一种合成2－酰胺基－4－（O－烷基甲膦酰基）－2－丁烯酸及其酯的方法

摘要

本发明属于一种农药中间体用于合成除草剂技术领域，具体涉及农药中间体2‑酰胺基‑4‑(O‑烷基甲膦酰基)‑2‑丁烯酸及其酯的一种合成方法，其先以化合物VII与化合物VI通过Arbuzov反应生成化合物V，再经过酸水解合成化合物IV，然后化合物IV与化合物III，在缩合试剂及催化剂作用下反应得到化合物II，最后化合物II水解得到化合物I。相比现有的合成路线，本发明路线步骤短，原子经济，立体选择性高且工艺环境友好，成本较低，有工业化前景。其中R1为C1‑4的烷基；R2，R3为‑CnH2n+1，n＝1，2，3，4或R2和R3为‑CmH2m‑，m＝2，3；R4为C1‑4的烷基，C6‑10的芳基；R5为氢，C1‑4的烷基；X为氯，溴。

说明书

技术领域

本发明属于化学领域中有机化合物的合成。具体涉及合成2-酰胺基-4-(O-烷基甲膦酰基)-2-丁烯酸及其酯的一种方法。

背景技术

草铵膦(glufosinate，C₅H₁₅N₂O₄P)是赫斯特公司开发的一种高效广谱的非选择性除草剂，它的主要成分为2-氨基-4-(羟基甲膦酰基)丁酸(phosphinothricin，C₅H₁₂NO₄P)。草铵膦是DL两种构型的外消旋混合物，文献报道只有L-型(L-phosphinothricin)具有除草活性。近些年，有很多的生物或是化学合成L-草胺膦的方法相继被开发出来。生物法如Bartsch报道了2-羰基-4-(羟基甲膦酰基)丁酸利用转氨作用生产L-草胺膦的方法(US06936444)，Lothar报道了利用L-酰胺酶选择性水解(R，S)-2-氨基-4-(羟基甲膦酰基)-丁酰胺生产L-草胺膦的方法(US5618728)等。这些方法中所用的酶对反应条件敏感，容易失活且效率较低，同时后处理精制过程复杂，不够经济。

化学合成方法按照手性中心的来源可以分为手性合成子法和不对称合成法两类。手性合成子法主要由较易获取的手性α-氨基酸为原料，如Qiu等人以蛋氨酸为底物(Chinese Chemical Letters，2006，17，177-179)，Hanessian等人则以谷氨酸为底物(Tetrahedron Letters，1984，25，1425-1428)合成L-草胺膦。有关方法优点是产品光学纯度高，缺点是工艺路线较长，成本较高。

不对称合成法如Zeiss等人发表的-80℃低温定向合成法(US4777279)，Minowa等人的-78℃下低温定向合成法(Bull.Chem.Sol.Jpn.，1987，60，1761-1766)，这两条低温合成路线工艺复杂，条件苛刻。

Minowa报道了亚胺底物在脲类催化剂作用下不对称氰基化方法(WO2008035687A1)，此方法的催化条件苛刻，催化剂不易获取。

Zeiss和Minowa则分别以2-酰胺基-4-(O-烷基甲膦酰基)-2-丁烯酸及其酯为底物，在不同的手性膦配体与金属催化剂催化下，不对称加氢构建手性中心(J.Org.Chem.，1991，56，1783-1788；US7772426B2)。此方法得到的L-草胺膦光学纯度高，且路线绿色高效。

其中R¹＝H，Me，Et；R²＝H，Me，Et；R³＝H，Me

亚胺作为不对称加氢底物的路线同样也有专利报道(CN105218579 A)。

不对称氢化的方法近些年发展迅速(Chem.Rev.，2003，103，3029-3070；Acc.Chem.Res.，2007，40，1291-1299)，由于其绿色高效，原子经济的特点成为了不对称合成L-草胺膦的重要方法。进而，其加氢底物之一2-酰胺基-4-(O-烷基甲膦酰基)-2-丁烯酸及其酯(化合物I)的高效合成也就成为整个脱氢氨基酸不对称氢化路线中的关键。

