使用川地匹坦进行治疗的方法

摘要

本文公开了治疗正经历或有风险经历阿片样物质使用的不期望后果的个体，和治疗正经历或有风险经历对阿片样物质的渴望的个体的方法，以及NK‑1受体拮抗剂川地匹坦在治疗所述个体中的应用。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月8日提交的美国临时专利申请No.62/682,831的权益，在此将其全文引入作为参考。

背景技术

本申请大体是涉及NK-1受体拮抗剂的应用。更具体地，本申请涉及NK-1拮抗剂川地匹坦在治疗正经历或可能经历阿片样物质(opioid)使用的不期望后果的个体的应用。

川地匹坦(即2-[1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-甲酮或者{2-[1-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮)及其药学上可接受的酸加成盐(本文统称为“川地匹坦”)已知是高效、选择性、中枢渗透和口服活性的NK-1受体拮抗剂，其游离碱形式在下面描述为式I化合物

川地匹坦游离碱形式的晶型IV和V公开于美国专利7,381,826中。

在美国专利7,320,994中描述了游离碱和药学上可接受的酸加成盐形式的川地匹坦可用于治疗许多与速激肽受体活化有关的疾病，包括作为大量命名的疾病和病症之一的成瘾性疾病如酒精中毒。川地匹坦的医药用途进一步公开于国际专利申请公开号WO2016/141341A1(瘙痒)和WO2019/055225A1(特应性皮炎)中。WO 2016/141341A1描述了在治疗方案的持续时间内施用川地匹坦以实现川地匹坦血浆浓度水平为100ng/mL以上，125ng/mL以上，150ng/mL以上，175ng/mL以上，200ng/mL以上和225ng/mL以上，以及通过口服施用即释固体剂型或控释剂型的川地匹坦，川地匹坦施用剂量为100-400mg/天，100-300mg/天，100-200mg/天和85mg每天两次的。

已知阿片样物质包括本领域已知的阿片类(opiate)(例如海洛因和吗啡)和非阿片类阿片样物质(例如羟考酮、氢可酮和芬太尼)。类似地，阿片样物质的用途是本领域已知的，例如最显著的作为镇痛药。

已知阿片样物质具有多种形式的用途，包括可接受形式的治疗用途和误用，包括阿片样物质滥用。已知在个体中这些形式的阿片样物质使用具有随时间演变的潜力，例如，个体可以针对一种或多种可接受的治疗用途启动阿片样物质治疗，随后转变为误用，例如滥用阿片样物质。

已知误用，包括滥用会对个体的心理或身体健康或幸福造成一个或多个不期望方面或后果。已知对阿片样物质的渴望是阿片样物质使用或滥用的不期望结果。它可能是阿片样物质使用或误用，包括滥用的主要不期望结果。已知对阿片样物质的渴望是阿片样物质使用或滥用的不期望结果。它可能是阿片样物质使用或滥用，包括滥用的主要不期望结果。还已知阿片样物质滥用包括不适当的行为后果，例如使用为另一个个体开处方的阿片样物质，以不同于开处方的剂量或频率使用阿片样物质，以及重复使用阿片样物质以产生愉悦，减轻压力，或改变或逃避现实。使用阿片样物质的其它已知的不期望后果包括不适当的身体、行为和心理变化，包括嗜睡、精神混乱、最初的欣快感接着是冷漠、不安感、无意的和无目的的运动如手扭动、踱步和不受控制的舌头运动；认知和运动减慢，判断力受损，恶心，便秘，呼吸抑制，口齿不清，随时间减轻的疼痛缓解作用和伴随的疼痛增加，耐受性增加，残疾，复发和死亡。已知误用阿片样物质涉及使用通过处方合法获得的阿片样物质药物，以及非法获得和非法使用非法物质如海洛因。

已知阿片样物质产生身体依赖性。这种依赖性的特征是出现了戒断症状，例如全身疼痛，肌肉和骨痛，寒战，抽筋，瞳孔扩大，不安，焦虑，失眠和其它睡眠问题，恶心，腹泻，呕吐，冷潮(cold flashes)，鸡皮疙瘩(goose bumps)，不受控的腿部运动和严重的渴求，同时身体调整到不存在或丧失阿片物质。使用或误用，包括滥用阿片样物质的个体可以对阿片样物质成瘾或不成瘾。已知阿片样物质成瘾导致个体不能控制使用阿片样物质的冲动，尽管存在不期望后果，例如对个人关系或财务的负面影响。

发明内容

本发明提供了用于治疗个体的川地匹坦，以及治疗正经历或有风险经历阿片样物质使用的不期望后果的个体的方法，所述治疗包括向所述个体施用川地匹坦，特别是向所述个体施用以下剂量的川地匹坦：在所述治疗期间有效实现至少约100ng/mL以上，约125ng/mL以上，约150ng/mL以上，约175ng/mL以上，约200ng/mL以上，或约225ng/mL的血浆浓度的剂量，或者100-400mg/天，100-300mg/天，100-200mg/天，150-400mg/天，150-300mg/天，150-200mg/天或约170mg/天的剂量。更具体地，170mg/天的剂量可以是85mg，每天施用两次，例如每12小时施用一次。

