抗癌剂，许多其他药剂还可与根据本发明的嵌合化合物在癌症治疗中被共同施用。这些包括活性剂、矿物质、维生素和营养补品，它们在抑制癌组织或其生长方面显示出一定的功效，或者在其他方面可用于治疗癌症。例如，可以使用一种或多种饮食硒、维生素E、番茄红素、豆食品、姜黄素(姜黄)、维生素D、绿茶、ω-3脂肪酸和植物雌激素(包括β-谷甾醇)与本文的化合物组合以治疗癌症。

不受理论的限制，包含CPBM结合部分(CPBM)和CRBM/ASGPR结合部分的根据本发明的化合物选择性地结合循环蛋白，并通过这种结合，促进将细胞蛋白引入肝细胞或与CRBM/ASGPRBM选择性结合的其他细胞(降解细胞)，其中肝细胞或其他降解细胞内的循环蛋白被降解并从循环中去除。因此，根据本发明的化合物既与MIF蛋白结合又从循环中除去MIF蛋白，从而产生对于治疗疾病状态和病症尤其有效的双重作用。

药物组合物代表了本发明的进一步方面，其包含有效量的至少一种本文公开的化合物(通常为根据本发明的双功能嵌合化合物(包含至少一个MIFBM基团或抗体结合部分和至少一个ASGPRBM)与如本文另外所述的一个或多个化合物(全部有效量，并与药学上有效量的载体、添加剂或赋形剂组合)组合。这些可以与本文另外公开的至少一种另外的任选的抗癌剂组合使用。

本发明的组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且也可以受控释放制剂施用。可用于这些药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮)、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、颊部、阴道或通过植入的储库等施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病损内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物被口服(包括经由通过口或鼻子的插管插入胃中)，腹腔内或静脉内施用。

本发明组合物的无菌注射形式可以是含水或含油悬浮液。这些悬浮液可利用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据本领域已知的技术配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇溶液。可用的可接受的媒介和溶剂之中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。因此，可利用任意温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为其是天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻籽油，特别是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇类稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。

本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于，胶囊、片剂、含水悬浮液或溶液。在口服应用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。而且一般添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服应用需要含水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如需，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可选地，本发明的药物组合物可以直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可通过混合药剂与适当的非刺激性赋形剂而制备，该非刺激性赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此会在直肠中融化以释放药物。这种物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可被局部施用，尤其是治疗皮肤癌，银屑病或皮肤中或皮肤上发生的其他疾病。适于这些区域或器官的每一种的局部制剂均容易制备。下肠道局部施用可以直肠栓剂制剂(参见上文)形式或以适当的灌肠制剂形式进行。也可应用局部可接受的透皮贴剂。

对于局部应用，药物组合物可配制在适当的油膏中，该油膏包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部施用载体包括但不限于，矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。

可选地，药物组合物可在适当的洗液或乳膏中配制，该洗液或乳膏包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适当的载体包括但不限于，矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。

对于眼部应用，药物组合物可配制成等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地，配制成等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液——具有或不具有防腐剂如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。可选地，对于眼部应用，药物组合物可配制在油膏如矿脂中。

本发明的药物组合物也可通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域公知的技术制备，并且可制备成盐水中的溶液——利用苄醇或其他适当的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规增溶剂或分散剂。

本发明的药物组合物中可与载体物质组合生产单个剂型的化合物量根据宿主和所治疗的疾病、具体施用模式而不同。优选地，组合物应被配制以包含约0.05毫克至约1.5克、0.1毫克至1克、0.5毫克至750毫克，更通常是约1毫克至约600毫克，和甚至更通常是约10毫克至约500毫克的活性成分，单独使用或与至少一种另外的化合物组合使用，可用于治疗癌症、前列腺癌或转移性前列腺癌或继发效应或其病症。

针对如本文另外所述的特定疾病或病症，特别是癌症，治疗有需要的患者或受试者的方法包括施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含治疗量的一种或多种本文所述的新颖化合物和任选地根据本发明的至少一种另外的生物活性(如抗癌，抗炎性)剂。可与载体材料组合以产生单个剂型的本发明的治疗方法中使用的活性成分的量将根据所治疗的宿主、具体的施用方式而变化。例如，可以配制组合物使得患者每天的治疗有效剂量为约0.01、0.1、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或100mg/kg之间，或在一些实施方式中，可以向接受这些组合物的患者施用大于100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg/kg的新颖化合物。

还应理解，针对任何具体患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的具体疾病或症状的严重程度。

患有自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症的患者或受试者(例如人)可以通过向患者(受试者)施用根据本发明的有效量的嵌合/双功能化合物进行治疗，该嵌合/双功能化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中，单独或组合其他已知的药学药剂，优选可协助治疗自身免疫性和/或炎症性疾病或癌症(包括转移性癌症或复发性癌症)，或减轻与这些疾病状态和/或病症相关的继发作用和/或症状的药物，。该治疗也可以与其他常规疗法(例如放射治疗或癌症外科手术)联合使用。

本化合物可通过任意适当的途径施用，例如，口服、胃肠外、静脉内、皮内、皮下、或局部，以液体、乳膏、凝胶或固体形式，或通过气溶胶形式单独或与本发明所述的其他药物组合施用。

活性化合物以足以向患者递送用于所需适应症的治疗有效量的量包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，不会对所治疗的患者产生严重的毒性作用。针对本文所述的全部病症的活性化合物的优选剂量在如下范围：每天约10ng/kg至300mg/kg，优选0.1至100mg/kg，更一般为每天接受者/患者的每千克体重0.5至约25mg。典型的局部剂量范围为在合适的载体中约0.01-3％wt/wt。

化合物可以任何合适的单位剂型方便地施用，包括但不限于每单位剂型中活性成分少于1mg、1mg至3000mg，优选5至500mg。约25-500mg的口服剂量通常是比较方便的。

活性成分被优选施用，以达到活性化合物的峰值血浆浓度为约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM。例如，这可以通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂(任选地在盐水中、或水性介质中)或作为活性成分弹丸施用来实现。口服施用也适合于产生活性剂的有效血浆浓度。

药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。注意，剂量值还将根据所要缓解的病症的严重程度而不同。要进一步理解，对于任何具体对象，应根据对象需要和施用或监督组合物施用的人士的专业判断随时间调节具体的剂量方案，并且本文描述的浓度范围仅是示例性的，并不意为限制所请求保护的组合物的范围或实践。活性成分可被一次性施用，或可被分成多个较小剂量，从而在不同时间间隔下施用。

口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。其可被封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为口服治疗施用的目的，活性化合物或其前药衍生物可掺有赋形剂，并以片剂、锭剂、或胶囊形式应用。药学上相容的粘合剂和/或佐剂物质可被包含作为组合物的部分。

片剂、丸剂、胶囊、锭剂及类似形式可包含任何下列成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；分散剂，如海藻酸、羧甲淀粉钠、或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯、或香橙调味剂。当单位剂型是胶囊时，其除上述类型的物质外还可包含液体载体，如脂肪油。此外，单位剂型可包含改性单位剂型的物理形式的多种其他物质，例如，糖、虫胶或肠溶剂的包衣。

活性化合物或其药学上可接受的盐可作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂(wafer)、口香糖或类似物的组分被施用。糖浆除活性化合物外还可包含蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。

活性化合物或其药学上可接受的盐还可以与其他不会损害所需作用的活性材料混合，或与补充所需作用(例如其他抗癌剂、抗炎性剂、免疫抑制剂、抗生素、抗真菌药或抗病毒化合物)的材料混合。在本发明的某些优选方面，根据本发明的一种或多种嵌合/双功能CPBM结合化合物与如本文另外所述的另一种抗癌剂和/或另一种生物活性剂共同施用。

用于胃肠外、皮内、皮下、或局部施用的溶液或悬浮液可包括下列组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和张度调节剂，如氯化钠或葡萄糖。原制剂(parental preparation)可被封装在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。

如果静脉内施用，优选载体是生理盐水或磷酸盐缓冲剂盐水(PBS)。

在一个实施方式中，用防止化合物从身体快速清除的载体制备活性化合物，如控释或缓释制剂，包括植入物和微胶囊化递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯、和聚乳酸。这种制剂的制备方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。

脂质体悬浮液或cholestosome也可以是药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811(其全部内容被引入本文作为参考)所述。例如，脂质体制剂可通过如下制备：在无机溶剂中溶解适当的脂质(一种或多种)(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酰磷脂酰胆碱(arachadoylphosphatidyl choline)和胆固醇)，然后蒸发该无机溶剂，在容器表面上留下干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物的含水溶液引入容器。然后用手旋转容器，以使脂质物质离开容器各侧并分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。

化学合成

本文所附图1、7和13鉴定了根据本发明的具体化合物，该化合物在治疗和/或诊断目的上具有结合和减少和/或消除不需要的循环蛋白质的活性。这些化合物基于MIF、抗DNPIgG或IgG结合部分，其通过包含1至100个乙二醇基团的接头(更通常是1至15个乙二醇基团、1至10个乙二醇基团，通常2至10个乙二醇基团，该乙二醇基团任选通过[CON]基团相连，例如本文所述的1,2,3-三唑或其他[CON]基团)与ASPGR基团(例如GN3或AcF3-3基团)共价连接。

图16显示叠氮化物/酰胺羧封端的PEG接头中间体的合成，可将其缩合到炔基前体(例如图5的NVS炔烃前体)上，以提供羧酸封端的中间体，该中间体可用于提供双功能分子。

图17描述了将PEG分子转化为羟基叠氮化物的一般方法。PEG化合物在降低的温度下甲苯磺酰化(TsCl、DCM，在碱存在下)，并在高温下在非亲核溶剂中进一步与叠氮化钠反应。最终的叠氮醇用于随后的图中。

图18描述了使用相同的合成步骤从起始PEG分子合成甲磺酰化的叠氮化物以达到中间体叠氮醇的方法。然后在吡啶中用MsCl处理以得到最终化合物。

图19显示GalNAc ASGPR配体的合成，该配体通过PEG与末端胺连接。在升高温度下在DCE中，使五乙酰半乳糖胺与TMSOTf反应以生成双环中间体，然后将其与叠氮基醇反应以产生叠氮化物中间体(TMSOTf，DCE)。然后对该分子进行施陶丁格还原以产生胺，该胺用于随后的图中。