其中R¹：C_1-4的烷基；

R⁴：C_1-4的烷基，C_6-10的芳基；

R⁵：氢，C_1-4的烷基。

目前，所报道的合成化合物I的方法主要有以下三类：

方法一：基于酮酸中间体的制备方法：1991年由Zeiss等人，2009年和2013年由明治公司，报道了从丙烯酸乙酯和甲基次磷酸乙酯出发，通过碱催化的加成反应，随后再经皂化和脱羧反应得到重要中间体α-酮酸，最后在酸的催化下与乙酰胺缩合得到脱氢氨基酸的路线(J.Org.Chem.，1991，56(1)，1783-1788；US8017797 B2；US8481779 B2)，该路线以中间体α-酮酸为核心，由于α-酮酸不稳定导致其总收率较低。

方法二：基于2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛和氰化钠原料的制备方法：1977年，Razumov，A.I.等人报道了2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛在氰化钠作用下和氰乙酸乙酯缩合，再用叔丁醇钾处理得到化合物I(Zh.Obshch.Khim.，1977，46，243)。此条路线对环境不友好且收率较低。

方法三：基于2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛中间体的witting-horner反应制备方法：2012年，Kenichi Kurihara等人利用亚膦酸酯结构的膦叶立德试剂和醛发生witting-horner反应得到了化合物I(US8329935 B2)。但是上述专利公开的合成方法需要用到的膦叶立德试剂不易获取，反应条件苛刻。

上述三种合成方法相比较，方法二和方法三比较新颖，但是均不适合大规模的生产，方法一在近些年受到较多的关注，具有一定的工业化前景，但是工艺的经济性仍然不能满足市场要求。因此，更加绿色、经济的工艺路线亟待开发。

L-多巴的制备是不对称催化氢化在工业生产上的第一次应用，Knowles等人从苯甲醛和N-乙酰基甘氨酸出发，利用Erlenmeyer反应制备了系列烯胺化合物作为前手性底物，进而在手性膦配体和金属配合物催化剂存在下完成不对称氢化，催化活性和不对称选择性均较高(US 4124533)。而该反应用于草铵膦的合成目前未见报道。

为此，本发明从易得的原料甲基亚磷酸二乙酯出发通过Arbuzov反应和缩醛水解反应可以高效得制备关键中间体2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛，以2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛为底物，通过Erlenmeyer反应来制备2-酰胺基-4-(O-烷基甲膦酰基)-2-丁烯酸及其酯，通过加入一定摩尔比的催化剂和缩合试剂可以获得较高的收率。相比现有的合成路线，本发明路线步骤短，原子经济且立体选择性好，工艺环境友好，成本较低，有工业化前景。

发明内容

本发明的目的：提供一种2-酰胺基-4-(O-烷基甲膦酰基)-2-丁烯酸及其酯(化合物I)的合成方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种2-酰胺基-4-(O-烷基甲膦酰基)-2-丁烯酸及其酯(化合物I)的合成方法，其先以化合物VII与化合物VI通过Arbuzov反应生成化合物V，再经过酸水解合成化合物IV，然后化合物IV与化合物III，在缩合试剂和催化剂作用下反应得到化合物II，最后化合物II水解得到化合物I，反应式为：

