一种铝碳酸镁片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种铝碳酸镁片及其制备方法。本发明铝碳酸镁片包括如下按照质量百分比计的组分：铝碳酸镁45～65％、填充剂25～43％，崩解剂8.6～12％，矫味剂0.3～0.5％和润滑剂0.5～2.5％；其中，填充剂由一种糖醇类填充剂和一种无机盐类填充剂组成；崩解剂为微晶纤维素与低取代羟丙甲纤维素的组合，或微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠的组合。本发明铝碳酸镁片具有快速崩解、制酸力强、作用维持时间长的特点，且不需添加特殊辅料、制备方法简单、无需特殊设备、生产成本低、适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，更具体地说，本发明涉及一种可快速崩解、制酸力强且作用维持时间长的铝碳酸镁片及其制备方法。

背景技术

铝碳酸镁的化学名为碳酸十六羟二铝六镁四水合物，为不溶于水的结晶性粉末，呈层状网络结构，口服后不被胃肠吸收，而是在食道、胃、十二指肠粘膜形成多层网状晶格结构，沉积在粘膜表面发挥其作用。铝碳酸镁具备以下几方面的药理作用：①中和胃酸：1g铝碳酸镁可以中和27.1mmol～27.8mmol的盐酸，生成两种不溶性盐、水和二氧化碳，可中和99％的胃酸，使胃pH值长时间维持在3～5之间；②胃粘膜保护：铝碳酸镁可吸附和结合胃蛋白酶、胆汁酸和溶血磷酸酰胆碱，刺激胃粘膜增加前列腺素E2的合成，并促进胃黏膜内表皮生长因子释放，从而防止胃粘膜的损伤和破坏，并有利于溃疡面的修复。临床上铝碳酸镁作为抗酸药广泛应用于缓解胃酸过多引起的胃灼热和慢性胃炎等胃肠道症状。

虽然目前已有多种铝碳酸镁制剂上市，但资料显示，各个厂家的铝碳酸镁片剂质量参差不齐，关键质量属性制酸力和崩解速度存在较大差异。《首都医药》(2007年第9期第51页)报道，国内外5个厂家的铝碳酸镁片虽然均能符合新转正标准WS1-(X-317)-2003Z，但产品质量差异较大，其制酸力从287.4ml/g～304.0ml/g不等，且部分产品崩散时间长，3分钟仍未能全部崩解。而据《中国药品标准》(2017年第18卷第1期第13页)的报道，对收集到的22个生产厂家的206批样品进行了测定，制酸力的总体合格率仅65％，仅有6家的样品全部合格。

为解决上述问题，出现了多种改进技术方案，主要是针对铝碳酸镁片的处方和制备工艺进行改进。如中国专利申请CN201010238049.2公开了一种铝碳酸镁片及其制备方法，处方中选用可压性较佳的预胶化淀粉，加上交联羧甲纤维素钠或低取代羟丙纤维素产生促崩解协同作用，使片剂可在30秒内完全崩解。但检验结果表明，采用该方案制得的片剂其制酸力结果变化较大，甚至有部分低于标准要求的260ml；中国专利申请CN200710093165.8公开了一种铝碳酸镁片及其制备工艺，该方案将主药微粉化，然后采用湿法制粒与喷雾制粒，其工艺过程复杂，增加了工业化生产的难度，且制剂起效时间仍在10分钟左右，起效时间偏长；中国专利ZL201210001044.7公开了一种铝碳酸镁片，该方案处方中加入了十二烷基硫酸钠促进崩解，并通过加入弱酸类pH调节剂提高制酸力和抗酸作用维持时间，但本方案需将原料微粉化，成本较高，且研究过程中，本发明人发现该方案制得的片剂在酸中和时会增加气体生成，加重因气体潴留引起的腹胀；中国专利ZL201010584531.1公开了一种铝碳酸镁片及其制备方法，该方案联用微晶纤维素与交联羧甲基淀粉钠作为崩解剂，并采用粉末直接压片的方法，虽然该方案得到崩解较快的制剂，但制酸力和维持时间仍未够理想。