图20显示较高亲和力的双环ASGPR配体的合成。将半乳糖五乙酸酯用HBr/AcOH处理以得到溴化的中间体，其以Zn和CuSO

图21显示了双环ASGPR配体的三氟乙酸酯衍生物的合成。还原三醇叠氮化物(Pd/C，MeOH)以产生中间体胺，然后将其与三氟(trifuloro)乙酰酐进行过酰化(peracylated)。酯用强碱(NaOMe/HOMe)水解以产生中间体酰胺，该中间体酰胺在DMF中在樟脑磺酸存在下在升高温度下用二甲氧基丙烷保护。然后在强碱(NaH/DMF)存在下，使甲磺酰化的叠氮二醇反应以产生被还原的中间体叠层氮化物(Lindlar的催化剂，MeOH)，以产生最终的胺。

图22显示MIF靶向接头到单价接头的合成，其是通过前图中所述的类似方法合成的。Boc保护的甲基酯在DCM中用TFA脱保护，然后与MIF靶向的羧酸(HBTU、DIPEA、DMF)偶联。随后用强碱(NaOH/二噁烷/H

图23显示如前图所述合成的二羧酸MIF靶向基序的合成。

图24显示由三羟甲基氨基甲烷衍生的三价接头的合成。在碱存在下用二碳酸二叔丁酯处理三羟甲基氨基甲烷，以生成boc保护的三醇，然后在碱(二噁烷/H

图25描述使用三个GalNAc ASGPR配体的ASGPR靶向部分的合成。三羧酸与胺末端基保护的GalNAc(在HBTU和DIPEA存在下酰胺键形成)反应，然后通过还原(Pd/C，溶剂)并用强碱(NaOMe/MeOH)处理进行脱保护。

图26显示如前图所述合成的三羧酸MIF靶向基序的合成。

图27显示MIF NVS炔烃前体的合成，该炔烃前体可以与含有羧酸的叠氮基反应物(如下图所阐述)反应，以提供MIF-NVS-羧酸封端的反应物，从而产生根据本发明的双功能化合物。

图28显示终止于羧酸的MIF靶向部分的合成。在碱(DMF，高温)存在下，将2-氯-6-羟基喹啉与4-溴丁酸反应，以产生芳基氯化物，然后在高温下与乙炔基三甲基硅烷进行薗头(Sonogashira)偶联。用TBAF(DCM/THF)将中间体甲硅烷基化的化合物脱保护。然后点击反应在炔烃中间体和原位合成的4-叠氮基-2-氟苯酚之间形成三唑，以产生乙基酯中间体，该乙基酯中间体被强碱(NaOH/二噁烷)水解以产生羧酸，该羧酸将用于后续图中。

图29描述通过ASPGR靶向胺和MIF靶向羧酸(通过将反应物叠氮基PEG羧酸缩合到含有末端PEG基团的炔烃的MIF部分上来首先形成MIF靶向羧酸而制备)在DMF中的HBTU介导的偶联的双功能分子MIF-NVS-PEGn-GN3的合成。

图30描述通过ASPGR靶向胺和MIF靶向羧酸的HATU介导的偶联(DMF，DIPEA)的双功能分子MIF-GN3和MIF-PEGn-GN3的合成。

图31描述靶向MIF和ASGPR的双功能分子的合成，该双功能分子包含一个双环ASGPR AcF3配体。用HBTU、DIPEA、胺封端的配体和DMF处理MIF结合单羧酸，以产生酰胺，然后将其用1M HCl脱保护以产生最终化合物。

图32描述靶向MIF和ASGPR的双功能分子的合成，该双功能分子包含两个双环ASGPr配体。如上所述合成。

图33描述靶向MIF和ASGPR的双功能分子的合成，该双功能分子包含三个双环ASGPr配体。如上所述合成。

图34显示DNP-GN3的合成。在弱碱存在下，用氨基羧酸处理2,4-二硝基氯苯以产生二硝基苯胺(analine)羧酸中间体。如先前分子所述进行进一步的步骤。

图35显示DNP-AcF3-3的合成，其以与之前化合物类似的方法进行。

图36显示用于获得IBA-GN3的合成方案。在碱的存在下，用甲苯磺酰氯处理戊乙二醇，以产生单甲苯磺酰化的醇，然后在升高温度下用叠氮化钠处理，以产生叠氮醇。然后使用Jones试剂将该化合物氧化，然后在氢气氛下在碳上用钯还原以产生羧酸-胺。分别用N-羟基琥珀酰亚胺、EDC和DIPEA处理吲哚丁酸以生产NHS-酯吲哚，然后使其与上述羧酸-胺反应。将该产物再次与N-羟基琥珀酰亚胺、EDC和DIPEA反应以产生NHS酯。该NHS酯与如前所述制备的NH2-GN3反应。随后的酰胺在MeOH中用NaOMe脱保护以产生化合物IBA-GN3。

图37显示三嗪-GN3的合成。在-78℃下，用(4-(甲氧羰基)苯基)甲基铵在THF和二异丙基乙胺中处理三聚氯氰以产生单取代的产物。然后在室温下用环己甲胺处理以产生第二个取代基。用(1S,2S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-胺在升高温度下完成最终取代以产生三取代的三嗪。用氢氧化锂脱保护，然后与单保护的联氨进行酰胺偶联，产生Boc保护的衍生物，将其与戊二酸酐脱保护并反应以产生羧酸，使用标准偶联条件将其转化为NHS酯。将其与NH2-GN3反应以产生最终产物。

图38显示用于获取FcIII-GN3的合成方案。使用标准固相肽合成技术制备己炔基肽(hexynyl peptide)。使用Reagent L从Rink树脂中除去肽，然后在空气中在MeOH中使用碳酸氢铵缓冲液(pH8-9)进行氧化以产生环肽。使该肽与先前描述的GN3-叠氮化物反应，以产生产物三唑FcIII-GN3。

图39显示用于获取FcIII-4c-GN3的合成方案，该方案使用上述方法完成。

图40-43描述靶向MIF和ASGPr的双功能分子的合成，该双功能分子包含三个在糖的2-胺上具有不同取代基的双环ASGPR配体。它们是通过上述的如附图所阐述的类似方法合成的。

图44显示化合物MIF-18-3的合成。在甲醇中用氨对三酰基半乳醛进行脱保护，然后在碱存在下用溴化苄保护三苄基。将烯烃在THF/H

图45显示化合物MIF-31-3的合成。盐酸半乳糖胺用乙酸酐充分保护，然后在BF3ehtrate存在下用烯丙醇处理以产生烯丙基中间体。在吡啶中用新戊酰氯处理产生二-特戊酰基(Piv)保护的中间体，将其用三氟甲磺酸酐处理，然后在升高温度下于水中进行水解。通过在MeOH中用NaOMe处理除去新戊酰基基团以产生烯丙基三醇中间体。如先前分子所述进行后续步骤。

图46显示了化合物MIF-15-3的合成，该化合物是使用与上述化合物相似的方法合成的。

图47显示化合物MIF-19-3的合成。该分子是在THPTA、硫酸铜、水和抗坏血酸钠的存在下，在甲醇中通过三叠氮化物和丙炔酸的晚期三唑形成的点击反应合成的。所有其他反应如上所述进行。

图48显示化合物MIF-16-3的合成，该化合物是使用类似于上述化合物的方法合成的。

图49显示化合物MIF-20-3的合成，该化合物是使用类似于上述化合物的方法合成的。

图50显示化合物MIF-14-3的合成，该化合物是使用类似于上述化合物的方法合成的。

图51显示化合物MIF-21-3的合成，该化合物是使用类似于上述化合物的方法合成的。

图52显示化合物MIF-NVS-PEGN-GN3的合成。在碱存在下用甲苯磺酰氯处理PEG化合物，随后在升高温度下用叠氮化钠处理以产生叠氮醇。使用Jones试剂将这些中间体氧化以产生羧酸叠氮化物。分别用碱和炔丙基溴处理二甘醇以产生炔基醇，然后在碱的存在下将其甲苯磺酰化，然后用碘化钠处理以产生碘化中间体。然后在碱的存在下，将该碘化化合物用4-N-boc-氨基酚处理，产生醚中间体，将该醚中间体在二噁烷中用盐酸处理以产生氨基炔烃。使该胺与2-羟基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲醛在硼氢化钠存在下反应以产生环状中间体，然后将其在THF中用TBAF处理以产生所得醇。然后，在乙腈中在该炔烃和上述的氮化氮之间，进行CuI介导的环化。将所得羧酸与如先前方案中所述NH2-GN3反应。

图53-66显示具有多种ASPGPRM部分的许多MIF结合化合物的合成。这些是通过与上面列出的那些相似的方法合成的。

图70-88显示许多根据本发明的进一步的双功能化合物合成。

实施例

适当的蛋白质分泌(section)和周转是维持体内平衡的必要过程。靶向分泌的新合成蛋白质首先被转运到内质网，其中它们被唾液酸末端的N-连接聚糖链翻译后修饰(1)。随着蛋白质的老化，末端唾液酸残基被循环的内源糖苷酶去除(2)。这种自然的蛋白质衰老过程使半乳糖和N-乙酰半乳糖(GalNAc)残基露出，这些残基与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合(3-5)。

ASGPR是一种C型凝集素，可通过将老化的循环蛋白以及暴露的GalNAc残基转运到溶酶体中，从而从循环中去除它们。在蛋白质表面上显示多个半乳糖或GalNAc残基对于高亲和力结合-和随后通过-ASGPR的内吞作用是必须的(6，7)。一旦这些蛋白质被内吞，它们就会通过从核内体中消耗钙和结合位点的改变而从ASGPR中释放出来，由于pH降低，氨基酸质子化改变(12)；ASGPR被循环回到肝细胞表面(13)。内吞的蛋白质被转运到晚期核内体，并与溶酶体融合。溶酶体蛋白酶然后降解内吞的蛋白质，将其从循环中永久清除(14)。

未知非糖基化蛋白是ASGPR的天然靶标。一是这样的蛋白是巨噬细胞抑制因子(MIF)，12.5kDa的蛋白质，能具有催化活性(15)。MIF的遗传缺失或抗体中和在脓毒症(16)、多发性硬化(17)、类风湿性关节炎(18)和烧伤恢复(21)的模型中显示出了积极的结果。我们提出了用于降解循环的MIF的双功能分子，其利用ASGPR作为蛋白质进入核内体-溶酶体降解途径的入口通道。先前已经报道了MIF-AcF2和MIF-AcF3中的双环ASGPR结合分子作为ASGPR的高亲和力粘合剂(22，23)。

