化合物（E）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）-丙烯酸盐酸盐及合成方法

摘要

本发明公开了化合物(E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸盐酸盐及合成方法。该化合物结构如式(Ⅰ)所示。其合成方法为：以BOC‑L‑脯氨醇(或者BOC‑D‑脯氨醇)为起始物料，经氧化成醛，脱掉BOC保护剂，再与卤代烷反应，再经Wittig反应合成(S,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸乙酯，水解后成盐得到(S,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸盐酸盐[或(R,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)‑丙烯酸盐酸盐]。该化合物作为医药中间体可以制备喹唑啉或喹啉类药物衍生物。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，主要涉及化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐及合成方法。

背景技术

喹唑啉或喹啉类抗癌药物衍生物在临床上的应用越来越广泛，其中间体的合成与创新越来越重要，专利CN102020639介绍了6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。上述专利中涉及到的具体化合物如下表1所示的化合物1-6，其中化合物1、4、5均涉及到(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯结构。

表1 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物

上述专利文献中给出的(S,E)-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基}-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺(化合物1)的具体合成方法：以化合物 1c为原料，先与磷酸二乙酯基乙酸反应生成化合物1d，再与化合物1b反应生成化合物1，合成路线如下所示。

上述合成路线中物质(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛(化合物1b)在市场上很难买到，其合成条件苛刻(-30℃下反应)，收率低(31.36％)，不利于工业化大生产，且此物质易被氧化不易于下步反应，也会使工艺总收率低。

专利CN102020639公开的化合物4的合成过程中也涉及到(S)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛 (化合物1b)；专利CN102020639公开的化合物5的合成过程中涉及到化合物1b的R型异构体，即(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛(化合物5c)。因此，也存在上述的“合成条件苛刻、收率低、易被氧化不易于下步反应”等问题。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)- 丙烯酸盐酸盐及其合成方法。本发明以化合物(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐作为中间体，与化合物1c进行酰胺化反应，可以直接生成化合物1，化学反应方程式如下所示，也可以采用(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐合成其他喹唑啉或喹啉类药物衍生物。本发明的化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐结构稳定，反应条件适合大生产，为合成喹唑啉或喹啉类药物衍生物提供新的方法，且大大提高了产物总收率。

本发明的技术方案是：化合物(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐，其结构式如下所示：

其分子式为C₈H₁₃O₂N·HCl。

该化合物为(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐或(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)- 丙烯酸盐酸盐这两种构型或者上述两种构型的混合物，其中(S,E)-构型和(R,E)-构型的结构式分别如下：

本发明还公开了上述化合物的合成方法，其特征是，以BOC-L-脯氨醇(或者BOC-D-脯氨醇)为起始物料，经氧化成醛，脱掉BOC保护剂(优选采用三氟乙酸脱掉BOC保护剂)，再与卤代烷(优选碘甲烷)反应生成S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛(或者R-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛)，再经Wittig反应(与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦进行Wittig反应)合成(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯，水解后成盐得到(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐[或 (R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐]，其合成路线如下所示：

上述(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法，具体包括以下步骤：

1)BOC-L-脯氨醇采用有机溶剂溶解，然后加入溴化钠和TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)；降温，滴加事先调好pH＝8～9的次氯酸钠溶液直至反应完全；待原料反应完全后，静止分层，留有机层，经后处理，得BOC-L-脯氨醛；

2)将BOC-L-脯氨醛加入溶剂和三氟乙酸，搅拌保温反应，待原料反应完全后经后处理得S-吡咯烷-2-甲醛；

3)将上述S-吡咯烷-2-甲醛加入溶剂和碳酸钾，搅拌均匀后，滴加碘甲烷，加完后室温反应，反应完成后经后处理得S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛；

4)将S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛加入溶剂，再加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，搅拌过夜，待原料反应完全后经后处理得(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯；

5)将上述(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯加入乙醇和氢氧化钠溶液，搅拌，用稀盐酸调pH＝7，蒸干溶剂；蒸干物加入乙酸乙酯搅拌溶解，过滤掉无机盐，降温向母液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，烘干，得到(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐。

其中，所述步骤(1)N-BOC-L-脯氨醇、溴化钠和TEMPO摩尔比1：0.2～0.4：0.02～0.04，优选1：0.3：0.03。

其中，所述步骤(1)溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷等，优选二氯甲烷。

其中，所述步骤(1)反应温度：-10～5℃，优选-5～0℃。

其中，所述步骤(1)的后处理为：洗涤、干燥和蒸干，洗涤为：分别用1％硫酸溶液、 5％的硫代硫酸钠溶液和饱和食盐水各洗一次。

其中，所述步骤(2)BOC-L-脯氨醛与三氟乙酸的摩尔比为1:2.5～3.5，优选1：3。

其中，所述步骤(2)溶剂为：氯仿、二氯甲烷、正己烷等，优选二氯甲烷。

其中，所述步骤(2)保温温度：25～35℃，优选29～31℃；反应时间：10～15h，优选12～13h。

其中，所述步骤(2)后处理为：蒸干溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，搅拌，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。