其中R¹为C_1-4的烷基；

R²，R³为-C_nH2_n+1，n＝1，2，3，4或R²和R³为-C_mH_2m-，m＝2，3；

R⁴为C_1-4的烷基，C_6-10的芳基；

R⁵为氢，C_1-4的烷基；

X为氯，溴。

本发明中的各步反应详述如下：

第一步由一倍量的化合物VII，物质的量为单位，与1-1.5倍量的化合物VI，在有机溶剂或无溶剂条件下，80-130℃下反应2-24h，减压精馏得到化合物V，第二步在酸存在下(pH在-0.5-4)，25-90℃下反应2-24h后减压精馏得到化合物IV，第三步由一倍量的化合物III，加入1-2倍量的化合物IV，1-20倍量的缩合试剂和0-2倍量的催化剂，25-120℃下反应2-24h，减压除去溶剂得到II的粗产物，第四步以醇或水作溶剂，加入0-2倍量的碱，25-60℃下反应0.5-12h，减压蒸馏除去溶剂，二氯甲烷萃取，水洗，干燥浓缩，分离得到化合物I。第一步反应所述的有机溶剂选自乙腈、1，4-二氧六环、二氯乙烷、甲苯或二甲苯之一。第二步反应所述的酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸，乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸之一。第三步反应所述的缩合试剂选自乙酸酐、丙酸酐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、(苯并三唑-1-氧基)三(吡咯-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)三(吡咯-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)的二氯乙烷或乙腈溶液，以及此等二种以上缩合试剂的组合，催化剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三氯化铝、三氯化铁、三氯化铟或三溴化铟之一。第四步反应所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠之一。

具体实施方式

下面通过具体的实例对本发明做详细的说明。

实施例1：2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)的制备

在250mL的圆底烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯(化合物VII)(54.0g，0.5mol)，溴代乙醛缩二乙醇(98.5g，0.5mol)。加热，120℃下回流反应2h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集120℃馏分(化合物V)84.2g，产率80.2％。

实施例2：2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯(化合物VII)(68.0g，0.5mol)，溴代乙醛缩二乙醇(98.5g，0.5mol)和甲苯(200ml)。加热，110℃下回流反应4h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集120℃馏分(化合物V)101.9g，产率91.0％，¹H>3，δppm)：1.22(td，J₁＝6.8Hz，J₂＝3.2Hz，6H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)，1.53(d，J＝14.4Hz，3H)，2.16(pd，J₁＝15.8Hz，J₂＝5.2Hz，2H)，3.62(m，4H)，4.06(m，2H)，4.88(dd，J₁＝11.4Hz，J₂＝5.2Hz，1H)，³¹P>3，δppm)：51.06。

实施例3：2-(O-异丙基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入O，O-二异丙基甲基亚膦酸酯(化合物VII)(82.0g，0.5mol)，溴代乙醛缩二乙醇(98.5g，0.5mol)和乙腈(200ml)。加热，80℃下回流反应24h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集122℃馏分(化合物V)86.0g，产率72.3％。

实施例4：2-(O-丁基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入O，O-二丁基甲基亚膦酸酯(化合物VII)(96.0g，0.5mol)，溴代乙醛缩二乙醇(98.5g，0.5mol)和1，4-二氧六环(200ml)。加热，100℃下回流反应8h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集125℃馏分(化合物V)89.1g，产率70.7％。

实施例5：2-(O-叔丁基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)的制备

在250mL的圆底烧瓶中加入O，O-二叔丁基甲基亚膦酸酯(化合物VII)(96.0g，0.5mol)，氯代乙醛缩二乙醇(76.5g，0.5mol)。加热，120℃下回流反应4h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集125℃馏分(化合物V)77.0g，产率61.1％。

实施例6：2-(乙氧基甲膦酰基)乙醛缩二甲醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯(化合物VII)(68.0g，0.5mol)，溴代乙醛缩二甲醇(101.4g，0.6mol)和甲苯(200ml)。加热，110℃下回流反应4h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集120℃馏分(化合物V)84.3g，产率86.0％。

实施例7：2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛缩二甲醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯(化合物VII)(68.0g，0.5mol)，氯代乙醛缩二甲醇(74.7g，0.6mol)和二甲苯(200ml)。加热，130℃下回流反应4h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集120℃馏分(化合物V)59.3g，产率60.5％。

实施例8：2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛缩乙二醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯(化合物VII)(68.0g，0.5mol)，溴代乙醛缩乙二醇(100.2g，0.6mol)。加热，120℃下回流反应2h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集120℃馏分(化合物V)80.1g，产率82.6％。

实施例9：2-(O-丙基甲膦酰基)乙醛缩乙二醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入O，O-二丙基甲基亚膦酸酯(化合物VII)(82.0g，0.5mol)，溴代乙醛缩乙二醇(100.2g，0.6mol)和甲苯(200ml)。加热，110℃下回流反应4h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集122℃馏分(化合物V)74.5g，产率71.6％。

