一种制备2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种制备2‑苯基‑2‑苯磺酰基乙腈衍生物的方法，由炔酰胺为原料，加热就可以得到产物。炔胺可以一步构建2‑苯基‑2‑苯磺酰基乙腈衍生物，不需要进行多步反应。

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的炔酰胺化合物在加热的条件下发生重排制备得到的。

背景技术

磺酰基因其自身的性质在医药化学中备受关注，根据世界药物索引中，国际公认可以治疗很多疾病的药物中有40个包含磺酰基。2-苯基-2-苯磺酰乙腈及其衍生物可以直接在体系中引入苯磺酰基及腈基官能团，此外还可以作为氮源为体系提供杂原子进行杂环合成。但是目前对于2-苯基-2-苯磺酰乙腈的合成方法只有以下三种：1，2-苯基乙腈在正丁基锂的作用下与PhOTs反应；2，2-溴-2-苯基乙腈与亲核试剂基苯亚磺酸钠反应；3，1,5-取代的三唑通过加热或者光照。而本专利所介绍的方法简单方便的就可以得到2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物。(文献1：(a)Zhao,H.；Biehl,E.R.Synthetic communications,1995,25,4063-4069(b)Banfield,J.E.J.Chem.Soc.,1960,456-459(c)Croatt.M.P.etal.Tetrahedron,2013,69,7840-7846.)

发明内容

本发明提供了一种制备2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物的方法，技术方案如下：

以炔酰胺1为原料，合成2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物2，反应式如下：

其中R、R¹、R²分别为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-CF₃、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂中的一种或二种以上。

具体操作步骤如下：

在惰性气体环境中，反应管加入炔酰胺1，加入溶剂，于60-180℃下重排，TCL监测，反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得固体即为2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物2。

所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或二种以上；体系中没mmol底物对应10-30m的溶剂

反应温度范围为60℃-180℃，反应时间为24h-48h。

所述惰性气体为氩气；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，温度25℃-40℃，所得固体可溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析进行产物分析。

本发明有以下优点：

1.式1用碱拔氢反应，而实施例1只需通过加热就可以反应；

2.当溶剂用DME，不反应，而实施例1溶剂为DCE，收率为62％；

3.当溶剂为乙腈时，收率为20％，而实施例1溶剂为DCE,收率为62％；

4.当温度为170℃，收率为42％，而实施例1温度为150℃，收率为62％；

5.生成的2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物2的反应操作简单，只通过简单的一步反应就可已得到产物，不需要进行多步反应。

附图说明

图1为实施例1底物1a的核磁氢谱；

图2为实施例1底物1a的核磁碳谱；

图3为实施例1底物2a的核磁氢谱；

图4为实施例1底物2a的核磁碳谱；

图5为实施例1制得的2a的晶体衍射图；

图6为实施例4底物1b的核磁氢谱；

图7为实施例4底物1b的核磁碳谱；

图8为实施例4底物2b的核磁氢谱；

图9为实施例4底物2b的核磁碳谱；

图10为实施例4底物1c的核磁氢谱；

图11为实施例4底物2c的核磁氢谱；

图12为实施例4底物2c的核磁碳谱；

图13为实施例4底物1d的核磁氢谱；

图14为实施例4底物2d的核磁氢谱；

图15为实施例4底物2d的核磁碳谱。

具体实施方式

(1)参照文献，经三步合成炔胺：第一步，苯磺酰氯和苄胺在二氯甲烷中反应生成二级胺(式2,反应方程式1)；第二步，炔与NBS在丙酮中，硝酸银为催化剂，得到炔溴(式2，反应方程式2)；第三步，炔溴与二级胺在五水硫酸铜做催化剂，甲苯作溶剂，无水碳酸钾做碱的条件下得到炔胺。(式2,反应方程式3)。(文献2：Zhang,Y.S.；Hsung,R.P.；Tracey,M.R.；Kurtz,K.M.Org.Lett.,2004,6,1151-1154.)