生物数据

测试了许多根据本发明的化合物以确定其生物活性。在图1、7和13中显示了活性化合物。生物学实验的结果在下文描述。

图1显示根据本发明的代表性化合物。应注意，该图公开了化合物3w(用于MIF抑制的阴性对照)、MIF-NVS-PEGnGN3、MIFGN3、MIF-PEGnGN3、MIF-AcF3-1、MIF-AcF3-2和MIF-AcF3-3。应注意，在PEG接头中的n优选范围为1至12、1至10，2至8、2至6，2至5或1、2、3或4。

在实验中，结果如图2所示，A.MIF-FITC与人MIF结合的荧光偏振数据表明，本发明的MIF结合部分与MIF结合。B.双功能分子WJ-PEG4-GN3、WJ-PEG2-GN3和NVS-PEG3-GN3与MIF-FITC竞争性结合，表明双功能分子保持了与人MIF结合的能力。

在实验中，结果如图3所示，双功能分子能够从培养物HepG2细胞的上清液消耗人MIF。简而言之，将人MIF(100nM)添加到存在阴性对照MIF抑制剂3w以及双功能分子MIF-NVS-PEGn-GN3、MIF-GN3、MIF-PEGn-Gn3、MIF-AcF3-1、MIF-AcF3-2、和MIF-AcF3-3的细胞培养基中。所有分子均利用已知的MIF结合配体。实验在96孔板(近似0.3cm

图4显示了确定HepG2细胞内化的MIF是否被运输到溶酶体的实验结果。在该实验中，将细胞与浓度为100nM的rhuMIF(Cayman)和200nM MIF-GN3一起温育。12小时后，用甲醛固定细胞，进行透化，并用抗Lamp2抗体(小鼠单克隆抗体，Abcam)、多克隆兔抗MIF抗体(Thermo)和Alexa-488标记的抗小鼠抗体和Alexa 568标记的抗兔抗体探测，表明溶酶体的内化。

图5显示MIF-GN3介导了小鼠注射的人MIF的消耗。人MIF在小鼠中的半衰期约为40分钟。在该实验中，将人重组MIF(Cayman chemical)与抗DNP IgG共同注射入小鼠，抗DNPIgG作为注射阳性对照。具体是，给裸鼠注射了5μg重组人MIF和作为注射对照的200μg抗DNPIgG(图4)。然后以所示的浓度注射MIF-GN3，并在两个小时的过程中每20分钟抽血一次。血清以1：100稀释，并通过夹心ELISA(biolegend单克隆抗MIF和生物素化的抗MIF抗体)分析MIF含量。在测试组之间，注射的IgG水平没有明显差异。在MIF-GN3处理的小鼠中，观察到huMIF水平适度增加，至20ng/ml，同时在注射PBS阴性对照的小鼠中，观察到血清水平高达150ng/ml，这表明由于施用MIF-GN

图6显示了，MIF-GN3能够延迟前列腺癌小鼠模型的肿瘤生长。在这个实验中，裸鼠移植了PC3人前列腺癌细胞。然后立即用非双功能MIF抑制剂3w(抗MIF抗体)或MIF-GN3开始治疗。与MIF中和抗体相比，MIF-GN3在实验过程中显示出肿瘤生长的减慢。3w没有抑制肿瘤生长，证实了降解MIF对于治疗疗效的必要性。

图7显示了分子DNP-GN3和DNP-AcF3-3，其是与抗DNP IgG和ASGPR结合的双功能分子。如下所述，这些化合物已用于多项实验中。

图8显示了DNP-GN3和DNP-AcF3-3介导HepG2细胞和抗DNP之间的三元复合物的形成，从而验证了分子的双功能特性。在该实验中，用双功能分子和alexa-488标记的抗DNP(Thermo)温育表达ASGPR的HepG2细胞。读数是细胞群体的平均荧光强度。使用流式细胞仪测量荧光。

在进一步的实验中，图9中呈现的结果表明DNP-GN3和DNP-AcF3-3介导HepG2细胞对alexa 488标记的抗DNP的吸收。在该实验中进行的测定如上文关于MIF吸收的所述。读数是6小时后Alexa 488阳性细胞的百分比。使用流式细胞仪测量荧光。

图10显示DNP-GN3和DNP-AcF3-3介导alexa 568标记的抗DNP定位于晚期核内体和溶酶体。如上文关于MIF共定位研究的所述进行该实验。

图11中呈现的实验结果表明，DNP-AcF3-3介导了HepG2细胞中alexa 488标记的抗DNP的降解。在该实验中，用1μM alexa 488标记的抗DNP(Thermo)和200nM DNP-AcF3-3温育细胞。在给定的时间裂解(PBS中的RIPA，含有蛋白酶抑制剂)细胞，并通过SDS-PAGE凝胶进行测定。读数是蛋白质片段的荧光。

图12中呈现的结果证明DNP-GN3介导了小鼠血清中抗DNP的消耗。在第0天给小鼠注射抗-DNP，然后每天用给定的化合物治疗持续6天。通过ELISA测量血清IgG水平。DNP-(OH)

图13显示IgG降解分子IBA-GN3、三嗪-GN3、FcIII-GN3和FcIII-4c-GN3的结构。

图14显示FcIII-GN3介导人IgG到HepG2细胞的吸收。如上所述进行该实验。

图15显示FcIII-GN3介导IgG定位于HepG2细胞中的晚期核内体。如上所述进行实验。

具有不同CRBM基团的化合物的另外的生物数据选择以高水平表达细胞受体的细胞系。这些细胞在本领域都是已知的，并且大多数是可商购的。用双功能分子和靶蛋白质处理细胞。通过ELISA测量细胞上清液和/或细胞裂解物中的靶蛋白质。分子给出靶蛋白的时间-和浓度-依懒性吸收，如通过ELISA所测量。

可选地，靶蛋白质用NHS-荧光团标记，并被细胞吸收。这种吸收是时间和浓度依赖性的。通过流动分析测量吸收，该分析根据细胞的荧光计数细胞。荧光团蛋白质缀合物的吸收与细胞亮度增加相关。

另外，测定化合物导致靶蛋白质定位于溶酶体的能力。用靶蛋白质和化合物处理细胞，温育数小时(一般地约6-24小时)，并使用标准方法(多聚甲醛、丙酮)固定。使用正交的一抗(抗Lamp2和抗靶蛋白质)定位溶酶体和靶蛋白质，然后添加荧光标记的二抗。荧光的共定位对应于定位于溶酶体的靶蛋白质，表明它们被内吞并转运到降解细胞器。

还可以在小鼠中测定化合物，其中注射了靶蛋白质，然后在体外或基于细胞的测定中用与化合物的活性一致的化合物处理小鼠。数周的化合物治疗导致循环靶蛋白质水平降低。

实验化学

1.MIF结合分子(图13)

MIF-1

将2-氯-6-羟基喹啉(1.00g，5.57mmol)和K

HRMS：[M+H]

MIF-2

将化合物30(1.52g，5.17mmol)溶解在THF(20mL)和三乙胺(2.88mL，20.7mmol，4eq)中。然后加入碘化铜(I)(49.0mg，0.258mmol，0.05eq)、Pd(PPh

HRMS：[M+H]

MIF-3

方法

将化合物31(1.57g，4.42mmol)溶解在DCM(45mL)中并且逐滴加入TBAF(5.3mL，THF中1M，5.30mmol，1.2eq)。搅拌1分钟后，加入10％柠檬酸(50mL)并将反应物搅拌30分钟。用水(1x)洗涤有机相，干燥，并蒸发以产生化合物32，无需进一步纯化即可用于下一步。

CNMR：

HRMS：[M+H]

MIF-4

将2-氟-4-碘苯酚(126mg，0.529mmol)和叠氮化钠(38mg，0.528mmol，1.0eq)溶解在DMSO(2.5mL)中和在70度下搅拌两小时。然后加入化合物32(150mg，0.529mmol，1eq)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-联氨(11mg，0.079mmol，0.15eq)、抗坏血酸钠(10mg，0.053mmol，0.1eq)、碘化铜(I)(15mg，0.079mmol，0.15eq)和H

HRMS：预期437.163，发现437.164

MIF-5

将化合物33(90mg，0.206mmol)溶解在二噁烷(6mL)和2M NaOH(3mL)中。将反应物在室温下搅拌2.5小时，在该时间内，用水稀释反应物并用1M HCl将pH调整至3-4。将混合物冷却至4度并过滤以产生化合物34，其无需进一步纯化而使用。

将三乙二醇(17.5mL，19.7g，131.13mmol，5eq)溶解在DCM(150mL)和三甲胺(5.48mL，3.98g，1.5eq)中并冷却至0度。然后加入TsCl(5.00g，26.23mmol，1eq)并将反应物混合物在室温下搅拌18小时。将反应物稀释至DCM中并用水(3x)和卤水(1x)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物在二氧化硅上(DCM中0-5％MeOH)纯化以85％的产率产生化合物64(6.89g，22.6mmol)。

将化合物64(2.00g，6.57mmol)和叠氮化钠(0.470g，7.23mmol，1.1eq)溶解在DMF(40mL)中并在60度下搅拌过夜。然后通过旋转蒸发去除25mL的DMF，和将所得混合物稀释在水中并用乙酸乙酯(2x)萃取。用卤水(3x)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。粗产物在二氧化硅上(DCM中0-5％MeOH)纯化以81％的产率产生化合物65(932mg，5.32mmol)。

3.GaINAc ASGPR配体(图15)

将半乳糖胺五乙酸酯(100mg，0.257mmol)溶解在二氯乙烷(1mL)中并在添加TMSOTf(70μL，86.0mg，.387mmol，1.5eq)前在室温下搅拌。在50度下将反应物搅拌90分钟，然后使其冷却到室温并进一步搅拌12小时。将反应物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠中并萃取到DCM中。用水(2x)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发以产生化合物66(0.236mmol，77.7mmol，92％)作为深色胶(dark gum)，无需进一步纯化而使用。

HNMR

CNMR

将化合物66(200mg，0.607mmol)和化合物65(160mg，0.913mmol，1.5eq)溶解在1,2-二氯乙烷(5mL)中。加入

HRMS：[M+Na]