由此可见，目前铝碳酸镁片的改进方法尚未能很好地满足快速崩解、制酸力强和作用维持时间长的需求。

发明内容

本发明的目的在于：克服现有技术中存在的上述问题，提供一种可快速崩解、制酸力强且作用维持时间长的铝碳酸镁片及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种铝碳酸镁片，其包括如下按照质量百分比计的组分：铝碳酸镁45～65％、填充剂25～43％，崩解剂8.6～12％，矫味剂0.3～0.5％和润滑剂0.5～2.5％；所述填充剂由一种糖醇类填充剂和一种无机盐类填充剂组成；所述崩解剂为微晶纤维素与低取代羟丙甲纤维素的组合，或微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠的组合。

优选地，上述铝碳酸镁片中，所述糖醇类填充剂与所述无机盐类填充剂的质量比为1～3:1；所述微晶纤维素与低取代羟丙甲纤维素的质量比为1～2:1，所述微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠的质量比为1～2:1。

优选地，所述糖醇类填充剂为木糖醇、甘露醇或山梨醇；所述无机盐类填充剂为二水硫酸钙或磷酸氢钙；所述崩解剂为微晶纤维素与低取代羟丙甲纤维素的组合；所述矫味剂主要作用是调节口感，具体可选择薄荷醇、阿斯巴甜或甜菊素；所述润滑剂的主要作用是改善粉末的流动性，具体可选择硬脂酸镁和/或二氧化硅。

更优选地，所述糖醇类填充剂为木糖醇；所述无机盐类填充剂为二水硫酸钙；所述矫味剂为阿斯巴甜；所述润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅的组合。

更进一步地，所述木糖醇与所述二水硫酸钙的质量比为2:1。

作为本发明铝碳酸镁片的最优选择：包括如下按照质量百分比计的组分：铝碳酸镁50％，木糖醇24％，二水硫酸钙12％，微晶纤维素6.6％，低取代羟丙基纤维素4.4％，阿斯巴甜0.5％，硬脂酸镁1％和二氧化硅1.5％。

其中，所述铝碳酸镁、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂的粒径为120～160μm。

为了实现上述发明目的，本发明还提供了上述铝碳酸镁片的制备方法。

本发明铝碳酸镁片可以通过粉末直接压片的方法制备得到，具体包括如下步骤：

将铝碳酸镁、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂制成粉末并按照配比混合30～45min，得到总混合物，然后直接压片，压片压力为15～45kN，得到铝碳酸镁片。

相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明采用糖醇类填充剂与无机盐类填充剂共同组成的填充剂，加上微晶纤维素+低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素+交联羧甲纤维素钠组成的崩解剂，可达到协同增效作用，有效提高铝碳酸镁片的崩解速度，使其在20秒内崩解，并同时满足制酸力强和作用维持时间长的需求。

(2)本发明铝碳酸镁片不采用特殊辅料，制备过程不需要特殊设备，具有工艺简单，生产成本低，适合工业化生产的优点。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明，实施例的参数、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。

实施例1

每1000片用量：

制备方法：

(1)将铝碳酸镁、木糖醇、二水硫酸钙、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、阿斯巴甜、硬脂酸镁以及二氧化硅的粒径控制在120μm；

(2)称取处方量的铝碳酸镁、木糖醇、二水硫酸钙、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、阿斯巴甜、硬脂酸镁以及二氧化硅，加至混合机中混合30分钟得总混合物；

(3)总混合物直接压片，每片片重1g，压片压力为35kN。

实施例2

每1000片用量：

制备方法：

(1)将铝碳酸镁、甘露醇、二水硫酸钙、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、甜菊素以及硬脂酸镁的粒径控制在150μm；

(2)称取处方量的铝碳酸镁、甘露醇、二水硫酸钙、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、甜菊素以及硬脂酸镁，加至混合机中混合15分钟得总混合物；

(3)总混合物直接压片，每片片重1g，压片压力为30kN。

实施例3

每1000片用量：

制备方法：

(1)将铝碳酸镁、山梨醇、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、薄荷醇、硬脂酸镁以及二氧化硅的粒径控制在160μm；

