一种季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂及其制备方法和应用。其结构如式（I）所示。所述一种季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂的制备方法包括以下步骤：a.（S,S）‑N‑Boc‑环己二胺在乙腈和K2CO3存在下先与CH3I室温反应，再与Br(CH2)nBr反应，制得中间体（1）；b.中间体（1）与F3CCO2H反应制备中间体（2）；c.中间体（2）与3,5‑二（三氟甲基）异硫氰酸酯室温反应，制得中间体（3）；d.中间体（3）与季戊四醇在碱和相转移催化剂存在下反应，制得季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂式（I)。所述季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂可在不对称Michael加成反应中应用。其分离纯化简单，可反复循环利用。

说明书

技术领域

本发明涉及催化有机合成领域，具体地说，涉及季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂及其制备方法与应用。

背景技术

Michael加成反应是利用亲核试剂对α,β不饱和羰基类化合物的共轭加成形成新的碳碳键的重要方法之一，在不对称C-C键形成的反应中，起到了重要作用。近年来，随着手性催化剂的出现，不对称Michael加成反应得到了迅猛发展。研究表明，手性二胺衍生的硫脲催化剂可以很好的催化不对称Michael加成反应。它可以与底物受电体分子α,β-不饱和化合物的羰基或硝基形成双氢键，提高受电体的亲电性能。手性二胺衍生的硫脲催化剂结构中的叔胺部分，具有有机碱的作用，可以夺取Michael加成反应底物供电体的活泼氢形成烯醇式结构，该烯醇式结构在催化剂的立体结构和氢键控制下，只能从特定方向与底物受电体的不饱和双键反应，以很好的对映选择性获得Michael加成产物。但是手性二胺衍生的硫脲催化剂价格昂贵，不易与产物分离，回收麻烦，因此，在保证其催化活性的前提下，将其固载到合适的载体上，是解决催化剂回收和循环利用的有效途径。

本发明用季戊四醇为载体，对手性二胺衍生的硫脲催化剂进行固载，旨在用简便的方法解决该类催化剂的回收问题。

发明内容

本发明的目的在于提供季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂及其制备方法与应用。

本发明提供的季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂，结构如式（I)所示：

式中，n为3-6的整数。

本发明还提供所述季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

a.（S,S）-N-Boc-环己二胺在乙腈和K₂CO₃存在下先与CH₃I室温反应，再与Br(CH₂)_nBr反应，制得中间体（1）；

b. 中间体（1）与F₃CCO₂H反应制备中间体（2）；

c.中间体（2）与3,5-二（三氟甲基）异硫氰酸酯室温反应，制得中间体（3）；

d.中间体（3）与季戊四醇在碱和相转移催化剂存在下反应，制得季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂式（I)。其合成路线如下所示：

式中，n为3-6的整数。

在上述季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂的制备方法中，所述的步骤d中的碱为CsOH, KOH, NaOH；相转移催化剂为n-Bu₄NI，n-Bu₄NBr，PEG2000；溶剂为DMF，DMSO，NMP中的一种或几种。

本发明还提供了所述季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂在不对称Michael加成反应中应用。

在上述应用中，将（E)-β-硝基芳基乙烯与丙二酸二乙酯溶于甲苯中，在所述的季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂作用下，室温反应48h，过滤，滤饼用甲苯、二氯甲烷洗涤，真空干燥，回收催化剂并循环利用。滤液减压蒸干，柱层析纯化，得相应的Michael加成产物。

在上述应用中，以THF为溶剂，将4-羟基香豆素与4-苯基-α，β-不饱和丁酮在所述的季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂作用下，室温反应120h，减压浓缩至原体积的三分之一，滴加一定量的乙醚，析出催化剂，过滤，滤饼用乙醚、二氯甲烷洗涤，真空干燥，回收催化剂并循环利用。滤液减压蒸干，柱层析纯化，得（S）-华法令。

在上述应用中，所述的（E）-β-硝基芳基乙烯具有如下结构：

式中，R各自独立为苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，芳杂环基。

本发明的有益效果主要体现在：涉及的季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂合成路线简单，收率高，可以催化多种底物的不对称Michael加成反应。催化剂易与产物分离，循环利用5次，催化活性不变。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1

