一种用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物

摘要

本发明公开了一种用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物，由坦索罗辛缓释胶囊、黄体酮注射液和呋塞米注射液组成；其中：坦索罗辛缓释胶囊用量为：成人0.4mg，po，qd；黄体酮注射液用量为：成人20mg,im，bid；呋塞米注射液用量为：成人20mg，iv，gtt，bid，使尿量排出＞2000ml/d。适应于输尿管梗阻的所有患者，尤适应于有出血倾向的输尿管梗阻无尿患者，如血友病、血小板减少紫癫、其它出凝血障碍等，可做为首选适应症。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗血友病的药物，特别是一种用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物。

背景技术

血友病(Hemophilia)是一组在遗传性疾病中最多见的出血性疾病，发病率约为5/100000～10/100000，出血伴随终生，全身任何部位、组织和器官病变或受到轻微损伤，均可引起出血不止，威胁生命，80％患者因关节出血而残疾^[1]，给患者、家庭和社会带来极大痛苦和负担，已成为全世界社会关注的问题。

血友病并发输尿管梗阻无尿常突然发生肾绞痛、肾盂积水、肾功损害、威胁生命。若能快速抢救，可转危为安，预后良好，是一种可治愈性危重急症，因此快速、高效、安全、经济、简便的无创伤性抢救技术具有重要意义。

近年来，双J管置入术是一种泌尿外科发展的抢救尿路梗阻的新技术、新方法。但由于双J管置入和取出时，易损伤尿路，合并出血，导致置管失败，危及生命，因此对血友病、vWD、各种凝血因子缺乏症、血小板减少等有出血倾向者，属于禁忌症。血友病若必须置管时，应在置管前和梗阻解除后拔管时，大量输注凝血因子预防出血，但仍然无法保证绝对安全，并且也大幅度增加了医疗费用。

陕西医大血友病研究院附属医院2005年至2017年，接诊来自全国各地血友病患者共1500例，其中尿血者115例，并发输尿管梗阻无尿者3例。2013年急诊接诊首例血友病并发双肾结石、尿血及双侧输尿管梗阻无尿38h患者。为了抢救患者生命，在大量输注基因重组人凝血因子Ⅷ(拜科奇)之后，进行了双J管置入术，手术虽然成功，但给患者带来了沉重的经济负担(3.6万元)。

双J管置入术的缺点是：

①需要特殊设备：如输尿管镜、双J管、手术室、专业技术操作人员等；

②创伤性手术：有损伤尿路，出血风险；

③禁忌症多：有出血倾向者均禁忌；

④经费高：血小板减少症置管前需要输血小板悬液(3000元/次)；血友病、vWD、其它凝血因子缺乏症等，置管前及梗阻解除后拔管时，需输注凝血因子(2万元/例)，大量增加医疗经费。

总之，现有技术的双J管置入术为创伤性手术，禁忌症多，不符合简、便、廉的原则。

以下是申请人所检索的与本申请相关文献：

1、高怡瑾，血友病的诊断治疗研究进展[J].国际儿科学杂志，1999(4)：169-171。

2、董炘，人体解剖学.2版，北京：人民卫生出版社，2015：125-126。

3、李梅，高占成，重视呼吸系统罕见病诊断[J].内科理论与实践，2016(4)：197-201。

4、胡品津，谢灿茂，内科疾病鉴别诊断学，6版，北京：人民卫生出版社，2014：695-701。

5、Tong W，Wang JZ.Comparison of Efficacy and safety of tamsulosinVersus Nifedipine and Racanisodamine in the Treatment of Lower UreteralCalculi.China Pharmacy，2016：27(21)：2915-2917。

6、Li LL，Jiang W，Wang SY.Clincal observation of Progesterone inteatmeng of urolithiasis.Chinese and Foreign Medical Research，2011，9(26)：23-24。

发明内容

针对上述现有技术沉重的缺陷或不足，为了实现既要疗效好(快速，高效)，又要符合简便廉，以及适应症广、无禁忌症且无创伤性，安全的医疗原则，本发明的目的在于，提供一种用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物，可快速、高效、安全、经济、简便的实施抢救双侧输尿管梗阻无尿患者，做为有出血倾向患者双侧输尿管梗阻无尿的首选药物。

为了实现上述目标，本发明采取如下的技术解决方案：

一种用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物，其特征在于，由坦索罗辛缓释胶囊、黄体酮注射液和呋塞米注射液组成；其中：

