3,3-二烷硫-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物及其合成

摘要

本发明公开了一种3,3‑二烷硫基‑2‑烷氧基‑2‑丙烯‑1‑酮衍生物及其合成方法。以3,3‑二烷硫基‑2‑丙烯‑1‑酮和醇为起始原料，铜为催化剂，二苯菎为添加剂，高价碘为氧化剂，在加热条件下，通过分子间反应，一步构建C‑O键，生成3,3‑二烷硫基‑2‑烷氧基‑2‑丙烯‑1‑酮衍生物，所得烯基醚衍生物烯醚是有机合成中重要的合成骨架，尤其是合成杂环类化合物。如，异恶唑，喹啉，呋喃，吡啶，以及一些化学修饰的具有生物活性的化合物。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种四取代烯醚类化合物3,3-二烷硫-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物及其合成方法。以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮和醇为原料，铜为催化剂，二苯菎为添加剂，高价碘为氧化剂，在加热条件下，通过分子间反应，一步构建C-O键，生成3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物。

与已报道的烯醚类化合物及其衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在68％-91％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的3,3-二烷硫-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮骨架结构中3位烷硫基及1位的羰基是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

背景技术

烯醚类化合物及其衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。是一些具有重要生物活性天然产物的基本构成单元，尤其是合成杂环类化合物。如，异恶唑，喹啉，呋喃，吡啶，以及一些化学修饰的具有生物活性的化合物。也是合成维生素的重要的中间体。也可以合成一些香料。该方法原料易得、操作简便，合成反应条件温和、反应效率高，其官能团具有多样性。

目前，通过合成直接C-H活化制备烯醚的方法主要有：(1)钴催化的导向基导向的烯烃的烷氧基化；(2)钯催化条件下，银做氧化剂实现的烯烃的烷氧基化。

本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮和醇为原料，在铜盐催化下，合成了一系列不同结构的3,3-二烷硫-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物，经进一步衍生化合成了具有杀虫作用的生物活性化合物3。

发明内容

本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2和醇3为原料，一步构建C-O键，合成具有潜在药物活性的3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮和醇为原料，在80℃下，甲苯或醇溶剂中，以铜盐为催化剂，在添加剂，氧化剂，50℃条件下反应1-24小时，生成3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物(反应式1)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1。

技术方案特征在于：

1.3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2和醇3为原料，其取代基为：

R¹选自以下基团：甲基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环和芳基环丙烷基；R²为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R³为碳原子数为1-4的烷基或芳基。

2.反应催化剂为铜盐CuCl₂、CuBr₂、Cu(OAc)₂、CuCl、CuBr或CuOAc；其中，Cu(OH)₂作为促进剂催化剂效果最好。

3.反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六环、乙醇和水中的一种或两种的混合物；其中，反应在醇或者甲苯中效果最好。

4.3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2的摩尔浓度为0.05-1.0M，最优为0.1M。

5.反应时间为0.1-48小时。其中，最佳反应时间为5-24小时。

6.反应温度为0-100℃。其中，最佳反应温度是50-100℃。

本发明具有以下优点：

1)3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1。

2)3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。

3)3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1的合成反应使用价格较低相对无毒的CuX₂作为促进剂，其副产物CuX可回收使用或再生为CuX₂，对环境友好。

4)3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1合成反应一步构建C-O键，实现烯烃烷氧基化，条件温和、产物收率高，最高可达到81％。

5)3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1产物有好的立体选择性，及官能团多样性，具有广泛的应用性。

6)3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1骨架结构中3位烷硫基及1位羰基是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。

总之，本发明利用3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1，原料便宜易得，得到含有烷氧基结构的四取代烯醚，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。

具体实施方式

本发明以3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2和醇3为原料(合成子)，以高价碘盐如醋酸碘苯PhI(OAc)₂为氧化剂，在二苯菎存在下，于有机溶剂如甲苯中，加热条件下进行反应，生成3,3-二烷硫基-2-烷氧基-2-丙烯-1-酮衍生物1(反应式1)。

具体过程为：在10mL试管中，空气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2(0.5mmol)、氢氧化铜(20mol％)醋酸碘苯PhI(OAc)₂(1.0mmol)、二苯菎(0.25mmol)和2.5mL甲苯，80℃搅拌24小时。冷至室温后减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝200:1)，得到目标产物1。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。

实施例1

在10mL试管中，空气下依次加入3,3-二烷硫基-2-丙烯-1-酮2(0.5mmol)、氢氧化铜(20mol％)醋酸碘苯PhI(OAc)₂(1.0mmol)、二苯菎(0.25mmol)和2.5mL乙醇，80℃回流搅拌24小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝200:1)，得到黄色液体目标产物1a(收率81％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例2

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，氧化剂为三氟乙酸碘苯PhI(TFA)₂。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率10％)。说明三氟乙酸碘苯也可以作为反应的氧化剂，但不是最佳的氧化剂。

实施例3

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，氧化剂为过硫酸钾。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率4％)。说明过硫酸钾不利于反应的进行。

实施例4

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中所用溶剂为二甲亚砜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率30％)。说明二甲亚砜可以用做反应溶剂，但不是最佳的反应溶剂。

实施例5

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率48％)。说明N,N-二甲基甲酰胺可以用做反应的溶剂，但不是最佳的溶剂。

实施例6

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间缩短到10小时。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率50％)。说明缩短反应时间不利于反应的进行。

实施例7

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为60℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(收率42％)。说明降低反应温度不利于反应的进行。

实施例8

在手套箱中，依次称取1-甲硫基-1-烯丙基胺-3-苯基-1-丙烯-3-酮2b(0.5mmol)、氢氧化铜(20mol％)醋酸碘苯PhI(OAc)₂(1.0mmol)、二苯菎(0.25mmol、苄醇(5mmol)和2.5mL甲苯，80℃下搅拌24小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝300:1)，得到黄色液体目标产物1b(收率71％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例9

在手套箱中，依次称取1b(0.5mmol)，盐酸羟胺5mmol，80℃下搅拌7天。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝300:1)，得到黄色液体目标产物4b(收率61％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

典型化合物表征数据

3,3-二烷硫基-2-乙氧基-2-丙烯-1-酮(1a)，黄色液体。¹H>3)δ7.95(d,J＝7.2Hz,2H,aromatic>2CH₃),2.40(s,3H,SMe),2.05(s,3H,SMe),1.26(t,J＝7.0Hz,3H,OCH₂CH₃).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ191.8(Cq,C＝O),154.0(Cq,CSMe),136.7(Cq>2CH₃),18.0(SMe),16.0(SMe),15.5(OCH₂CH₃).C₁₃H₁₄NOS的HRMS理论值([M+H]⁺):269.0670；测定值:269.0672.

3,3-二烷硫基-2-苄氧基-2-丙烯-1-酮(1b)，黄色固体，熔点56-62℃.¹H>3)δ7.75(m,2H,aromatic>2),2.26(s,3H,SMe),1.92(s,3H,SMe).¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃)δ191.5(Cq,C＝O),152.9(Cq,CSMe),136.9and>2),17.8(SMe),15.9(SMe).C₁₈H₁₈O₂S₂的HRMS理论值([M+H]⁺):331.0826；测定值:331.0828.