阿片样物质的使用可以根据治疗方案进行，或者可以构成阿片样物质误用的形式，如阿片样物质滥用的情况。被治疗的个体可以是初试阿片样物质的个体，或者可以是有阿片样物质经历的，例如被诊断患有阿片样物质使用障碍(OUD)的个体。本文所用术语“个体”是指人。

阿片样物质使用的不期望后果可能表现为或包括对施用阿片样物质的渴望。川地匹坦的这种施用可以减少或消除所治疗个体对阿片样物质的渴望或渴望。在其它情况下，川地匹坦的这种施用在性质上可以是预防性的，并且可以是对正在使用阿片样物质的个体给药，并且因此有风险经历这种使用的不期望后果，但是迄今为止还没有经历这种不期望后果。

用于上述治疗方案的川地匹坦可以通过配制在即释固体剂型或控释固体剂型中来完成，这样的制剂使用制备用于口服施用的药物组合物的常规方法来制备。具体地，可以使用本领域已知的其晶型，例如晶型IV或晶型V，配制川地匹坦的游离碱形式。

本发明的这些和其它方面、优点和显著特征将从以下详细描述中变得显而易见，所述详细描述在结合附图时公开了本发明的各种实施方式。

附图说明

图1-4以图表形式说明了关于川地匹坦治疗对羟考酮施用的主观结果的影响的本文所述的研究结果。

具体实施方式

本文所述的本发明的各种实施方式包括通过向个体施用川地匹坦来治疗正经历或有风险经历阿片样物质使用的不期望后果的个体的方法，用于治疗正经历阿片样物质使用的不期望后果的个体的川地匹坦，和通过施用川地匹坦来降低个体对阿片样物质的需求(即，渴望)的方法。

治疗经历阿片样物质使用的不期望后果的个体的方法可首先包括鉴定待治疗的个体。可以由受过训练以识别经历阿片样物质滥用的不期望后果的个体的保健专业人员来完成指示用川地匹坦治疗的个体的确定。此外，个人可以自我评估进行干预来解决这种后果的需要。

在一些实施方式中，个体在与不期望后果相关的阿片样物质使用之前可能已经是阿片样物质初试者，即，个体可能没有开处方、施用或每天或定期自我施用阿片样物质的历史。这样的个体可以包括，例如，由医疗提供者开出阿片样物质镇痛剂处方并且第一次和/或根据处方治疗方案使用这样的阿片样物质镇痛剂的个体，或由于任何原因最近开始自我施用阿片样物质药物的个体。在其它实施方式中，个体可以是有阿片样物质经历的，即可以具有使用阿片样物质的历史。在进一步的实施方式中，个体可能是具有高度阿片样物质经历的，并且可能具有阿片样物质使用障碍(OUD)的诊断。

本文公开的方法可以包括对经历阿片样物质使用的不期望后果的个体施用川地匹坦，其与使用或误用，包括滥用的表征一致。在所述治疗期间，对个体施用的川地匹坦的剂量可以有效实现至少约100ng/mL以上，约125ng/mL以上，约150ng/mL以上，约175ng/mL以上，约200ng/mL以上，或约225ng/mL的川地匹坦血浆浓度。

如本文所用，与量(例如，“约175ng/mL以上”)结合使用的修饰语“约”包括所述值并且具有上下文所规定的含义(例如，包括与特定量的测量相关的误差程度)。本文提及的川地匹坦浓度是指川地匹坦游离碱形式的浓度。

在进一步的实施方式中，在所述治疗期间，可以以有效实现和维持至少约100ng/mL以上，约125ng/mL以上，约150ng/mL以上，约175ng/mL以上，约200ng/mL以上，或约225ng/mL的川地匹坦血浆浓度的剂量施用川地匹坦。

本文公开的血浆浓度水平可以通过以较高剂量的即释固体剂型每天一次，以较低剂量的具有改善的生物利用度的即释剂型，以控释剂型口服施用川地匹坦，例如晶型IV或晶型V(或其药学上可接受的酸加成盐)，或通过以较低剂量以即释或控释剂型每天多次(例如每天两次或更多次)口服施用川地匹坦。

川地匹坦的药学上可接受的酸加成盐包括与多种有机和无机酸形成的盐，并且包括通常用于药物化学的生理学上可接受的盐。这些盐包括在Journal of PharmaceuticalScience，66，2-19(1977)中列出的药学上可接受的盐，它们是本领域技术人员已知的。用于形成这种盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用衍生自有机酸的盐，例如脂族单和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸(hydroxyalkandioic acids)、芳族酸、脂族和芳族磺酸。