其中，所述步骤(3)S-吡咯烷-2-甲醛和碘甲烷、碳酸钾的摩尔比为1:1～1.5：1～1.5，优选1：1.2：1.05。

其中，所述步骤(3)溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇。

其中，所述步骤(3)反应时间：6～10h，优选8～8.5h。

其中，所述步骤(3)滴加温度：10～20℃，优选15～18℃

步骤(3)后处理为：减压蒸干，加入水、二氯甲烷，搅拌溶清，分出有机层，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。

其中，所述步骤(4)S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦摩尔比： 1:1.3～1.5，优选1：1.2。

其中，所述步骤(4)溶剂氯仿、二氯甲烷、正己烷等，优选二氯甲烷。

其中，所述步骤(4)降温温度：5～15℃，优选10～12℃。

上述步骤(4)后处理为：蒸干溶剂，加入石油醚、乙酸乙酯，回流搅拌，降温，过滤，蒸干，过硅胶柱纯化。

上述步骤(5)所述降温温度：5～15℃，优选10～12℃。(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1：0.5～1.2。

需要说明的是：(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成方法只需要将BOC-L- 脯氨醇更换为BOC-D-脯氨醇即可。

本发明以化合物(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐作为医药中间体，可以与化合物1c进行酰胺化反应，可以直接生成(S,E)构型的化合物1。当然以(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2- 基)-丙烯酸盐酸盐作为中间体，可以与化合物1c进行酰胺化反应，可以直接生成化合物1 的R构型的异构体(即表1中的化合物5)。以(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐作为中间体，可以与化合物4e进行酰胺化反应，可以直接生成表1中的化合物4。

本发明的有益效果是：

1、从化合物结构来看，(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐相比(S)-1-甲基- 吡咯烷-2-甲醛或者(R)-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛结构稳定，不容易被氧化；

2、采用(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐为中间体合成化合物1、4和5，其不仅省略了一步合成路线，且反应为常见的酰胺化反应，大大简化了反应过程，且其反应条件适合大生产；

3、本发明的(E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成，可以为合成其他含 (E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯结构(或者类似结构)的喹唑啉或喹啉类药物衍生物提供新的方法，且大大提高了产物总收率。

附图说明

图1为(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐IR图谱；

图2为(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐IR图谱；

图3为(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐¹H>

图4为(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐¹H>

图5为(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐¹³C>

图6为(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的质谱图。

具体实施方式

实施例1：(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成

1)BOC-L-脯氨醛合成

称取100g BOC-L-脯氨醇置于2L的四口反应瓶中，加入1.5L的二氯甲烷，室温搅拌溶解后加入15.4g溴化钠、2.3gTEMPO，降温-10℃以下，开始滴加事先调好pH＝8～9的次氯酸钠溶液，保持温度-5～-10℃。TLC跟踪(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，待原料反应完全后停止滴加次氯酸钠溶液(约滴加500ml)，静止分层，留有机层，分别用1％硫酸溶液800ml、 5％的硫代硫酸钠溶液800ml和饱和食盐水800ml各洗一次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸干，得BOC-L-脯氨醛94g。

2)S-吡咯烷-2-甲醛合成

反应瓶中加入上步产物BOC-L-脯氨醛94g，然后加入600ml二氯甲烷、162g三氟乙酸。保温29～31℃搅拌12～13h，TLC(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，待原料反应完全后蒸干溶剂，加入500ml饱和碳酸钠溶液，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得S-吡咯烷-2-甲醛40g。

3)S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛合成

向上述40g S-吡咯烷-2-甲醛中加入200ml甲醇，溶解后转至1L反应瓶中，再补加200ml 甲醇、60g碳酸钾，搅拌均匀后，控制温度15～18℃滴加69g碘甲烷，加完后室温反应8～8.5h，减压蒸干，加入水300ml、二氯甲烷300ml，搅拌溶清，分出有机层，200ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得S-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛42g。

4)S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯合成

向上述42gS-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛加入500ml二氯甲烷，溶解后转至1L反应瓶中，室温下加入155g乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，搅拌过夜，TLC(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1： 1)，待原料反应完全，蒸干溶剂，加入石油醚300ml、乙酸乙酯100ml，回流搅拌1h，降温 10～12℃，过滤，蒸干，过硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝7:2)，得(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2- 基)-丙烯酸乙酯51g。

5)(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐合成

向上述51g(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯加入600ml乙醇、200ml 1M氢氧化钠溶液，室温搅拌4h，用稀盐酸调pH＝7，蒸干溶剂，加入200乙酸乙酯，搅拌溶解，过滤掉无机盐，降温至10～12℃向母液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，烘干，得(S,E) -3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐45g。