所述坦索罗辛缓释胶囊用量为成人0.4mg，po，qd；

所述黄体酮注射液用量为成人20mg,im，bid，有出血倾向者采用0.45mm×15mm针头，im，局部压迫20min；

所述呋塞米注射液用量为：成人20mg，iv，gtt，bid，使尿量排出＞2000ml/d。

本发明的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物，适应于输尿管梗阻的所有患者，尤适应于有出血倾向的输尿管梗阻无尿患者，如血友病、血小板减少紫癫、其它出凝血障碍等，可做为首选适应症。与双J管置入术比较，具有高效、快速、安全、经济、简便等优点，便于推广应用，弥补了双J管置入术存在禁忌症的缺陷，具有重要的临床应用和推广价值。

附图说明

图1是本发明的抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物设计流程和技术原理示意图。

图2-1是病例实验实施例1患者术前超声检查左肾盂分离18mm，右肾盂分离9mm，双侧输尿管上段宽7mm。

图2-2是病例实验实施例1患者CT术前检查双肾周少量渗液，双肾结石。

图2-3是病例实验实施例1患者手术用输尿管镜及双J管示意图；

图2-4是病例实验实施例1患者术中排尿750ml，可见血凝块图；

图3-1是病例实验实施例2患者用药前B型超声检查图；

图3-2是病例实验实施例2患者输尿管位置图；

图3-3是病例实验实施例2患者输尿管按摩图；

图3-4是病例实验实施例2患者排出大量血凝块图；

图4-1是病例实验实施例3患者用药前B型超声检查图；

图4-2是病例实验实施例3患者排出血凝块图。

以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。

具体实施方式

本实施例给出一种用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物，由坦索罗辛缓释胶囊、黄体酮注射液和呋塞米注射液组成；其中：

所述坦索罗辛缓释胶囊用量为成人0.4mg，po，qd；

所述黄体酮注射液用量为成人20mg,im，bid，有出血倾向者采用0.45mm×15mm针头，im，局部压迫20min；

所述呋塞米注射液用量为：成人20mg，iv，gtt，bid，使尿量排出＞2000ml/d。

陕西医大血友病研究院附属医院于2017年急诊接诊2例血友病尿血，并发双侧输尿管梗阻无尿26h和18h患者，采用本实施例的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物，抢救10min～1h后，梗阻解除，大量排尿，并排出了很多血凝块，肾绞痛缓解，巩固治疗5天后，康复出院，经费仅1000元，与双J管置入术比较，优缺点参见表1。

表1：现行双J管置入术与本发明组合药物优缺点比较

参见图1，本实施例的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物的设计有严格的流程和计量要求，需符合解除梗阻的原理。

其中：坦索罗辛缓释胶囊，主要功能是解除输尿管痉挛，扩张管径；

黄体酮注射液，主要功能是促进输尿管收缩、蠕动，并兼有解除输尿管痉挛，扩张管径，以及增加管腔内压力；有出血倾向者采用0.45mm×15mm针头，im，局部压迫20min；

呋塞米注射液，主要功能是增加管腔内压力。

最终达到血凝块变碎和分散，血块/结石排出，并且使得尿量正常，梗阻解除。

本实施例给出的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物，临床治疗为非创伤性，因此安全；其效果快(10min～1h可解除梗阻)；极大减轻患者及国家医疗负担：经济，费用约为200元/d，5天的费用约为1000元左右；并且操作简便，不需特别仪器设备，便于推广，用于抢救危重急症，可快速转危为安，临床意义和价值重大。

以下是采用本实施例的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物具体应用实验过程：

病例实验实施例1：

病史

患者：叶某，男，25岁，体重45Kg，湖南籍，住院号：20130879。2013年7月20日，患者以腰、腹剧烈疼痛、腹胀、血尿2天，无尿38h，急诊住陕西医大血友病研究院附属医院。体格检查：急性痛苦病容，肚脐双侧腹直肌外缘压痛阳性，双肾区叩痛阳性。

实验及影像检查

APTT 62.30S，FⅧ：C 1.2％，FⅧ：Ab 0Bu/ml；Hb 115g/L，WBC 10.16×10⁹/L，GR88.10％，PLT>9/L；尿隐血+3，蛋白质+1；BUN>

诊断：

①血友病A；②双肾结石并发尿血；③双侧输尿管梗阻无尿，双肾盂积水，肾脏功能受损。

实施方法

经西安交通大学第一附属医院泌尿外科会诊：同意诊断，因无尿38h，肾功能已经受损，应在输注FⅧ条件下，急诊进行“双J管置入术”。但术中可能发生尿路损伤、出血，危及生命，手术失败等风险，费用较高，告知患者。患者及家属知情，并签写知情同意书后，进行手术。