在本文公开的实施方式中，可以以有效剂量或有效量对个体施用川地匹坦，本文所用的有效剂量或有效量是指有效治疗本文所述阿片样物质使用的病症、症状或后果的剂量或量。在各种实施方式中，川地匹坦的有效剂量可以是例如100-400mg/天，100-300mg/天，100-200mg/天，150-400mg/天，150-300mg/天，150-200mg/天或约170mg/天。在此提及川地匹坦的毫克量是指其游离碱形式。上述范围是包括性的并且可独立组合，使得例如“100-400mg/天”的范围包括其端点。公开的范围可进一步组合以包括中间范围，例如100-150mg/天，150-170mg/天，170-200mg/天等。此外，在其中以约170mg/天的剂量施用川地匹坦的实施方式中，其可以更特别地以85mg的剂量每天两次(bid)施用，或更特别地以85mg每12小时(Q12H)施用。关于给药，“bid”或每日两次给药通常是指在早晨给药一次和晚上给药一次，通常相隔不少于约8小时或超过约16小时，例如相隔10至14小时或相隔12小时(“Q12H”)。

应当理解，使用不同的剂量和/或不同的制剂，包括但不限于控释制剂，也可以实现有效的血浆浓度。不考虑具体的制剂，以及是否以由川地匹坦的量规定的剂量或由所述剂量产生和/或维持的血浆浓度水平对个体施用川地匹坦，川地匹坦可产生使用阿片样物质的不期望结果的显著降低的经历，所述不期望结果例如对阿片样物质的期望或渴望。这进而提供了用于治疗阿片样物质误用包括阿片样物质滥用和/或成瘾的有用工具。

还意识到，本领域技术人员可通过用有效量的川地匹坦治疗目前患有阿片样物质使用的不期望后果的个体或通过预防性地治疗使用阿片样物质但尚未经历不期望后果的个体来影响个体对阿片样物质使用的不期望后果的经历。指示预防性治疗的这种个体，可以说有风险经历阿片样物质使用的不期望后果，包括阿片样物质误用，例如滥用。由于持续使用阿片样物质的个体在这种持续使用过程中有风险并且可能经历不期望后果，因此可以对任何这种持续使用阿片样物质(包括滥用阿片样物质)的个体进行预防性治疗。

因此，关于本发明的用途，术语“治疗”和“处理”意欲包括其中可能存在阿片样物质使用的不期望后果的减缓、中断、阻止、控制或停止的任何过程。因此，虽然该术语包括使用阿片样物质的不期望后果的预防性治疗，但它不一定表示完全预防或完全消除不期望后果。

所属领域的技术人员将了解，可通过组合以上实施方式或通过参考以下实施例来选择另外的实施方式。

实施例

采用受试者内交叉设计的双盲住院患者约6周的研究，检查了与安慰剂相比，用川地匹坦维持对羟考酮响应的影响。研究对象包括报告有规律的非法阿片误用和无身体依赖性的鼻内阿片样物质使用史的健康成人。参与者特征提供在下面的表1中。

受试者在研究的第3-17天施用安慰剂或川地匹坦(85mg，口服(p.o.)，每天两次)，在第18-23天给予洗脱期，然后在研究的第24-39天施用安慰剂或川地匹坦(85mg，口.，每天两次)。在该研究中，在受试者中平衡了川地匹坦/安慰剂施用。在研究第3、18、24和39天，受试者参与激发期(第1天和稳态)，其中他们以1小时的间隔接受0、5、10或20mg鼻内(IN)羟考酮，其后评价川地匹坦对人类镇痛的作用。在研究的第2、8、11、15、29、32和36天，受试者参与样品期，其中对受试者施用0、15或30mg的鼻内羟考酮，之后评价川地匹坦对受试者评价结果的作用。这样的受试者评价结果包括对问题的回答，包括“你有多喜欢该药物”，“该药有什么良好效果”，“你感觉到任何药物效果吗”和"现在你有多期望阿片样物质？"此外，在研究的第9、12、16、30、33和37天，受试者参与选择期，其中评价了川地匹坦对羟考酮自我施用的作用。

结果

图1-4以图表形式示出了关于主观结果的结果。羟考酮在药物、良好作用和总体药物作用的峰值评价方面产生显著的和剂量依赖性的增加(p>0.001；*表示与0mg的显著差异)。虽然没有观察到羟考酮剂量对阿片样物质需求的低谷得分(trough scores)的显著影响，但川地匹坦条件有显著影响(p<0.05)，由此与安慰剂维持相比，川地匹坦维持期间的需求，即渴望减少(图4)。图1-3进一步说明，在一些阿片样物质药物剂量下，例如在15mg鼻内羟考酮下，川地匹坦降低了以下感知：对阿片样物质药物喜欢的程度、药物的效果有多好以及感觉到有多大的药效。

因此，发现川地匹坦维持可降低阿片样物质药物的渴望，并且在某些剂量下可降低愉悦和药物寻求感觉。特别地，与安慰剂相比，川地匹坦维持显著(p<0.05)地降低了对阿片样物质药物的需求。