(2)由炔胺制备3-烯基吡咯衍生物2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物

合成步骤

反应方程式见式3,于反应器中进行反应，反应器与手套箱中，完全氩气环境中，加入0.2mmol的炔胺1，1然后加入2mL溶剂，60℃-180℃下反应24h-48h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到2-苯基-2-苯磺酰基乙腈衍生物2。

实施例1

于10ml封管中进行反应，加入0.2mmol(72.2mg)的1a，然后加入3ml DCE,150℃下搅拌反应24小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于2mL二氯甲烷上样进行硅胶柱(300-400目硅胶)层析，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的洗脱剂冲洗柱子，旋蒸浓缩得到固体，最终得到44.7mg的吡咯衍生物2a，分离收率为62％。

核磁数据均来自于Bruker 400MHz核磁，核磁氢谱内标为TMS，CDCl₃为7.26ppm，碳谱CDCl₃为77.16ppm。

1a的表征数据如下：

¹H>3)¹δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.42–7.28(m,7H),7.27–7.16(m,5H),4.58(s,2H),2.44(s,3H).(谱图见说明书附图1)

¹³C>3)δ144.8,134.8,134.6，131.3,129.9,129.0,128.6,128.5,128.3,127.9,127.8,122.9,82.8,71.5,55.8,21.8.(谱图见说明书附图2)

2a的表征数如下：

¹H>3)δ7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.42–7.38(m,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.7Hz,2H),7.27–7.21(m,4H),7.09–7.05(m,2H),5.33(s,1H),4.27(d,J＝16.5Hz,1H),4.09(d,J＝16.5Hz,1H),2.49(s,3H).(谱图见说明书附图4)

¹³C>3)δ146.9,140.8,138.9,132.0,131.8,130.9,130.8,130.3,130.1,129.1,128.7,127.4,127.0,124.7,114.2,59.4,39.0,22.0.(谱图见说明书附图5)

实施例2

实施例3

实施例4

于10ml封管中进行反应，加入0.2mmol(72.2mg)的1a，然后加入3ml DCE,170℃下搅拌反应24小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于2mL二氯甲烷上样进行硅胶柱(300-400目硅胶)层析，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的洗脱剂冲洗柱子，旋蒸浓缩得到固体，最终得到43mg的吡咯衍生物2b，分离收率为54％。1b的表征数据如下：

¹H>3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.35–7.25(m,7H),7.22–7.17(m,2H),7.15–7.10(m,2H),4.57(s,2H),2.43(s,3H).(谱图见说明书附图6)

¹³C>3)δ144.9,134.7,134.4,133.7,132.4,129.9,129.0,128.7,128.6,128.5,127.8,121.4,83.7,70.6,55.7,21.8.(谱图见说明书附图7)

2b的表征数据如下：

¹H>3)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.28–7.17(m,4H),7.07(d,J＝7.4Hz,2H),5.28(s,1H),4.22(d,J＝16.4Hz,1H),4.05(d,J＝16.5Hz,1H),2.49(s,3H).(谱图见说明书附图8)

¹³C>3)δ147.2,142.8,137.9,137.2,132.0,131.8,131.7,130.2,129.3,128.7,127.6,127.3,123.3,113.9,58.9,38.8,22.0.(谱图见说明书附图9)

实施例5

于10ml封管中进行反应，加入0.2mmol(72.2mg)的1a，然后加入3ml DCE,170℃下搅拌反应24小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于2mL二氯甲烷上样进行硅胶柱(300-400目硅胶)层析，用石油醚：乙酸乙酯＝5:1的洗脱剂冲洗柱子，旋蒸浓缩得到固体，最终得到21mg的吡咯衍生物2c，分离收率为30％。

1c的表征数据如下：

¹H>3)δ7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.36–7.27(m,5H),7.24(s,5H),4.61(s,2H).(谱图见说明书附图10)

2c的表征数据如下:

¹H>3)δ7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.43–7.37(m,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),7.27–7.20(m,4H),7.07(d,J＝7.4Hz,2H),5.36(s,1H),4.27(d,J＝16.5Hz,1H),4.09(d,J＝16.5Hz,1H).(谱图见说明书附图11)¹³C>3)δ140.8,138.8,135.5,135.0,131.9,131.0,130.8,130.3,129.5,129.2,128.7,127.4,127.1,124.5,114.1,59.4,39.0.(谱图见说明书附图12)

实施例6

1d的表征数据如下：

¹H>3)δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.27–7.23(m,5H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),4.52(s,2H),2.44(s,3H).(谱图见说明书附图13)

2d的表征数据如下：

¹H>3)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.45–7.33(m,5H),7.27–7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),5.29(s,1H),4.22(d,J＝16.5Hz,1H),4.05(d,J＝16.6Hz,1H),2.49(s,3H).(谱图见说明书附图14)

¹³C>3)δ147.0,140.2,137.9,132.2,131.9,131.6,131.0,130.8,130.5,130.3,130.1,127.6,124.6,120.9,114.1,59.4,38.3,22.0.(谱图见说明书附图15)。