化合物67(1.80g，3.57mmol)溶解在THF(35mL)中。然后加入三苯基膦(1.40g，5.35mmol，1.5eq)和水(257μL，14.28mmol，4eq)并在室温下在氮气下搅拌反应物36小时。去除溶剂并将粗产物用在下一步中而无需进一步纯化。

4.三羟甲基氨基甲烷化合价甘氨酸(图16)

将三羟甲基氨基甲烷(5.00g，41.3mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)和三甲胺(20mL)中。然后加入二碳酸二叔丁酯(10.81g，49.6mmol，1.2eq)，并将反应物搅拌4小时。将混合物蒸发且剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。用水(1x)、1M HCl(2x)、饱和碳酸氢钠(1x)，和卤水(1x)洗涤有机级分，然后经硫酸钠干燥并蒸发以99％的产率产生化合物23(9.04g，40.9mmol)，无需进一步纯化即可用于下一步。

将化合物27(9.04g，40.9mmol)溶解在二噁烷(17mL)和KOH水溶液(4.98g，88.7mmol，2.46mL)的混合物中。然后在2.5小时的时间段中逐滴加入丙烯腈(Acrylonitrilte)(8.84mL，7.16g，135.0mmol，3.3eq)，并将反应物在氮气下搅拌24小时。添加2M HCl(30mL)中和反应物，和反应物在DCM和水之间分配。用水(2x)和卤水(1x)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。将粗混合物在二氧化硅上(己烷中0-80％EtOAc)纯化以59％的产率产生化合物20(7.87g，20.7mmol)。

HNMR:

将化合物28(7.87g，20.7mmol)溶解在MeOH(40mL)中并加入浓硫酸(10mL)。在氮气下搅拌反应物回流24小时，然后用碳酸氢钠中和。蒸发甲醇，和剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。用碳酸氢钠(1x)和卤水(1x)洗涤乙酸乙酯层，然后经硫酸钠干燥。将粗剩余物在二氧化硅上(10％MeOH in DCM)纯化以70％的产率产生化合物29(5.50g，14.5mmol)。

HNMR：

CNMR：

将化合物70(723mg，1.90mmol)溶解在MeCN(25mL)中。加入HOBT(291mg，1.90mmol，1eq)、Cbz-甘氨酸(397mg，1.90mmol，1eq)和DCC(392mg，1.90mmol，1eq)，并将反应物搅拌过夜。然后蒸发MeCN，并将剩余物吸附在二氧化硅上和在己烷中以0-75％梯度的EtOAc纯化。以80％的产率回收化合物71(866mg，1.52mmol)。

预期：[M+H]

将化合物71(100mg，0.175mmol)溶解在二噁烷(2mL)和2M NaOH(2mL)中。将反应物搅拌3小时，然后酸化和萃取两次至乙酸乙酯中。用1M HCl洗涤有机馏分，然后经硫酸钠干燥和蒸发以产生化合物72，无需纯化即可用于进一步的步骤。

将化合物72(372mg，0.704mmol，1eq)溶解在DMF(40mL)和DIPEA(981μL，728mg，5.632mmol，8eq)中。然后加入HBTU(1.01g，2.67mmol，3.8eq)，并在加入化合物68(1.28g，2.67mmol，3.8eq)前将反应物在室温下搅拌10分钟。将反应物搅拌两小时，然后稀释至DCM中并用H

将化合物73(710mg，0.372mmol)溶解在无水甲醇(90mL)并在氮气下冷却至0度。然后加入Pd/C(71.0mg，10％w/w)，并在0度在氢气下(1大气压)将反应物搅拌16小时。完成后，将反应物通过硅藻土过滤并蒸发甲醇以99.5％的产率产生化合物74(657mg，0.370mmol)，无需进一步纯化即可使用。

将化合物74(441mg，0.248mmol)溶解在甲醇(15mL)并冷却至0度。然后加入甲醇钠溶液(400μL，MeOH中5.4M)，并将反应物搅拌30分钟。然后加入Dowex 50WX8直到溶液是弱酸性的。将树脂滤出并用甲醇彻底洗涤。在减压下蒸发组合的甲醇馏分以79％的产率产生化合物75(274mg，0.196mmol)。将化合物75用于进一步的步骤中而无需纯化。

将化合物34(23.5mg，0.0575mmol，1.1eq)和HATU(20.0mg，0.0522mmol，1eq)溶解在无水DMF(5mL)和DIPEA(23.3μL，16.9mg，0.131mmol，2.5eq)中并在室温下搅拌10分钟。然后加入化合物75(73.0mg，0.0522mmol)，并将反应物搅拌30分钟。将混合物直接装载在HPLC上并纯化(水中20-30％MeCN，3％TFA)以12.8％的产率产生化合物76(12mg，0.0067mmol)。

预期[M+H]

将四甘醇(50.0g，258mmol)溶解在THF(1mL)中，冷却至0度，并搅拌。然后加入水中(1mL)的NaOH(1.65g，41.3mmol，1.6eq)，随后逐滴加入THF(3mL)中的对甲苯磺酰氯(4.92g，25.8mmol，1eq)。将反应物混合物在0度下搅拌4小时，然后稀释至DCM中。用冰冷的水(2x)、卤水(1x)洗涤有机层，并经硫酸钠干燥以产生化合物16(8.84g，25.4mmol，99％产率)，无需纯化即可用于进一步的步骤。

将化合物16(8.84g，25.4mmol)溶解在100％乙醇(200mL)并加入叠氮化钠(4.128g，63.5mmol，2.5eq)。将反应物加热进行回流持续16小时，然后在加入水(150mL)前冷却至室温。然后在减压下蒸发乙醇和将产品萃取至乙酸乙酯(2x)中。用水(1x)和卤水(1x)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发以87％的产率产生为黄色油的化合物17(4.82g，22.1mmol)。

HNMR：

CNMR：

将化合物17(5.00g，22.8mmol)溶解在吡啶(50mL)中。然后加入甲磺酰氯(3.14g，27.4mmol，1.2eq)和在氮气下将反应物搅拌6小时。然后将混合物稀释至乙酸乙酯中，用水(3x)、0.5M HCl(2x)、饱和碳酸氢钠(1x)和卤水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发以84％的产率产生化合物18(5.71g，19.2mmol)。

HNMR：

CNMR：

HRMS：预期298.107，发现298.105

将五乙酰半乳糖(25.0g，64.0mmol)溶解在HOAc(30mL)中的33％HBr中并在氮气下搅拌2小时。将反应物稀释至EtOAc(500mL)中并用水(3x)、饱和碳酸氢钠(1x)和卤水(1x)洗涤。有机层经硫酸钠干燥和蒸发以定量产率产生为淡黄色油的化合物1。化合物无需进一步纯化即可使用。

将化合物1(26.34g，64.06mmol)溶解在乙酸(510mL)并加入锌(67.01g，1024mmol)。将混合物用力地搅拌。然后加入NaH

HRMS：[M+Na]

方法

将化合物2(12.0g，44mmol)溶解在乙腈(250mL)中并冷却至-10度。在-10度下在单独的氮气吹扫的烧瓶中，将NaN

HRMS：[M+Na]

从冰冷的无水甲醇(50mL)和氢化钠(2.296g，95.67mmol，3eq)制备甲醇钠溶液并加入无水甲醇(100mL)中的化合物3的溶液(12.00g，31.89mmol)。在搅拌30分钟后，通过加入乙酸确认反应物中和并直接装载到硅胶上。在DCM中0-20％MeOH的梯度纯化反应物混合物以95％的产率产生化合物4(6.64g，30.3mmol)。

CNMR：

HRMS：[M+Na]

将化合物4(5.00g，22.8mmol)溶解在吡啶(100mL)中并在氮气下搅拌。逐滴加入三甲基氯硅烷(10.43mL，8.929g，82.18mmol，3.6eq)并将混合物搅拌6小时。将反应物稀释至乙酸乙酯中并用水(2x)和卤水(1x)洗涤。有机层经硫酸钠干燥和蒸发以产生三-TMS中间体。通过与甲苯(3x)共蒸发去除剩余的吡啶。将中间体吸收到无水MeOH(45mL)中并在加入碳酸钾(40mg)前冷却至0度。密切监测反应物1.5小时和一旦TLC显示原料已完全消耗，用乙酸(17μL)淬灭。然后将产物干燥负载到二氧化硅上并用己烷中的0-50％EtOAc梯度纯化以79％的产率产生化合物5(6.55g，18.0mmol)。

HRMS：[M+Na]

将化合物5(7.00g，19.3mmol)溶解在DCM(100mL)中并在氮气下搅拌。加入Dess-Martin periodane(9.82g，23.2mmol，1.2eq)，然后将混合物搅拌2小时。将反应物稀释至DCM并用水(2x)和卤水(1x)洗涤。有机层经硫酸钠干燥和蒸发以产生中间体醛。

将化合物6溶解在分子筛干燥的乙醇中(100mL)。加入多聚甲醛(36.50g，384.9mmol，20eq)和21％乙醇钠溶液(14.5mL，38.5mmol，2eq)，并将反应物搅拌8小时。将溶剂蒸发并将产物吸附到二氧化硅上。使用DCM中0-25％MeOH的梯度纯化产物以62％的产率得到化合物7(2.981g，11.97mmol)。

HRMS：[M+Na]

将L6-7(500mg，2.00mmol)溶解在水(4.5mL)和硫酸(0.5mL)中。将反应物密封在微波小瓶中，并在100度加热40分钟。将反应物冷却至0度，然后用MeOH(10mL)稀释，并通过添加浓氨溶液中和。将盐滤出并用甲醇洗涤数次。将滤液吸附到二氧化硅上，并以DCM中0-15％MeOH的梯度纯化以80％的产率产生化合物L6-8(347mg，1.60mmol)。

将化合物(400mg，1.84mmol)溶解在甲醇(30mL)中并用氮气吹扫反应瓶。然后加入Lindlar催化剂(40.0mg，10wt％)，将反应物混合物在1个大气压的氢气氛(气球)下搅拌6小时。将反应物经硅藻土过滤并蒸发以定量产率产生化合物10(351mg，1.84mmol)，无需进一步纯化即可用于下一步反应。