预防手术出血

Recombinant Coagulation FactorⅧfor Injection(Bayer Healthcare AG，1瓶：250IU，S20070028)750IU，iv，gtt，bid×2d，首剂输注1h后，进行双J管置入手术，预防出血。

双J管置入术(图2-3)7月21日14：30分行双J管置入手术：

①患者取截石位，消毒手术区域并铺巾；

②尿道内给予丁卡因行局部润滑麻醉；

③直视下输尿管镜进入膀胱内观察；

④将输尿管支架沿斑马导丝引导下置入肾盂内，考虑留置成功并退出输尿管镜；

⑤嘱患者观察尿量并复查肾功电解质。

结果

手术中排尿750ml，可见血凝块(图2-4)，手术当日共排尿2700ml，腹胀及肾绞痛明显减轻，尿路梗阻缓解，术后观察腹痛、尿量及尿常规5天(表2)。

表2：双J管置入术抢救血友病无尿结果

△：口述5分法；BT：治疗前；AT：治疗后；*：38h无尿。

病例实验实施例2：

病史

患者：陈某，男，16岁，体重30Kg，上海籍，住院号201701288。2017年2月6日，患者以腰、腹部剧烈疼痛、血尿6天，无尿伴恶心、呕吐26h，急诊住陕西医大血友病研究院附属医院。在当地曾用FⅧ 800IU/d×6d，共4800IU，病情加重。体格检查：急性痛苦病容，肚脐双侧腹直肌外缘压痛阳性，双肾区叩痛阳性。

实验及影像检查

APTT 117.3S，FⅧ：C 2.0％，FⅧ：Ab 37.65Bu/ml；Hb 110g/L，WBC 9.1×10⁹/L，GR90.8％，PLT>9/L；尿隐血+3，蛋白质+2；BUN>

诊断

①血友病A伴FⅧ：Ab；②尿血并发双侧输尿管血凝块梗阻无尿、双肾盂积水，肾功能受损。

实施方法

经专家会诊，患者及家属同意，并签写知情同意书，同意采用本实施例的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物及止血合剂止血。

用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物

Tamsulosin Hydrochloride Sustained Release Capsules(安斯泰来制药(中国)有限公司，1粒：0.2mg，H20000681)0.4mg/次，qd，5d。

Progesterone Injection(浙江仙琚制药股份有限公司，1ml:20mg，H33020828)20mg,im,bid,5d。为预防出血，血友病应采用0.45mm×15.5mm针头，肌肉注射，局部压迫20min。

Furosemide Injection(广东南国药业有限公司，2ml:20mg,H44022506)20mg,iv，bid，5d。

实施过程中采用辅助按摩输尿管，即将输尿管位于双侧腹直肌外缘(锁骨中线向腹部延续线)，后腹壁内侧，腰大肌前方(图3-2)^[2]。医生双手重叠，于患者双侧腹直肌外缘，从肋弓下缘到耻骨，由上至下用力深压按摩输尿管，主要是促进输尿管的收缩蠕动，使得血凝块在输尿管内部尽快分散并排出，10min/次，bid，5d(图3-3)。

止血合剂

Etamsylate Injection(湖北天药药业股份有限公司，2ml：0.25g，H42020039)2.0g，Carbazochrome Injection(贵州天地药业有限责任公司，2ml：10mg，H52020740)20mg，VitaminK1Injection(辰欣药业股份有限公司，1ml:10mg，H37021988)，20mg，将上述3种药物分别加入5％Glucose Injection 500ml，iv，gtt，qd，5d。药理检测：橙黄色，透明，pH为5.3。

结果

治疗第1天，排尿2800ml，其中，配合按摩输尿管1h后排尿600ml，并排出大量血凝块(图3-4)，肾绞痛明显缓解，梗阻明显解除。d2、d3天仍然采取辅助配合按摩输尿管1h后又排出较多血凝块，d4、d5天配合按摩输尿管后无血凝块排出，d5B超检查：左、右侧肾盂分别为9mm、11mm，双肾盂及膀胱内血凝块消失(表3)。

表3：用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物治疗血友病无尿结果

△：口述5分法；0*：26h无尿。

病例实验实施例3：

病史

患者：宋某，男，12岁，体重33Kg，陕西华阴籍，住院号20171302。2017年2月5日，患者以右侧腰、腹部剧烈疼痛，尿血7天，无尿伴恶心、呕吐18h，急诊住陕西医大血友病研究院附属医院。尿血后曾在家口服维生素K₄(4mg,tid)及肾上腺色棕片(10mg,tid)，未用FⅧ注射剂，尿血好转，突然腰、腹部疼痛，无尿18h。体格检查：急性痛苦病容，肚脐右侧腹直肌外缘压痛阳性，右肾区叩痛强阳性。