(2)称取处方量的铝碳酸镁、山梨醇、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、薄荷醇、硬脂酸镁以及二氧化硅，加至混合机中混合45分钟得总混合物；

(3)总混合物直接压片，每片片重1.5g，压片压力为45kN。

对比例1(根据中国专利ZL201010584531.1中的实施例2)

每1000片用量：

制备方法(具体步骤严格按照中国专利ZL201010584531.1)：

(1)铝碳酸镁、薄荷脑、硬脂酸镁、二氧化硅粒度小于180μm；微晶纤维素、木糖醇、交联羧甲基淀粉钠、甜菊糖甙粒度小于250μm；

(2)称取处方量的铝碳酸镁、微晶纤维素、木糖醇、交联羧甲基淀粉钠、薄荷脑、甜菊糖甙、硬脂酸镁、二氧化硅加入二维混合机中，混合时间15～45分钟，得总混物；总混物测流动性，休止角(θ)为33.8°。

(3)总混物直接压片，每片片重1.0g。

对比例2(根据中国专利ZL201210001044.7中的实施例1)

制备方法(具体步骤严格按照中国专利ZL201210001044.7)：

称取微粉化铝碳酸镁、50％量的交联羧甲纤维素钠、木糖醇、微晶纤维素、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、糖精钠，混合均匀，过120目筛网。用80％的乙醇溶液将聚乙烯吡咯烷酮(K90)配制成浓度为2％的乙醇溶液，加入上述粉末中，用高效湿法制粒机制软材，制得的颗粒过24目筛网，于50℃烘干，用24目整粒，加入剩余50％量的交联羧甲纤维素钠、薄荷脑、硬脂酸镁、滑石粉。混合均匀，按每片1g左右的重量压片，即得。

实验例1崩解情况

检验方法：

取实施例1-3、对比例1-2制得的片剂各2片，分别置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，振摇3分钟，观察并记录现象。

表1.不同铝碳酸镁片的崩解情况比较

从不同样品的崩解情况来看，本发明制得的铝碳酸镁片能快速崩解，最快崩解时间可达10秒，明显快于对比例和市售制剂。

实验例2制酸力检验

检验方法：

取实施例1-3、对比例1-2制得的片剂各数片，分别研成细粉，取适量(约相当于铝碳酸镁0.5g)，精密称定，加少量水混合使成均匀的浆状，再加水使成100ml，精密加入盐酸滴定液(0.1mol/L)160ml，在37℃以每分钟200转的转速搅拌1小时，放冷后，加溴酚蓝指示液8滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1g铝碳酸镁消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)的量即为制酸力，标准要求不得少于260ml。

表2.不同铝碳酸镁片的制酸力比较

样品制酸力(ml)实施例1327.5实施例2318.0实施例3320.4对比例1298.46对比例2321市售制剂(“达喜”)298.2

从不同样品的制酸力检验结果来看，本方案制得的铝碳酸镁片制酸力强，制酸力达310ml以上，明显优于对比例和市售制剂。

实验例3体外抗酸试验

检测方法：Rossett rice体外抗酸试验

将30ml水和0.1mol/L盐酸溶液70ml加入反应容器中，用磁力加热搅拌器和接点温度计控制反应液处于37℃，磁力搅拌，搅拌速度为400r/min，用配有玻璃电极、甘汞电极的pH计测定反应容器内pH值的变化，恒流泵以(2.0±0.1)ml/min的速度向反应容器内泵入37℃恒温的0.1mol/L盐酸溶液。当加入待测的抗酸剂后，立即开启恒流泵和磁力搅拌器，同时记录时间和pH值。

表3.不同铝碳酸镁片的体外抗酸能力比较

样品达到pH3的时间(秒)维持pH3～5的时间(分钟)实施例118121实施例223118实施例321115对比例13085对比例222109市售制剂(“达喜”)5678

从不同样品的体外抗酸能力结果来看，本方案制得的铝碳酸镁片能快速显效，且作用维持时间可长达120分钟，明显优于对比例和市售制剂。

根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。