将化合物(351mg，1.84mmol)溶解在吡啶(15mL)中并用三氟乙酸酐(1.24mL，1.85g，8.83mmol，4.8eq)处理。将反应物搅拌6小时，然后稀释至乙酸乙酯并用1M HCl(1x)、饱和碳酸氢钠(1x)和卤水(1x)洗涤。有机层经硫酸钠干燥和蒸发以95％的产率产生化合物11(1.01g，1.75mmol)，无需纯化即可用于进一步的步骤。

化合物11(1.01g，1.75mmol)溶解在甲醇(25mL)中并加入无水甲醇钠(86.2mg，1.60mmol，4eq)。在室温下将反应物搅拌1小时，然后用乙酸中和并蒸发到二氧化硅上。粗混合物在二氧化硅上(DCM中0-15％MeOH)纯化以96％的产率产生化合物12(482mg，1.68mmol)。

HRMS：[M+H]

将化合物12(110mg，0.383mmol)溶解在DMF(8mL)和二甲氧基丙烷(236μL，200mg，1.92mmol，5eq)并加入樟脑磺酸(45mg，0.192mmol，0.5eq)。将反应物在70度下搅拌过夜，然后减压下蒸发DMF。将剩余物溶解在乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠(1x)和卤水(1x)洗涤，然后蒸发至二氧化硅上并纯化(DCM中0-5％MeOH)以79％的产率产生化合物13(99.1mg，0.303mmol)。

HNMR:

CNMR:

HRMS：[M+H]

将化合物13(99.1mg，.303mmol)溶解在DMF(5mL)中并用氢化钠(8.7mg，0.364mmol，1.2eq)处理，然后在氮气下搅拌15分钟。然后加入化合物18(108mg，0.364mmol，1.2eq)，并将反应物搅拌1小时。通过逐滴加入乙酸中和反应物。在减压下去除溶剂，并将剩余物吸收到乙酸乙酯中并用卤水(4x)洗涤，和有机层经硫酸钠干燥和蒸发到二氧化硅上。粗混合物在二氧化硅(己烷中50-100％EtOAc)上纯化以82％的产率产生化合物14(131mg，0.248mmol)。

HNMR：

将化合物14(131mg，0.240mmol)溶解在甲醇(10mL)中并在氮气氛下搅拌。然后加入Lindlar催化剂(13.1mg，10wt％)，并在H

HRMS：[M+H]

将丝氨醇(2.00g，22.0mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)和三甲胺(10mL)中。然后加入二碳酸二叔丁酯(5.76g，26.4mmol，1.2eq)，并将反应物搅拌4小时。蒸发混合物并将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。在经硫酸钠干燥前，用水(1x)、1M HCl(2x)、饱和碳酸氢钠(1x)和卤水(1x)洗涤有机馏分并蒸发以95％的产率产生化合物23(3.99g，20.9mmol)，无需纯化即可用于进一步的步骤。

将化合物23(3.99g，20.9mmol)溶解在二噁烷(12mL)和KOH(1.63g，29mmol，2.4mL)水溶液的混合物中。然后在2.5小时的时间段内逐滴加入丙烯腈(Acrylonitrilte)(3.02mL，2.44g，46.0mmol，2.2eq)，并在氮气下将反应物搅拌24小时。用加入的2M HCl(16mL)中和反应物并将反应物在DCM和水之间分配。用水(2x)和卤水(1x)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。将粗混合物在二氧化硅上(己烷中20-100％EtOAc)纯化以80％的产率产生化合物20(4.96g，16.7mmol)

HNMR：

CNMR：

HNMR：

将化合物24(4.96g，16.7mmol)溶解在甲醇(40mL)中并加入浓硫酸(10mL)。将混合物在氮气氛下加热回流持续24小时，然后冷却至室温。然后加入过量的碳酸氢钠，随后加入二碳酸二叔丁酯(4.37g，20.04mmol，1.2eq)，并在室温下将反应物搅拌6小时。浑浊混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并用水(1x)、0.5M HCl(2x)、饱和碳酸氢钠(1x)和卤水(1x)洗涤有机馏分，经硫酸钠干燥，并蒸发。在二氧化硅上通过DCM中0-10％MeOH的梯度纯化化合物20，并以74％的产率回收(4.50g，12.4mmol)。

HNMR：

CNMR：

将化合物25(1.00g，2.75mmol)溶解在无水MeOH(10mL)和TFA(1mL)中并搅拌15分钟。在减压下蒸发挥发物以定量产率产生为TFA盐的化合物26作(1.04g)。

将化合物34(50.0mg，0.123mmol)溶解在DMF(5mL)和DIPEA(214μL，159mg，1.23mmol，10eq)中并在氮气下搅拌。然后加入HBTU(102.4mg，0.270mmol，2.2eq)，并将反应物搅拌15分钟。然后逐滴加入溶解在DMF(1mL)中的化合物26(102mg，0.270mmol，2.2eq)，并将反应物搅拌1小时。将混合物稀释至乙酸乙酯中，并用1M HCl(2x)和卤水(5x)洗涤。蒸发有机层以产生树胶状剩余物，其经反向HPLC纯化(水中35-45％MeCN，0.1％TFA)以78％的产率产生化合物40(62.6mg，0.0959mmol)。

HRMS：预期654.258，发现654.259

将化合物40(62.6mg，0.0959mmol)溶解在二噁烷(1.8mL)并加入1M NaOH(0.2mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后酸化(pH 3)和蒸发。将剩余物重悬在EtOAc中，用1M HCl洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发有机层以96％的产率产生为油的化合物41(57.6mg，0.0921mmol)，无需进一步纯化即可使用。

方法

将化合物34(50.0mg，0.123mmol)溶解在DMF(5mL)和DIPEA(214μL，159mg，1.23mmol，10eq)中并在氮气下搅拌。然后加入HBTU(154mg，0.405mmol，3.3eq)，并将反应物搅拌15分钟。然后逐滴加入溶解在DMF(1mL)中的化合物29(200mg，0.405mmol，3.3eq)，并将反应物搅拌1小时。将混合物稀释至乙酸乙酯中，并用1M HCl(2x)和卤水(5x)洗涤。蒸发有机层以产生树胶状剩余物，其经反向HPLC纯化(水中35-50％MeCN，0.1％TFA)以84％的产率产生化合物44(79.3mg，0.103mmol)。

HRMS:[M+H]

将化合物44(79.3mg，0.103mmol)溶解在二噁烷(1.8mL)并加入1M NaOH(0.2mL)。将溶液在室温下搅拌2小时，然后酸化(pH 3)和蒸发。将剩余物重悬在EtOAc中，用1M HCl洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发有机层以92％的产率产生为油的化合物41(68.9mg，0.0948mmol)，无需进一步纯化即可使用。

将化合物41(57.6mg，0.0921mmol)溶解在DMF(1.8mL)和DIPEA(0.2mL)中。然后加入HBTU(84.0mg，0.222mmol，2.4eq)，并在加入化合物15(111mg，0.222mmol，2.4eq)前将反应物搅拌15分钟。将反应物搅拌1小时，然后蒸发以产生红色剩余物，无需纯化即可用于下一步反应。

将化合物42(未加工的，0.0921mmol scale)溶解在1M HCl(1mL)中并搅拌2小时。通过HPLC(H

预期(H)1514.570，发现1514.561

13.

将化合物45(68.9mg，0.0948mmol)溶解在DMF(1.8mL)和DIPEA(0.2mL)中。然后加入HBTU(126mg，0.333mmol，3.6eq)，并在加入化合物15(167mg，0.333mmol，3.6eq)前将反应物搅拌15分钟。将反应物搅拌1小时，然后蒸发以产生微红的剩余物，无需纯化即可用于下一步反应。

方法

将化合物38(未加工的，0.0948mmol规模)溶解在1M HCl(1mL)中并搅拌2小时。通过HPLC(H

预期(2H，/2)1030.891发现1030.903

MIF-AcF2-3，MIF-Ac-3，MIF-Et-3的合成

图26-29阐述了使用具有很小变化的与上述的方法类似的方法生产的MIF-AcF2-3、MIF-Ac-3、MIF-Et-3和MIF-EtF3-3的化学合成方法。

在图30-66和70-88中阐述的是提供另外的根据本发明的化合物的化学合成方案。这些图中的方案证明了可以用于合成根据本发明的化合物的示例性合成化学。

所有肽的化学

使用Rink酰胺树脂以200μmol规模合成肽。所有偶联均使用带有酸不稳定保护基团保护的侧链的标准fmoc氨基酸。每次脱保护之间，偶联和封端反应树脂用DMF洗涤5x，用DCM洗涤5x和用DMF洗涤5x。树脂是Fmoc脱保护的(DMF中20％哌啶，2x，在旋转器上温育孵育3分钟)，并与第一个氨基酸(DMF中4eq Oxyma，4eq fmoc保护的氨基酸，4eq DIC)偶联过夜。然后用吡啶中10％乙酸酐洗涤和处理树脂，以封端任何未反应的胺(在旋转器上10分钟)。得到的树脂-氨基酸缀合物是如上所述的Fmoc脱保护的，并偶联至下一个氨基酸(DMF中4eqoxyma，4eq的Fmoc保护的氨基酸，4eq DIC)持续40分钟。然后如上述将树脂封端。随后的迭代脱保护，偶联和封端步骤提供了最终的肽。在最后的氨基酸之后，{2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸偶联至肽上并Fmoc脱保护，以产生N末端胺。使用90％TFA、5％TIPS，5％水从树脂上裂解肽(2小时处理)，沉淀醚，使用RPHPLC纯化至95％纯度，然后与羧酸反应以提供双功能化合物。可选地，将这些肽用琥珀酸酐处理以得到末端羧酸用于与胺偶联；叠氮乙酸生成末端炔烃；或5-己酸生成末端炔烃。在末端叠氮化物或炔烃的情况下使用铜介导的交叉偶联以产生三唑-键合双功能分子。