实施例10：2-(O-叔丁基甲膦酰基)乙醛缩乙二醇(化合物V)的制备

在500mL的圆底烧瓶中加入O，O-二叔丁基甲基亚膦酸酯(化合物VII)(96.0g，0.5mol)，氯代乙醛缩乙二醇(91.9g，0.75mol)和甲苯(200ml)。加热，110℃下回流反应4h(GC监测反应)，冷却至室温，将反应液减压蒸馏，15mmHg压力下收集125℃馏分(化合物V)69.7g，产率62.8％。

实施例11：2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)(21.0g，0.1mol)，2mol/L盐酸(24ml)。在25℃下反应12h(TLC监测反应)。调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集110℃馏分，得到无色液体(化合物IV)12.3g，产率90.4％。

实施例12：2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)(22.4g，0.1mol)，1mol/L盐酸(24ml)。在90℃下反应2h(TLC监测反应)。调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集110℃馏分，得到无色液体(化合物IV)13.7g，产率91.3％，¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52(d，J＝14.4Hz，3H)，3.10(d，J＝17.6Hz，2H)，4.07(t，J＝7.4Hz，2H)，9.68(s，1H)，³¹P>3，δppm)：44.58。

实施例13：2-(O-异丙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-异丙基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)(23.8g，0.1mol)，1mol/L氢溴酸(24ml)。在25℃下反应12h(TLC监测反应)。调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集110℃馏分，得到无色液体(化合物IV)13.9g，产率84.7％。

实施例14：2-(O-丁基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-丁基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)(25.2g，0.1mol)，0.1mol/L硫酸(24ml)。在90℃下反应2h(TLC监测反应)。冷却至室温，调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集115℃馏分，得到无色液体(化合物IV)13.0g，产率73.0％。

实施例15：2-(O-叔丁基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-叔丁基甲膦酰基)乙醛缩二乙醇(化合物V)(25.2g，0.1mol)，2mol/L乙酸(24ml)。在25℃下反应12h(TLC监测反应)。调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集115℃馏分，得到无色液体(化合物IV)10.8g，产率60.8％。

实施例16：2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛缩二甲醇(化合物V)(19.6g，0.1mol)和二氯乙烷(50ml)，滴加三氟乙酸(34.2g，0.3mol)。在25℃下反应8h(TLC监测反应)。调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集110℃馏分，得到无色液体(化合物IV)10.8g，产率60.8％。

实施例17：2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛缩乙二醇(化合物V)(19.4g，0.1mol)和0.01mol/L三氟甲磺酸水溶液(30ml)。在25℃下反应8h(TLC监测反应)。调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集110℃馏分，得到无色液体(化合物IV)9.8g，产率65.3％。

实施例18：2-(O-丙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-丙基甲膦酰基)乙醛缩乙二醇(化合物V)(20.8g，0.1mol)和0.1mol/L对甲苯磺酸水溶液(30ml)。在25℃下反应8h(TLC监测反应)。调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集110℃馏分，得到无色液体(化合物IV)10.2g，产率62.2％。

实施例19：2-(O-叔丁基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入2-(O-叔丁基甲膦酰基)乙醛缩乙二醇(化合物V)(22.2g，0.1mol)，1mol/L盐酸(24mol)。在90℃下反应2h(TLC监测反应)。冷却至室温，调节pH至弱酸性，减压蒸馏，15mmHg下收集115℃馏分，得到无色液体(化合物IV)16.0g，产率89.9％。

实施例20：2-乙酰胺基-4-(O-甲基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入N-乙酰甘氨酸(化合物III)(5.85g，0.05mol)，乙酸酐(51g，0.5mol)，在60℃下搅拌30min。将反应液冷却至室温，加入2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(6.80g，0.05mol)，继续在室温下反应24h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(10ml)和乙酸钠(0.41g，0.005mol)，在室温下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)5.89g，产率50.1％。

