止吐新药福沙匹坦定性及定量分析方法的研究

摘要

化疗是目前治疗恶性肿瘤的手段之一，然而有75％以上的化疗病人都会出现不同程度的恶心、呕吐(CINV)。这一不良反应不仅会影响患者的生活质量、降低患者的依从性，严重呕吐者还可致水电解质失衡、营养缺乏，从而使肿瘤控制不理想。因此通过使用药物来预防或减少CINV的发生成为肿瘤患者支持治疗的重要内容。
　　 福沙匹坦(Fosaprepitant)于2008年1月美国FDA批准上市，同时也在瑞典、捷克、葡萄牙和英国等国家上市。福沙匹坦二甲葡胺属于人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号，其新颖的作用机制得以发挥作用。
　　 为了研究开发福沙匹坦，将该新药尽快推向临床，必须建立准确、可靠的分析方法，为合成工艺研究、制剂研究、质量研究和稳定性研究打下基础，本文建立了福沙匹坦的定性定量分析方法，为该药物提供了新的分离分析手段。
　　 目的:建立福沙匹坦定性定量分析方法，并对新方法进行方法学研究，分析测定实际样品中的有关物质、对映异构体、残留溶剂和含量，为福沙匹坦的研究开发提供可靠的分析方法。
　　 方法:1.有关物质检查:采用高效液相色谱法检查有关物质，并进行了方法学研究。2.光学纯度检查:采用手性固定相键合技术，对福沙匹坦对映异构体进行了分离分析，并进行了方法学研究。3.残留溶剂检查:采用顶空毛细管气相色谱法测定了福沙匹坦中的有机残留溶剂，并进行了方法学研究。4.含量测定:采用高效液相色谱法测定福沙匹坦的含量，并进行了方法学研究。
　　 结果:1.有关物质检查:建立了高效液相色谱法，色谱条件为:反相辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱（250×4.60mm，5μm）;流动相A为10mmol/L磷酸二氢钠水溶液（用磷酸调pH2.5）-乙腈(80∶20)，流动相B为10mmol/L磷酸二氢钠水溶液（用磷酸调pH2.5）-乙腈(20∶80)，梯度洗脱;检测波长为210nm;进样量为20μl;流速为1.0ml/min。并进行了方法学研究，证明该方法专属性强、灵敏度高。最低检测限为1.0ng，根据实际样品检测结果，确定杂质检测限量为0.01％。2.光学纯度检查:建立了手性固定相高效液相色谱法，色谱条件为卵粘蛋白键合硅胶的手性色谱柱(ES-OVM)（150×4.60mm，5μm）;流动相为20mM磷酸二氢钾(pH6.0)水溶液-乙腈(85∶15);检测波长为210nm;柱温为30℃;进样量为20μl;流速为1.0ml/min。并进行了方法学研究。福沙匹坦对映异构体在1.0-7.5μg/mL浓度范围内拟合成线性关系:A=22988C-10125，相关系数r2为0.9924(n=6)。最低检测限为4ng，耐用性良好，回收率较高。3.残留溶剂检查:建立了顶空毛细管气相色谱法，采用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱;甲醇、乙醇、乙腈、甲基叔丁基醚、正己烷、四氢呋喃、二异丙基乙胺、DMF测定的色谱条件:柱温为45℃保持1分钟，以每分钟10℃的升温速率升温至150℃，以每分钟30℃的升温速率升温至220℃，保持2分钟;石油醚测定的色谱条件:柱温为40℃维持15分钟;载气为氮气;检测器为氢焰离子化检测器(FID);检测器温度为230℃;进样口温度为210℃。并进行了方法学研究，证明该方法专属性强，灵敏度高，精密度良好，回收率较高。4.含量测定:采用高效液相色谱法测定了福沙匹坦的含量，色谱条件为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱（250×4.60mm，5μm）;流动相为20mM磷酸氢二钠缓冲液（用磷酸调pH值至2.5）-乙腈(53∶47);检测波长为210nm;进样量为20μl;流速为1.0ml/min。并进行了方法学研究。证明该方法专属性强，福沙匹坦在50-300μg/mL浓度范围内拟合成良好的线性关系:Y=18733X+47040，相关系数r2为0.9995。精密度和耐用性良好，样品的含量均不小于98.5％。
　　 结论:本文建立了福沙匹坦的有关物质、光学纯度、残留溶剂、含量测定方法，并进行了方法学研究。为该药的稳定性研究、质量控制研究及质量标准的建立提供了可靠、有效的分析手段。

目录

声明

摘要

前言

第一部分 福沙匹坦有关物质检查方法学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 福沙匹坦光学纯度检查方法学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

第三部分 福沙匹坦残留溶剂检查方法学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

第四部分 福沙匹坦含量测定方法学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

综述 福沙匹坦二甲葡胺药效学研究进展

致谢

个人简历