N-键合二硫化物环化肽，C-酰胺末端。没有含胺(侧链)的氨基酸。

如上，但从树脂上裂解后，然后将肽重悬于pH 8的PBS、MeOH/碳酸氢铵或另一种可接受的缓冲液中，以提供含有二硫化物的氧化肽。可选地，碘用于氧化环化肽。

N-键合非环化肽，C-酰胺末端。具有含胺(侧链)的氨基酸。

如上，但是含氨基酸的胺在其侧链上被Cbz保护，该Cbz在还原剂条件(H

N-键合二硫化物环化肽，C-酰胺末端。具有含胺(侧链)的氨基酸。

如上，但是含氨基酸的胺其侧链上被Cbz保护，该Cbz在还原剂条件(H

肽是使用2-三苯甲基氯树脂以200μmol规模合成的。所有偶联均使用带有酸不稳定保护基团保护的侧链的标准fmoc氨基酸。每次脱保护之间，偶联和封端反应树脂之间用DMF洗涤5x，用DCM洗涤5x和用DMF洗涤5x。将树脂在DCM中用4eq的2,4,6-可力丁与序列的第一个氨基酸(4eq)一起处理过夜。然后通过在室温下用DIPEA/DCM中甲醇处理1小时将树脂封端。然后氨基酸脱保护(DMF中20％哌啶，2x，在旋转器上温育孵育3分钟)，并与第一氨基酸(DMF中4eq Oxyma，4eq fmoc保护的氨基酸，4eq DIC)偶联过夜。然后以吡啶中10％乙酸酐洗涤和处理树脂，以封端任何未反应的胺(在旋转器上10分钟)。得到的树脂-氨基酸缀合物是如上所述的Fmoc脱保护的，并偶联至下一个氨基酸(DMF中4eq oxyma，4eq的Fmoc保护的氨基酸，4eq DIC)持续40分钟。然后如上述将树脂封端。随后的迭代脱保护，偶联和封端步骤提供了最终的肽。在最后的氨基酸之后，肽任选地用乙酸酐、丙酸酐或其他合适的活化酸封端。使用DCM中六氟异丙醇(20％)在室温下持续1.5小时从树脂上裂解肽并且沉淀醚。然后使用RPHPLC纯化肽至95％纯度，然后与羧酸反应以提供双功能化合物。可选地，将这些肽用乙二胺和随后的HCl/DCM处理以得到末端胺用于与羧酸偶联。可选地，将这些肽在标准偶联条件(HBTU、DIPEA、DMF)下用3-叠氮基丙醇-1-胺处理以生成末端叠氮化物。可选地，将这些肽在标准酰胺偶联条件(HBTU、DIPEA、DMF)下用4-戊炔-1-胺处理以产生C末端炔烃。在末端叠氮化物或炔烃的情况下使用铜介导的交叉偶联以产生三唑-键合双功能分子。

C-键合二硫化物环化肽。没有含羧酸(侧链)的氨基酸。

如上，但从树脂上裂解后，然后将肽重悬于pH 8的PBS、MeOH/碳酸氢铵或另一种可接受的缓冲液中，以提供含有二硫化物的氧化肽。可选地，碘用于氧化地环化肽。

C-键合非环化肽。具有含羧酸(侧链)的氨基酸。

如上，但是含氨基酸的羧酸在其侧链上被Bz保护，该Bz在还原剂条件(H

C-键合二硫化物环化肽。具有含羧酸(侧链)的氨基酸氨基酸.

如上，但是含氨基酸的羧酸其侧链上被Bz保护，该Bz在还原剂条件(H

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14.Wall DA,Wilson G,Hubbard AL.The galactose-specific recognitionsystem of mammalian liver:the route of ligand internalization in rathepatocytes.Cell.1980；21(1):79-93.

15.Watarai H,Nozawa R,Tokunaga A,Yuyama N,Tomas M,Hinohara A,etal.Posttranslational modification of the glycosylation inhibiting factor(GIF)gene product generates bioactive GIF.Proceedings of the National Academy ofSciences.2000；97(24):13251-6.

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18.Kim K-W,Kim H-R.Macrophage migration inhibitory factor:a potentialtherapeutic target for rheumatoid arthritis.The Korean journal of internalmedicine.2016；31(4):634.

19.Hussain F,Freissmuth M,

20.Reidy T,Rittenberg A,Dwyer M,D'Ortona S,Pier G,GadjevaM.Homotrimeric macrophage migration inhibitory factor(MIF)drives inflammatoryresponses in the corneal epithelium by promoting caveolin-rich platformassembly in response to infection.Journal of Biological Chemistry.2013；288(12):8269-78.

21.Willis MS,Carlson DL,DiMaio JM,White MD,White DJ,Adams GA,etal.Macrophage migration inhibitory factor mediates late cardiac dysfunctionafter burn injury.American Journal of Physiology-Heart and CirculatoryPhysiology.2005；288(2):H795-H804.

22.Sanhueza,C.A.；Baksh,M.M.；Thuma,B.；Roy,M.D.；Dutta,S.；Préville,C.；Chrunyk,B.A.；Beaumont,K.；Dullea,R.；Ammirati,M.,Efficient Liver Targeting byPolyvalent Display of a Compact Ligand for the AsialoglycoproteinReceptor.Journal of the American Chemical Society 2017,139(9),3528-3536.

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权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种根据以下化学结构的双功能化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物：

其中：

[CPBM]是循环蛋白质结合部分，其与受试者的循环蛋白质结合，其中所述循环蛋白质介导疾病状态和/或病症，并且通过所述受试者的肝细胞或其他细胞的作用而被除去；

[CRBM]是细胞受体结合部分，其与所述受试者的肝细胞的脱唾液酸糖蛋白受体或其他细胞受体结合；

每个

[CON]是任选的连接体化学部分，当存在时，其将[LINKER]连接至[CPBM]和/或[CRBM]；

[LINKER]是化合价是1至15的化学部分，其任选地通过[CON]共价连接至一个或多个[CRBM]和/或[CPBM]基团，其中所述[LINKER]任选地本身包含一个或多个[CON]基团；k’是范围从1至15的整数；

j’是范围从1至15的整数；

h和h’各自独立地是范围从0至15的整数；

i

2.根据权利要求1所述的化合物，其中k’、j’、h、h’和i

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中k’是1和其中j’是1、2或3。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[MIFBM]部分：

其中：

X

R

IM是范围从0-6的整数；或

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGMB]基团：

其中DNP是2,4-二硝基苯基；或

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGMB]基团：

其中：

Y’是H或NO

X是O、CH

R

[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中R

其中[CPBM]是由以下化学式代表的[IgGBM]基团：

其中：

X’是CH

R

Z为键、单糖、二糖、或寡糖；或

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中：

X

X

R

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中：

X”是O、CH

R

其中：

X

R

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中R

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中：

X是O、CH

R

其中[CPBM]是根据以下化学结构的[IgGBM]基团：

其中K’”是范围从1-4的整数，或

其中[CPBM]是根据图67阐述的化学结构的[IgGBM]基团，所述化学结构通过胺基团共价地连接至[CON]基团、[LINKER]基团或任选为[ASGPRBM]基团的[CRBM]基团，所述胺基团任选地被C

其中[CPBM]是[IgGBM]基团，所述[IgGBM]基团是选自以下的肽：

PAM；

D-PAM；

D-PAM-Φ；

TWKTSRISIF(SEQ ID NO:1)；

FGRLVSSIRY(SEQ ID NO:2)；

Fc-III；

FcBP-1；

FcBP-2；

Fc-III-4c；

EPIHRSTLTALL(SEQ ID NO:3)；

APAR(SEQ ID NO:4)；

FcRM；

HWRGWV(SEQ ID NO:5)；

HYFKFD(SEQ ID NO:6)；

HFRRHL(SEQ ID NO:7)；

HWCitGWV(SEQ ID NO:8)；

D2AAG；

DAAG；

环[(N-Ac)S(A)-RWHYFK-Lact-E](SEQ ID NO:9)；

环[(N-Ac)–Dap(A)-RWHYFK-Lact-E](SEQ ID NO:10)；

环[Link-M-WFRHYK](SEQ ID NO:11)；

NKFRGKYK(SEQ ID NO:12)；

NARKFYKG(SEQ ID NO:13)；

FYWHCLDE(SEQ ID NO:14)；

FYCHWALE(SEQ ID NO:15)；

FYCHTIDE(SEQ ID NO:16)；

Dual 1/3；

RRGW(SEQ ID NO:17)；

KHRFNKD(SEQ ID NO:18)；或

其中[CPBM]是根据以下化学结构的CD40L-靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的TNFα-靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的PCSK9-靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的VEGF-靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的TGFβ-靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的TSP-1靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的可溶性uPAR靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的可溶性PSMA靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的IL-2靶向基序：

其中[CPBM]是根据以下化学结构的GP120-靶向基序：

其中[CRBM]是根据以下化学结构的基团的[ASGPRBM]：

其中X的长度是1-4个原子并且包括O、S、N(R

当X的长度是1个原子时，X是O、S、N(R

当X的长度是2个原子时，X中不超过1原子是O、S或N(R

当X的长度是3或4个原子时，X中不超过2原子是O、S或N(R

其中R

其中R

R

R

R

R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中K独立地是0、1、2、3或4；

其中K’是从1-4的整数；

其中R

其中R

其中

其中R

其中R

R

其中:

R

R

R

R

其中R

其中[CRBM]是根据以下肽序列的LRP1(低密度脂蛋白受体相关蛋白1)肽结合基团：

Ac-VKFNKPFVFLNleIEQNTK-NH

VKFNKPFVFLMIEQNTK(SEQ ID NO:20)，

TWPKHFDKHTFYSILKLGKH-OH(SEQ ID NO:21)，

TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH(SEQ ID NO:22)，

LRKLRKRLLRDADDLLRKLRKRLLRDADDL(SEQ ID NO:23)，

TEELRVRLASHLRKLRKRLL(SEQ ID NO:24)，

EAKIEKHNHYQKQLEIAHEKLR(SEQ ID NO:25)，

ANG:TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(SEQ ID NO:26)，或

其中[CRBM]是根据以下肽序列的LDLR(低密度脂蛋白受体)结合基团：

cM“Thz”RLRG“Pen”(环化c-Pen)(SEQ ID NO:27)，

CMPRLRGC(环化C-C)(SEQ ID NO:28)，

HLDCMPRGCFRN(环化C-C)(SEQ ID NO:29)，

CQVKSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:30)，

CTTPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:31)，

CKAPQMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:32)，

CLNPSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:33)，

CLVSSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:34)，

CLQPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:35)，

CPVSSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:36)，

CQSPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:37)，

CLTPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:38)，

DSGLCMPRLRGCDPR(环化C-C)(SEQ ID NO:39)，

TPSAHAMALQSLSVG(SEQ ID NO:40)，

Ac-DSGLCMPRLRGCDPR-NH2(环化C-C)(SEQ ID NO:41)，

Pr VH434:Pr-CMPRLRGC-NH2(环化C-C)(SEQ ID NO:42)，

Pr-cMPRLRGC-NH2(环化C-C)(SEQ ID NO:43)，

Pr-cMThzRLRG”Pen”-NH

Ac-CMPRLGC-NH2(环化C-C)(SEQ ID NO:45)，

Ac-cMPRLRGC-NH2(环化C-C)(SEQ ID NO:46)，

Ac-D-“Pen”M”Thz”RLRGC-NH2(环化Pen-C)(SEQ ID NO:47)，

Pr-cM”Thz”RLRG”Pen-NH2(环化c-Pen)(SEQ ID NO:48)，

Pr-cM”Thz”RLR”Sar””Pen”-NH2(环化C-Pen)(SEQ ID NO:49)，

Pr-cM”Pip”RLR”Sar”C-NH2(环化C-C)(SEQ ID NO:50)，

Pr-cM”Pip”RLRG”Pen”-NH2(环化c-Pen)(SEQ ID NO:51)，或

Pr-[cM”Pip”RLR”Sar””Pen”-+-NH2(环化c-Pen)(SEQ ID NO:52)，或

其中[CRBM]是根据以下肽序列的FcγRI结合基团

TDT C LMLPLLLG C DEE(环化C-C)(SEQ ID NO:53)，

DPI C WYFPRLLG C TTL(环化C-C)(SEQ ID NO:54)，

WYP C YIYPRLLG C DGD(环化C-C)(SEQ ID NO:55)，

GNI C MLIPGLLG C SYE(环化C-C)(SEQ ID NO:56)，

VNS C LLLPNLLG C GDD(环化C-C)(SEQ ID NO:57)，

TPV C ILLPSLLG C DTQ(环化C-C)(SEQ ID NO:58)，

TVL C SLWPELLG C PPE(环化C-C)(SEQ ID NO:59)，

TFS C LMWPWLLG C ESL(环化C-C)(SEQ ID NO:60)，

FGT C YTWPWLLG C EGF(环化C-C)(SEQ ID NO:61)，

SLF C RLLLTPVG C VSQ(环化C-C)(SEQ ID NO:62)，

HLL V LPRGLLG C TTLA(环化C-C)(SEQ ID NO:63)，

TSL C SMFPDLLG C FNL(环化C-C)(SEQ ID NO:64)，

SHP C GRLPMLLG C AES(环化C-C)(SEQ ID NO:65)，

TST C SMVPGPLGAV STW(环化C-C)(SEQ ID NO:66)，

KDP C TRWAMLLG C DGE(环化C-C)(SEQ ID NO:67)，

IMT C SVYPFLLG C VDK(环化C-C)(SEQ ID NO:68)，或

IHS C AHVMRLLG C WSR(环化C-C)(SEQ ID NO:69)，或

其中[CRBM]是根据以下肽序列的FcRN结合部分：

Ac-NH-QRFCTGHFGGLYPCNGP-CONH2(环化C-C)(SEQ ID NO:70)，

Ac-NH-RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPC-CONH2(环化C-C)(SEQ ID NO:71)，或琥珀酸酐N-N二聚SYN1327(各自环化C-C)，或

其中[CRBM]是根据以下肽序列的转铁蛋白受体结合基团：

CGGGPFWWWP(SEQ ID NO:72)，

CGGGHKYLRW(SEQ ID NO:73)，

CGGGKRIFMV(SEQ ID NO:74)，

CGGGKWHYLR(SEQ ID NO:75)，

THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:76)，

HAIYPRH(SEQ ID NO:77)，

THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:78)，

THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:79)，或

其中[CRBM]是根据以下肽序列的巨噬细胞清道夫受体结合部分：

LSLERFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:80)，

LERFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:81)，

RFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:82)，

LRCWSDAPA(SEQ ID NO:83)，

CWSDAPA(SEQ ID NO:84)，

DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQ ID NO:85)，

其中Pen是青霉胺，Thz是噻唑烷-4-羧酸，Sar是肌氨酸，Pip是2-哌啶酸，Nleu是正亮氨酸和NmeLeu是N-甲基亮氨酸；。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述[CPBM]基团是根据以下化学结构的[MIFMB]基团：

其中：

X

R

IM是从0-6的整数。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述[CRBM]是根据以下化学结构的[ASGPRBM]基团：

其中X的长度是1-4原子并且包括O、S、N(R

当X的长度是1原子时，X是O、S、N(R

当X的长度是2原子时，X中不超过1原子是O、S或N(R

当X的长度是3或4原子时，X中不超过2原子是O、S或N(R

其中R

其中R

R

R

R

R

其中R

其中R

其中R

其中R

其中K独立地是0、1、2、3或4；

其中K’是从1-4的整数；

其中R

其中R

其中

其中R

其中R

R

其中R

R

R

R

其中R

7.根据权利要求4或6所述的化合物，其中：

当X的长度是2个原子时，[ASGPRBM]的X是-O-C(R

当X的长度是3个原子时，[ASGPRBM]的X是-O-C(R

当X的长度是4个原子时，[ASGPRBM]的X是-O-C(R

8.根据权利要求4或6所述的化合物，其中X是OCH

9.根据权利要求5所述的化合物，其中X

10.根据权利要求5所述的化合物，其中X

11.根据权利要求4或6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述[CRBM]/[ASGPRBM]基团是根据以下化学结构的基团：

12.根据权利要求4所述的化合物，其中所述[ASGPRBM]基团是根据以下化学结构的基团：

其中：

R

Z

Z

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R

14.根据权利要求12所述的化合物，其中Z

15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述甲基或乙基基团被1-3个氟基团取代。

16.根据权利要求4、6-8和11-15中任一项所述的化合物，其中R

17.根据权利要求4、6-8、和11-15中任一项所述的化合物，其中所述[CRBM]/[ASGPRBM]基团的R

18.根据权利要求4和6中任一项所述的化合物，其中所述[CRBM]/[ASGPRBM]基团的R

19.根据权利要求4、6-8、和11-18中任一项所述的化合物，其中所述[IgGBM]基团是根据以下化学结构的基团：

其中K’”是从1-4的整数。

20.根据权利要求4、6-8、和11-15中任一项所述的化合物，其中所述[CRBM]基团是根据以下化学结构的肽部分：

21.根据权利要求4和6-15中任一项所述的化合物，其中所述[CPBM]基团是选自以下的肽：

PAM；

D-PAM；

D-PAM-Φ；

TWKTSRISIF(SEQ ID NO:1)；

FGRLVSSIRY(SEQ ID NO:2)；

Fc-III；

FcBP-1；

FcBP-2；

Fc-III-4c；

EPIHRSTLTALL(SEQ ID NO:3)；

APAR(SEQ ID NO:4)；

FcRM；

HWRGWV(SEQ ID NO:5)；

HYFKFD(SEQ ID NO:6)；

HFRRHL(SEQ IDNO:7)；

HWCitGWV(SEQ ID NO:8)；

D2AAG；

DAAG；

环[(N-Ac)S(A)-RWHYFK-Lact-E](SEQ ID NO:9)；

环[(N-Ac)–Dap(A)-RWHYFK-Lact-E](SEQ ID NO:10)；

环[Link-M-WFRHYK](SEQ ID NO:11)；

NKFRGKYK(SEQ ID NO:12)；

NARKFYKG(SEQ ID NO:13)；

FYWHCLDE(SEQ ID NO:14)；

FYCHWALE(SEQ ID NO:15)；

FYCHTIDE(SEQ ID NO:16)；

Dual 1/3；

RRGW(SEQ ID NO:17)；

KHRFNKD(SEQ ID NO:18)；或

所述[CPBM]是根据以下化学结构的CD40L-靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的TNFα-靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的PCSK9-靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的VEGF-靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的TGFβ-靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的TSP-1靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的可溶性uPAR靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的可溶性PSMA靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的IL-2靶向基序：