产品总收率为47.3％，(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的IR图谱如图1所示。

实施例2：(S,E)-N-﹛4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6- 基﹜-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺(化合物1)的合成

将实施例1得到的(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐7.7g加入到置有四氢呋喃60ml的反应瓶中，加入DMF 1ml，搅拌下滴加草酰氯7.6g，控制温度在20～25℃，保温搅拌2～3h后；冷泵将反应液降温至-5～0℃，滴加4-[4-[(2-吡啶基)甲氧基]-3-氯苯胺基]-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉的四氢呋喃溶液(4-[4-[(2-吡啶基)甲氧基]-3-氯苯胺基]-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉16.3g，四氢呋喃70ml)，保持温度0℃以下，滴加完后保温1～2h，滴加三乙胺24g，0～5℃搅拌4～5h，在此温度下加入甲醇2ml，加完后将反应液浓缩至干，向浓缩物中加入乙醇90ml和纯化水90ml，回流搅拌2h，温度降至10℃以下，过滤，烘干，得固体(S,E) -N-﹛4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基﹜-3-(1-甲基-吡咯烷 -2-基)-丙烯酰胺16.5g。

实施例3：(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的合成

1)BOC-D-脯氨醛合成

称取100g BOC-D-脯氨醇置于2L的四口反应瓶中，加入1.5L的二氯甲烷，室温搅拌溶解后加入15.5g溴化钠、2.5gTEMPO，降温-10℃以下，开始滴加事先调好pH＝8～9的次氯酸钠溶液，保持温度-5～-10℃。TLC跟踪(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，待原料反应完全后，停止滴加次氯酸钠溶液(约滴加500ml)，静止分层，留有机层，分别用1％硫酸溶液 800ml、5％的硫代硫酸钠溶液800ml和饱和食盐水800ml各洗一次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸干，得BOC-D-脯氨醛95g。

2)R-吡咯烷-2-甲醛合成

反应瓶中加入上步产物BOC-D-脯氨醛95g，然后加入600ml二氯甲烷、165g三氟乙酸。保温30℃搅拌13h，TLC(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，待原料反应完全后蒸干溶剂，加入500ml饱和碳酸钠溶液，室温搅拌30min，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得R-吡咯烷-2-甲醛42g。

3)R-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛合成

向上述42g R-吡咯烷-2-甲醛中加入200ml甲醇，溶解后转至1L反应瓶中，再补加200ml 甲醇、63g碳酸钾，搅拌均匀后，控制温度15～18℃滴加72g碘甲烷，加完后室温反应8～8.5h，减压蒸干，加入水300ml、二氯甲烷300ml，搅拌溶清，分出有机层，200ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得R-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛43g。

4)(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯合成

向上述43g R-1-甲基-吡咯烷-2-甲醛加入500ml二氯甲烷，溶解后转至1L反应瓶中，室温下加入158g乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，搅拌过夜，TLC(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1： 1)，待原料反应完全，蒸干溶剂，加入石油醚300ml、乙酸乙酯100ml，回流搅拌1h，降温 10～12℃，过滤，蒸干，过硅胶柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝7:2)，得(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2- 基)-丙烯酸乙酯52g。

5)(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐合成

向上述52g(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸乙酯加入600ml乙醇、200ml 1M氢氧化钠溶液，室温搅拌4h，用稀盐酸调pH＝7，蒸干溶剂，加入200ml乙酸乙酯，搅拌溶解，过滤掉无机盐，降温至10～12℃向母液中通入氯化氢气体，析出固体，过滤，烘干，得(R,E) -3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐48g。

产品总收率为50.4％，(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐的IR图谱如图2所示。¹H>13C>+＝156.1。通过上述谱图进一步验证了本发明化合物的结构。

实施例4：(R,E)-N-﹛4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6- 基﹜-3-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-丙烯酰胺的合成(化合物5的合成)

将实施例3制备的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-丙烯酸盐酸盐7.7g加入到置有四氢呋喃60ml的反应瓶中，加入DMF 1ml，搅拌下滴加草酰氯7.6g，控制温度在20～25℃，保温搅拌2～3h后，冷泵将反应液降温至-5～0℃，滴加4-[4-[(2-吡啶基)甲氧基]-3-氯苯胺基]-6-氨基 -3-氰基-7-乙氧基喹啉的四氢呋喃溶液(4-[4-[(2-吡啶基)甲氧基]-3-氯苯胺基]-6-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉16.3g，四氢呋喃70ml)，保持温度0℃以下，滴加完后保温1～2h，滴加三乙胺 24g，0～5℃搅拌4～5h，在此温度下加入甲醇2ml，加完后将反应液浓缩至干，向浓缩物中加入乙醇90ml和纯化水90ml，回流搅拌2h，温度降至10℃以下，过滤，烘干，得固体(R,E) -N-﹛4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基﹜-3-(1-甲基-吡咯烷 -2-基)-丙烯酰胺16.8g。