实施例21：2-丙酰胺基-4-(O-甲基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入N-丙酰甘氨酸(化合物III)(1.17g，0.01mol)，丙酸酐(13.00g，0.1mol)，在60℃下搅拌30min。将反应液冷却至室温，加入碳酸钠(2.12g，0.02mol)，加入2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.36g，0.01mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入丙酮(10ml)和水(2ml)，再加入氢氧化钠(0.40g，0.01mol)，在60℃下回流搅拌30min，用10％盐酸调节Ph≈3，随后除去溶剂，水洗，二氯甲烷萃取，二氯甲烷相在-50℃重结晶得到淡黄色粘稠液体(化合物I)1.30g，产率52.2％。

实施例22：2-(2-甲基丙酰胺基)-4-(O-甲基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入2-(异丁基氨基)乙酸(化合物III)(1.45g，0.01mol)，乙酸酐(2.04g，0.02mol)，EDC(3.84g，0.02mol)的二氯乙烷溶液(10ml)，混合物在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三氯化铟(0.21g，0.001mol)和2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.36g，0.01mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(10ml)和碳酸钠(0.11g，0.001mol)，在60℃下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)1.90g，产率68.6％。

实施例23：2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-4-(O-甲基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙酸(化合物III)(1.59g，0.01mol)，乙酸酐(2.04g，0.02mol)，DCC(2.47g，0.012mol)的乙腈溶液(10ml)，在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三氯化铝(0.27g，0.002mol)和2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.36g，0.01mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(10ml)和碳酸钾(0.14g，0.001mol)，在60℃下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)1.89g，产率64.9％。

实施例24：2-苯甲酰胺基-4-(O-甲基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(化合物III)(17.9g，0.1mol)，乙酸酐(20.4g，0.2mol)，DIC(15.1g，0.12mol)的乙腈溶液(50ml)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三氯化铁(1.62g，0.01mol)和2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(13.6g，0.1mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(50ml)和碳酸氢钠(0.8g，0.01mol)，在60℃下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)18.66g，产率60.0％。

实施例25：2-对甲基苯甲酰胺基-4-(O-甲基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入N-对甲基苯甲酰甘氨酸(化合物III)(1.93g，0.01mol)，乙酸酐(2.04g，0.02mol)，NHS(2.3g，0.02mol)的二氯乙烷溶液(10ml)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三氯化铟(0.42g，0.002mol)和2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.36g，0.01mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(10ml)和碳酸氢钾(0.5g，0.005mol)，在60℃搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)2.28g，产率70.1％。

实施例26：2-乙酰胺基-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入N-乙酰甘氨酸(化合物III)(5.9g，0.05mol)，乙酸酐(10.2g，0.1mol)，PyBOP(26.05g，0.05mol)的二氯乙烷溶液(50ml)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三氯化铟(1.3g，0.006mol)和2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(7.5g，0.05mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(10ml)和甲醇钠(0.3g，0.005mol)，在室温下搅拌12h，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)8.67g，产率66.0％。

实施例27：2-丙酰胺基-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸乙酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入N-丙酰甘氨酸(化合物III)(1.31g，0.01mol)，乙酸酐(2.04g，0.02mol)，PyAOP(10.42g，0.02mol)的二氯乙烷溶液(20ml)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三氯化铟(0.42g，0.002mol)和2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.50g，0.01mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入乙醇(10ml)和乙醇钠(0.07g，0.001mol)，在室温下搅拌30min，随后除去乙醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)1.89g，产率64.9％。

实施例28：2-(2-甲基丙酰胺基)-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸丙酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入N-异丁酰甘氨酸(化合物III)(1.45g，0.01mol)，乙酸酐(2.04g，0.02mol)，HBTU(3.79g，0.01mol)的二氯乙烷溶液(10ml)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三氯化铟(0.42g，0.002mol)和2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.50g，0.01mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入丙醇(10ml)和乙酸钾(0.49g，0.005mol)，在室温下搅拌4h，随后除去丙醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)1.95g，产率61.1％。

实施例29：2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸异丙酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙酸(化合物III)(1.59g，0.01mol)，乙酸酐(2.04g，0.02mol)，TBTU(3.21g，0.01mol)的二氯乙烷溶液(10ml)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三溴化铟(0.42g，0.002mol)和2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.50g，0.01mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入异丙醇(10ml)和乙酸钠(0.41g，0.005mol)，在室温下搅拌4h，随后除去异丙醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)1.90g，产率57.1％。