所述[CPBM]是根据以下化学结构的GP120-靶向基序：

22.根据权利要求1-15和21中任一项所述的化合物，其中所述[CRBM]基团是根据以下肽序列的LRP1(低密度脂蛋白受体相关蛋白1)结合基团：

Ac-VKFNKPFVFLNleIEQNTK-NH

VKFNKPFVFLMIEQNTK(SEQ ID NO:20)，

TWPKHFDKHTFYSILKLGKH-OH(SEQ ID NO:21)，

TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH(SEQ ID NO:22)，

LRKLRKRLLRDADDLLRKLRKRLLRDADDL(SEQ ID NO:23)，

TEELRVRLASHLRKLRKRLL(SEQ ID NO:24)，

EAKIEKHNHYQKQLEIAHEKLR(SEQ ID NO:25)，

ANG:TFFYGGSRGKRNNFKTEEY(SEQ ID NO:26)，或

所述[CRBM]是根据以下肽序列的LDLR(低密度脂蛋白受体)结合基团：

cM“Thz”RLRG“Pen”(环化c-Pen)(SEQ ID NO:27)，

CMPRLRGC(环化C-C)(SEQ ID NO:28)，

HLDCMPRGCFRN(环化C-C)(SEQ ID NO:29)，

CQVKSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:30)，

CTTPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:31)，

CKAPQMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:32)，

CLNPSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:33)，

CLVSSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:34)，

CLQPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:35)，

CPVSSMPRC(环化C-C)(SEQ ID NO:36)，

CQSPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:37)，

CLTPMPRLC(环化C-C)(SEQ ID NO:38)，

DSGLCMPRLRGCDPR(环化C-C)(SEQ ID NO:39)，

TPSAHAMALQSLSVG(SEQ ID NO:40)，

Ac-DSGLCMPRLRGCDPR-NH

Pr VH434:Pr-CMPRLRGC-NH

Pr-cMPRLRGC-NH

Pr-cMThzRLRG”Pen”-NH

Ac-CMPRLGC-NH

Ac-cMPRLRGC-NH

Ac-

Pr-cM”Thz”RLRG”Pen-NH

Pr-cM”Thz”RLR”Sar””Pen”-NH

Pr-cM”Pip”RLR”Sar”C-NH

Pr-cM”Pip”RLRG”Pen”-NH

Pr-[cM”Pip”RLR”Sar””Pen”-NH

TDT C LMLPLLLG C DEE(环化C-C)(SEQ ID NO:53)，

DPI C WYFPRLLG C TTL(环化C-C)(SEQ ID NO:54)，

WYP C YIYPRLLG C DGD(环化C-C)(SEQ ID NO:55)，

GNI C MLIPGLLG C SYE(环化C-C)(SEQ ID NO:56)，

VNS C LLLPNLLG C GDD(环化C-C)(SEQ ID NO:57)，

TPV C ILLPSLLG C DTQ(环化C-C)(SEQ ID NO:58)，

TVL C SLWPELLG C PPE(环化C-C)(SEQ ID NO:59)，

TFS C LMWPWLLG C ESL(环化C-C)(SEQ ID NO:60)，

FGT C YTWPWLLG C EGF(环化C-C)(SEQ ID NO:61)，

SLF C RLLLTPVG C VSQ(环化C-C)(SEQ ID NO:62)，

HLL V LPRGLLG C TTLA(环化C-C)(SEQ ID NO:63)，

TSL C SMFPDLLG C FNL(环化C-C)(SEQ ID NO:64)，

SHP C GRLPMLLG C AES(环化C-C)(SEQ ID NO:65)，

TST C SMVPGPLGAV STW(环化C-C)(SEQ ID NO:66)，

KDP C TRWAMLLG C DGE(环化C-C)(SEQ ID NO:67)，

IMT C SVYPFLLG C VDK(环化C-C)(SEQ ID NO:68)，或

IHS C AHVMRLLG C WSR(环化C-C)(SEQ ID NO:69)，或

所述[CRBM]是根据以下肽序列的FcRN结合部分：

Ac-NH-QRFCTGHFGGLYPCNGP-CONH

Ac-NH-RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPC-CONH

琥珀酸酐N-N二聚SYN1327(各自环化C-C)，或

所述[CRBM]是根据以下肽序列的转铁蛋白受体结合基团：

CGGGPFWWWP(SEQ ID NO:72)，

CGGGHKYLRW(SEQ ID NO:73)，

CGGGKRIFMV(SEQ ID NO:74)，

CGGGKWHYLR(SEQ ID NO:75)，

THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:76)，

HAIYPRH(SEQ ID NO:77)，

THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:78)，

THRPPMWSPVWP(SEQ ID NO:79)，和

所述[CRBM]是根据以下肽序列的巨噬细胞清道夫受体结合部分：

LSLERFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:80)，

LERFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:81)，

RFLRCWSDAPA(SEQ ID NO:82)，

LRCWSDAPA(SEQ ID NO:83)，

CWSDAPA(SEQ ID NO:84)，或

DWFKAFYDKVAEKFKEAF(SEQ ID NO:85),

其中Pen是青霉胺，Thz是噻唑烷-4-羧酸，Sar是肌氨酸，Pip是2-哌啶酸，Nleu是正亮氨酸和NMeLeu是N-甲基亮氨酸。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述接头是包含聚乙二醇的接头，其具有1至12个乙二醇残基。

24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述接头是根据以下化学结构的接头：

含有1和100个之间的亚烷基二醇单元的聚丙二醇或聚丙烯-共-聚乙二醇接头；

其中R

m是范围1至15的整数。

25.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述接头是根据以下化学结构的基团：

其中

R

na是1-15；和

m是1至100的整数。

26.根据权利要求1-22中任一项的化合物，其中所述接头是根据以下化学式的基团：

其中：

Z和Z’各自独立地是键、-(CH

其中如果存在Z或Z’，所述-(CH

每个R是H、或C

每个R

每个Y独立地是键、O、S或N-R；

每个i独立地是0至100；

D是

J是范围从1至100的整数；

m’是范围从1至100的整数；

n是范围从1至100的整数；

X

R是H、或C

27.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述接头是或包括根据以下化学结构的基团：

其中n和n’各自独立地是1至25；和n”各自独立地是0至8。

28.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述接头是由以下化学式表示的基团：

PEG-[CON]-PEG

其中PEG各自独立地是包含1-12个乙二醇残基的聚乙二醇基团和[CON]是三唑基团

29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述[CON]是根据以下结构的基团：

其中R

根据以下结构的双酰胺基团：

其中

X

X

R

R

n”独立地是从0至8的整数；或

所述[CON]是根据以下化学结构的基团：

其中R

MC1各自独立地是1-4的整数；

MC1a各自独立地是0-4的整数；

XA各自是0或1；和

R

30.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述[CON]是根据以下化学结构的基团：

31.一种图70-88中任一项阐述的化合物。

32.一种药物组合物，其包括与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合的有效量的根据权利要求1-31中任一项的化合物。

33.根据权利要求32所述的组合物，其进一步包括有效治疗患者的癌症、自身免疫性疾病和/或炎症性疾病，或与所述患者中循环蛋白质的上调有关的另外的生物活性剂。

34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述循环蛋白质是MIF、IgG、CD40L、TNFα、PCSK9、VEGf、TGFβ、TSP-1、uPAR、PSMA或IL-2。

35.根据权利要求32-34中任一项所述的组合物，其适合于治疗患者的癌症。

36.根据权利要求35所述的组合物，其进一步包括抗癌剂。

37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述另外的抗癌剂是依维莫司、曲贝替定、阿布烷、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、因扎妥雷、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、奥罗拉激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、焦点粘连激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF诱捕抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、德卡坦尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、洛拉曲克、azd2171、巴他布林、奥法木单抗(Arzerra)、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、鲁比特康、替米利芬、奥利默森、塔西单抗、易普利姆玛、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、硫蒽酮、LY 317615、纽落递、维特斯朋、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、伊立替康、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞里西利；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托来米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(二乙基己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、共轭雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly10](焦-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸酯的乙酸盐[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X，其中x＝1至2.4]、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙瑞林、扑酸曲普瑞林、乙酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼、BMS-214662、替吡法尼；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安沙可林、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、二乙基己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、格列卫、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、马法兰、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲喋呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、维甲酸、长春地辛、13-顺式视黄酸、苯丙氨酸芥子气、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧柯福霉素、骨化三醇、戊柔比星、光辉霉素、长春花碱、长春瑞滨、托泊替康、雷佐生、马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、维塔辛、屈洛昔芬、idoxyfene、安体舒通、非那雄胺、西米替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、伊立替康，托泊替康，阿霉素，多西他赛，长春瑞滨，贝伐单抗、西妥昔单抗、无聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、埃博霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸、强的松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基泼尼松龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲基蜜胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢素、脂质体道诺霉素、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、胃复安、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基泼尼松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、乙二醇化非格司亭、促红细胞生成素、依泊亭α、和达贝泊汀α、维罗非尼、免疫治疗剂PDL1抑制剂、PD1抑制剂、和CTLA-4抑制剂。

38.一种去除患者或受试者中过量的循环蛋白质的方法，所述方法包括对所述患者或受试者施用有效量的根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中所述循环蛋白质为MIF、IgG、CD40L、TNFα、PCSK9、VEGf、TGFbeta、TSP-1、uPAR、PSMA或IL-2。

39.一种治疗与患者或受试者中循环蛋白质上调有关的疾病状态和/或病症的方法，所述方法包括对所述患者或受试者施用有效量的根据权利要求1-31中任一项的化合物，其中所述循环蛋白质是MIF、IgG、CD40L、TNFα、PCSK9、VEGf、TGFbeta、TSP-1、uPAR、PSMA或IL-2。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病状态和/或病症是癌症、自身免疫性疾病、或炎症性疾病。

41.根据权利要求39所述的方法、其中所述疾病状态和/或病症是系统性红斑狼疮、Sjogren综合征、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、青少年(1型)糖尿病、多肌炎、硬皮病、阿狄森氏病、白癜风、恶性贫血、肾小球性肾炎、肺纤维化、自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)1、2和3型、自身免疫性胰腺炎(AIP)、糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、斯耶格伦氏综合征、自身免疫性肠病、乳糜泻、克罗恩病、显微镜下结肠炎、溃疡性结肠炎、自体磷脂综合征(APlS)、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生性综合征、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、基本混合性冷球蛋白血症、伊凡斯综合征、恶性贫血、纯红细胞发育不良、血小板减少症、痛性肥胖症、成人斯蒂尔病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物性狼疮、与点炎症相关的关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、AgG4相关疾病、青少年关节炎、莱姆病(慢性)、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、帕罗综合征、Parsonage-Turner综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维变性、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施尼茨勒综合征(Schnitzler综合征)、系统性红斑狼疮、未分化结缔组织病(UCTD)、皮肌炎、纤维肌痛、肌炎、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性运动性轴索神经病、抗NMDA受体脑炎、Balo同心圆性硬化、比克斯塔夫脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、吉兰-巴雷综合症、桥本脑病、原发性炎性脱髓鞘病、Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性硬化症II型、Oshtoran综合征、与链球菌有关的小儿自身免疫性神经精神紊乱(PANDAS)、进行性炎性神经病、不安腿综合症、僵人综合症、Syndenham舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性葡萄膜炎、科干综合征、Graves眼病、中间葡萄膜炎、木样结膜炎、摩尔氏溃疡、视神经脊髓炎、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、Susac综合征、交感性眼病、托-亨二氏综合征、自身免疫性内耳疾病(AIED)、美尼尔病、贝切特病、嗜酸性肉芽肿血管炎(EGPA)、巨细胞动脉炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)、IgA血管炎(IgAV)、川崎病、白细胞破坏性脉管炎、狼疮性血管炎、类风湿性血管炎、显微下多血管炎(MPA)、结节性多动脉炎(PAN)、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性区域性疼痛综合征、嗜酸细胞食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺综合征、原发性免疫缺陷、和坏疽性脓皮病。。

42.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病状态和/或病症是阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿氏病、其他共济失调、炎症性肠疾病、克罗恩病、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化症、慢性阻塞性肺疾病/COPD、肺纤维化、囊性纤维化、斯耶格伦氏综合征；高血糖症、糖尿病(I和II)、胰岛β细胞死亡和相关的高血糖症，包括严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、胰岛素抵抗性糖尿病、血脂异常、代谢综合征升高、肝病，肾病、心血管疾病、肌肉退化和萎缩，低度炎症，痛风，矽肺，动脉粥样硬化以及相关状况、中风、与年龄有关的痴呆、偶发性阿尔茨海默氏病、抑郁症、中风、脊髓损伤、以及动脉硬化。

43.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求32至37中任一项的组合物。

44.一种治疗患者的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的根据权利要求32至34中任一项的组合物。

45.一种治疗患者的炎症性疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据所述权利要求32至34中任一项的组合物。