中间体（1）的制备：

在25mL烧瓶中，加入7mLCH₃CN，214mg>S,S）-N-Boc-环己二胺，331mg(2.4mmol)K₂CO₃和156mg>3I，室温反应36h，然后再加入238mg>

实施例2

中间体（2）的制备：

将363mg (1mmol)中间体（1）加入到171mg (1.5mmol)三氟乙酸的CH₂Cl₂（4mL）混合溶液中，室温搅拌1h，加30uL的Et₃N，搅拌0.5h，减压蒸干，柱层析纯化，得到中间体（2），收率95%。

实施例3

中间体（3）的制备：

将263mg（1mmol）中间体（2）溶于5mLCH₂Cl₂中，加入165mg>2CO₃，室温搅拌，滴加325mg>2Cl₂（3mL）溶液，室温反应8h，过滤，浓缩，柱层析纯化（V_CH2Cl2：V_CH3OH=20:1），得到中间体（3），收率98%。IR>3):>-1。

实施例4

催化剂（式I，n = 4）的制备：

将2.35g (4.4mmol)中间体（3）溶于8mLDMF中，加入136mg (1mmol)季戊四醇、660mg(4.4mmol)CsOH和少量的n-Bu₄NI，室温反应12h，加入15mLCH₂Cl₂，用H₂O（15mLx5）洗涤，干燥，浓缩至原体积的三分之一，滴加乙醚，析出沉淀，过滤，依次用乙醚、CH₂Cl₂洗涤，真空干燥，制得催化剂（式I，n=4）。收率81%，>D²³>2Cl₂)。

实施例5

催化剂（式I，n=6）的制备：

用268mg (1.1mmol)1,6-二溴己烷代替238mg (1.1mmol)1,4-二溴丁烷，其它操作同实施例1-4，制得催化剂（式I，n=6）。收率79%，[α]_D²³>2Cl₂)。

实施例6

催化剂（式I，n= 5）的制备：

用253mg (1.1mmol)1,5-二溴戊烷代替238mg (1.1mmol)1,4-二溴丁烷，其它操作同实施例1-4，制得催化剂（式I，n=5）。收率81%，[α]_D²³>2Cl₂)。

实施例7

（S）-2-[1-苯基-2-硝基乙基]丙二酸二乙酯的制备：

将149mg>E）-β-硝基苯乙烯和320mg>正己烷：V_{乙酸乙酯>8:2），制得Michael加成产物（S）-2-[1-苯基-2-硝基乙基]丙二酸二乙酯，收率89%，ee:92%，mp:41-42℃。}

实施例8

（S）-2-[1-（4-溴苯基）-2-硝基乙基]丙二酸二乙酯的制备：

用228mg>E）-β-硝基-对溴苯乙烯代替149mg>E）-β-硝基苯乙烯，用0.01mmol的催化剂（式I，n=>S）-2-[1-（4-溴苯基）-2-硝基乙基]丙二酸二乙酯，收率92%，ee:90%，mp:58-60℃。

实施例9

（S）-3-(α-2-乙酰甲基苄基）-4-羟基香豆素（华法令）的制备：

将162mg (1mmol)4-羟基香豆素，160mg (1.1mmol)4-苯基-α，β-不饱和丁酮和0.02mmol季戊四醇固载的手性二胺衍生硫脲催化剂（式I，n= 5)加入7mLTHF中，室温反应120h，减压浓缩至原体积的三分之一，滴加乙醚，析出催化剂，过滤，滤饼用乙醚、二氯甲烷洗涤，真空干燥，回收催化剂，催化剂回收率96%。滤液减压蒸干，柱层析纯化，得（S）-华法令。收率90%，ee:83%，IR（石蜡糊）：2924,2854,1721,1669,>-1。

实施例10

催化剂循环利用性能研究：

以催化剂(式I，n = 4)催化制备（S）-2-[1-苯基-2-硝基乙基]丙二酸二乙酯为例，操作与实施例7的方法相同，催化剂回收后，循环用于该不对称Michael加成反应，结果见表1。结果显示，催化剂循环利用5次，活性不减。