实验及影像检查

APTT 105.6S，FⅧ：C 3.5％，FⅧ：Ab 0Bu/ml；APTT即时反41.2S，APTT温育延迟2h反应41.7S；Hb 110g/L，WBC 6.5×10⁹/L，GR>9/L；尿隐血-，蛋白质-；B型超声：右侧肾盂分离10mm，右侧肾盂及膀胱内可见弱回声光团沉积，约19×6mm，考虑血凝块(图4-1)。

诊断

①血友病A并发尿血；

②右侧输尿管梗阻无尿。

实施方法

经专家会诊，患者及家属同意，并签写知情同意书，同意采用本实施例的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物进行治疗，具体方法同病例实验实施例2。

结果

治疗第一、二天(d1、d2)后,每日排尿2400ml、2300ml，其中d1、d2按摩输尿管10min、15min后，分别排尿500ml、550ml，排出血凝块＞10个、7个(图4-2)，d5B超检查：右侧肾盂及膀胱内血凝块消失，肾绞痛缓解，梗阻解除(表4)。

表4：用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物治疗血友病无尿结果

5*：18h排尿5ml。

讨论

血友病是一组罕见(5～10)/(10万人口)的疾病，符合WHO罕见疾病(发病率(0.65～1)/(1000人口)定义^[3]，尿路梗阻，无尿的发病率极为罕见。陕西医大血友病附属医院12年来共接诊血友病患者1500例，但无尿患者仅有3例。梗阻性无尿多突然发生肾绞痛，病情危重，常并发肾盂积水，影响肾脏功能，威胁生命。若能快速解除梗阻，病情便会立即好转，转危为安，属于罕见的可治愈性危重急病，快速抢救具有重要意义。

无尿的定义为24h尿量少于100ml或12h无尿^[4]。上述病例实验实施例血友病患者无尿的时间依次为38h、26h、18h，因此无尿的诊断可成立。无尿的原因有肾前性(呕吐、腹泻、脱水)、肾性(急性肾小管坏死)和肾后性(结石、血凝块、肿瘤等)。血友病尿血并发无尿者，常见原因为血凝块或结石梗阻双侧输尿管。本组共3例，病例实验实施例1为结石梗阻，病例实验实施例2、病例实验实施例3为血凝块梗阻输尿管。

用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物治疗的机理：

坦索罗辛^[5]为高选择性ɑ₁A、ɑ₁D肾上腺素受体拮抗剂，黄体酮^[6]为β肾上腺素受体拮抗剂，二者均具有解除输尿管痉挛，扩张管腔口径，增加管腔内尿液作用，因此可缓解疼痛，有利于结石或血凝块排出；坦索罗辛不抑制输尿管收缩蠕动，黄体酮可促进输尿管蠕动；呋塞米可快速增加管腔尿量，增加管腔内压力，因此可促进结石和血凝块排出。由此可见，本实施例的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物在其中起到关键的作用。

实施过程中配合输尿管按摩、挤压、可强力刺激输尿管的收缩蠕动，并可挤压血凝块变碎、分散，加快血凝块排出。

病例实验实施例2用药3h、6h后，分别排尿100ml、110ml，经辅助按摩输尿管1h后排尿600ml，并排出血凝块多个，梗阻解除。

病例实验实施例3经辅助按摩后10min，排尿500ml，梗阻解除。说明采用本实施例给出的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物具有尿和血凝块快速排出的效果。

双J管置入术与用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物对比：

双J管置入术是近年来泌尿外科发展的一种解除尿路梗阻的新技术，疗效快速，肯定，但因置管和梗阻解除后取管时，容易并发尿路损伤，出血，甚至置管失败，威胁生命，因此对有出血倾向的患者属禁忌，血友病属严重出血体质，更属于禁忌症。对血友病尿路梗阻无尿置管和梗阻解除后取管时，均应输注凝血因子，因此费用昂贵。

用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物为陕西医大血友病研究院附属医院首创的药物，治疗过程具有无创伤，疗效快速，高效，经费低，简便等优点，可作为血友病输尿管梗阻无尿的首选治疗方案，具有重要临床应用价值。

总之，血友病患者的输尿管梗阻无尿属于危重急症，应首选无创伤的用于抢救血友病输尿管梗阻无尿的组合药物进行治疗。若保守治疗无效，可在输注凝血因子条件下，采用双J管置入术，确保患者安全。