实施例30：2-苯甲酰胺基-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸丁酯(化合物I)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(化合物III)(8.95g，0.05mol)，乙酸酐(10.2g，0.1mol)，HOBT(8.1g，0.06mol)的二氯乙烷溶液(50ml)，混合物在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三溴化铟(1.77g，0.005mol)和2-(O-甲基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(6.8g，0.05mol)，继续在室温下搅拌30min，随后在80℃下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入丁醇(10ml)和碳酸氢钠(0.42g，0.005mol)，在室温下搅拌30min，随后除去丁醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)11.01g，产率60.0％。

实施例31：2-对甲基苯甲酰胺基-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸异丁酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入N-对甲基苯甲酰甘氨酸(化合物III)(1.93g，0.01mol)，乙酸酐(10.20g，0.1mol)，在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三溴化铟(0.71g，0.002mol)和2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(1.50g，0.01mol)，室温下搅拌1h，随后在120℃下反应4h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入异丁醇(10ml)和乙酸钠(0.41g，0.005mol)，在室温下搅拌30min，随后除去异丁醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)2.25g，产率59.1％。

实施例32：2-(3，4-二甲基苯甲酰胺基)-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸叔丁酯(化合物I)的制备

在50mL的圆底烧瓶中加入3，4-二甲基马尿酸(化合物III)(2.07g，0.01mol)，乙酸酐(10.20g，0.1mol)，混合物在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入三溴化铟(0.71g，0.002mol)和2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(3.00g，0.02mol)，继续在室温下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入叔丁醇(10ml)和乙酸钠(0.41g，0.005mol)，在室温下搅拌30min，随后除去叔丁醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)2.28g，产率57.7％。

实施例33：2-苯甲酰胺基-4-(O-丙基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在100mL的圆底烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(化合物III)(8.95g，0.05mol)，乙酸酐(51.0g，0.5mol)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入碳酸钠(5.3g，0.05mol)和2-(O-丙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(16.4g，0.1mol)，继续在室温下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(50ml)，在室温下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)8.65g，产率51.0％。

实施例34：2-苯甲酰胺基-4-(O-异丙基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在250mL的圆底烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(化合物III)(8.95g，0.05mol)，乙酸酐(102.0g，1mol)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入乙酸钾(9.8g，0.1mol)和2-(O-异丙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(16.4g，0.1mol)，继续在室温下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(50ml)，在室温下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)8.80g，产率51.9％。

实施例35：2-苯甲酰胺基-4-(O-丁基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在250mL的圆底烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(化合物III)(8.95g，0.05mol)，乙酸酐(102.0g，1mol)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入碳酸氢钠(8.4g，0.1mol)和2-(O-丁基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(19.2g，0.1mol)，继续在室温下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(50ml)，在室温下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)8.83g，产率50.0％。

实施例36：2-苯甲酰胺基-4-(O-乙基甲膦酰基)-2-丁烯酸甲酯(化合物I)的制备

在250mL的圆底烧瓶中加入N-苯甲酰甘氨酸(化合物III)(8.95g，0.05mol)，乙酸酐(102.0g，1mol)，反应液在60℃下搅拌1h。将反应液冷却至室温，加入碳酸氢钾(10.0g，0.1mol)和2-(O-乙基甲膦酰基)乙醛(化合物IV)(15.0g，0.1mol)，继续在室温下反应12h(TLC监测反应)。将反应液浓缩得到粗产物II，加入甲醇(50ml)，在室温下搅拌30min，随后除去甲醇，柱层析(EA)分离得到淡黄色粘稠液体(化合物I)8.65g，产率49.0％，¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.30(dt，J₁＝8Hz，J₂＝16Hz，6H)，1.50(t，J＝12Hz，3H)，2.78(m，2H)，4.09(m，2H)，4.26(q，J＝8Hz，2H)，6.43(q，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.53(t，J＝8Hz，1H)，9.74(s，1H)，³¹P>3，δppm)：53.71。HRMS(ESI，CH₃OH)：m/z>

虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权力要求书所限定的范围。