一种含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体及其制备方法

摘要

本发明公开一种含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体及其制备方法，属于控/缓释药物微载体领域。本发明独创性地将含儿茶酚基聚合物引入天然多糖水凝胶，通过调节含儿茶酚基聚合物微球的粒径大小、儿茶酚组份与阴离子多糖的配比、交联固化条件对复合水凝胶的制备进行精细调控；利用儿茶酚基团的亲药性实现高效载负药物与控制释放。工艺条件简单便捷、原料成本低。所制备水凝胶载体，具备广谱、高效载药性，并且释放速率可控，能显著提升药物的生物利用率；减少由于突释、频繁给药带来的毒、负作用；在确保治疗效果的同时，减轻病患的经济压力。因此本发明具有推广应用价值。

说明书

技术领域

本发明属于控/缓释药物微载体领域，具体涉及一种含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体及其制备方法。

背景技术

(1)含儿茶酚基聚合物的制备技术

儿茶酚是一类带有邻羟基的酚类衍生物，具有较强的化学活性，能与已知绝大部分材料表面发生粘附作用。利用多巴胺的氧化自聚合反应可以制备含儿茶酚基的聚合物，凭借着其良好的生物相容性、生物可降解性和药物负载性，是一类极具应用前景的药用载体材料。光照、亲核试剂、溶剂条件是调控多巴胺自聚合反应的主要因素。优化反应产物的纯化过程、提高产率，是技术难点。

(2)复合天然多糖水凝胶载药技术

天然多糖(壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸等)具来有良好的生物相容性、生物可降解性，是一类优秀的药载基质材料。通过物理、化学方法对多糖水溶液进行交联，获得的凝胶状态可有效贮存亲水性药物。通过向水凝胶基质中引入稳定的亲药物基团，能有效增加载药量、调控释放，是多糖水凝胶药载应用研究的热点。

发明内容

为了克服现有多糖水凝胶载体临床应用的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体的制备方法。本发明针对单一多糖水凝胶载药量低、控制释放困难；并且应用于人体生理环境时，可能存在载体结构迅速崩解、药物爆释，导致生物利用率低、副作用明显等缺点，提供了一种具备高载药量、释放速率可控；结构稳定、能耐受人体电解质环境而不崩解，含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体的制备方法。

本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法制备得到的含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体。本发明具有工艺条件简单便捷、原料成本低等优点，所制备水凝胶载体，具备广谱、高效载药性，并且释放速率可控，能显著提升药物的生物利用率；减少由于突释、频繁给药带来的毒、负作用；在确保治疗效果的同时，减轻病患的经济压力。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体的制备方法，包括以下步骤：

(1)含儿茶酚基聚合物的制备与收集；

(2)含儿茶酚基聚合物与天然多糖溶液的均质共混；

(3)交联成型，经清洗、干燥，收集产物，即为含儿茶酚基复合天然多糖水凝胶载体。

优选的，所述的天然多糖为羧甲基壳聚糖、海藻酸钠或透明质酸；

优选的，所述的含儿茶酚基聚合物为聚多巴胺；

优选的，所述的含儿茶酚基聚合物的制备条件，多巴胺单体浓度0.2～5mg/mL；更优选为2.5mg/mL；

优选的，所述的含儿茶酚基聚合物的制备条件，碱性水溶液，pH值范围8～11；

优选的，所述的含儿茶酚基聚合物的收集条件，高速离心收集，根据制备条件不同，大于能分离出产物的最低转速；

优选的，所述的天然多糖溶液的浓度范围为10～40mg/mL；更优选为20mg/mL；

优选的，所述的含儿茶酚基聚合物与天然多糖的质量比为1：(2～5)；更优选为1：3。

优选的，所述的含儿茶酚基聚合物与天然多糖溶液的均质共混条件，超声分散。

优选的，所述的含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶的交联成型条件，高价阳离子(钙、镁、铁等)交联，其水溶性盐溶液浓度范围10～50mg/mL；更优选为25mg/mL的氯化钙水溶液；

优选的，所述的纯化的条件为去离子水清洗；

优选的，所述的干燥的条件为冷冻干燥。

以制备聚多巴胺/海藻酸钠复合水凝胶载体为例：

室温条件下(25℃)，将25mg多巴胺(dopamine，DA)溶解于10mL去离子水中，机械搅拌条件下与50μL氨水(25％)共混，引发聚合反应。24h后终止反应，高速离心收集黑色沉淀，经水洗、纯化可得平均粒径优于150nm的单分散聚多巴胺微球。微球的粒径大小与分布、表面粗糙度受DA单体投料比、氨水用量调控。将聚多巴胺微球均匀分散到海藻酸钠(ALG-Na)(20mg/mL)溶液中(聚多巴胺微球与海藻酸钠质量比1：3)，并与25mg/mL氯化钙溶液共混，制备聚多巴胺/海藻酸钠复合水凝胶载体。

作为一种优选方案，上述制备方法中，分散有聚多巴胺微球的海藻酸钠溶液由微量注射泵驱动的喷射装置，在静电场内分散形成尺寸可控的微液滴；再与氯化钙溶液发生固化成胶反应，制备单分散聚多巴胺/海藻酸钠复合水凝胶载体。

一种含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体，通过上述制备方法制备得到。

所述的含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体在载药中的应用。

所述的含儿茶酚基天然多糖复合水凝胶载体能高效吸附多种亲水性药物；并且在模拟体液环境中维持结构稳定、药物释放速率缓慢可控。

所述的药物为抗生素、蛋白质、多肽。

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：

本发明独创性地将含儿茶酚基聚合物引入天然多糖水凝胶，通过调节含儿茶酚基聚合物微球的粒径大小、儿茶酚组份与阴离子多糖的配比、交联固化条件对复合水凝胶的制备进行精细调控；利用儿茶酚基团的亲药性实现高效载负药物与控制释放。与单一的天然多糖水凝胶相比，本发明所属方法(1)儿茶酚基团具有广谱载药活性，可高效载负多种水溶性药物；(2)药物分子与儿茶酚基团相互作用，可实现缓慢释放；(3)含儿茶酚基团的聚合物纳米微球能与糖链相互作用，增强水凝胶的结构稳定性。与现有化学改性方法直接活化天然多糖相比，本发明所属方法(1)避免化学反应过程对糖链天然结构的破坏(糖苷键断裂引起分子量降低、影响亲水性和链段柔顺性)；(2)避免了有毒引发剂、催化剂的残留问题，具有良好的生物安全性。因此本发明具有推广应用价值。

附图说明

图1是聚多巴胺(PDA)纳米微球扫描电镜图(左)；聚多巴胺/海藻酸钠复合水凝胶截面扫描电镜图(右)。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

室温条件下(25℃)，将25mg多巴胺(DA)溶解于10mL去离子水中，机械搅拌条件下与50μL氨水(25％)共混，引发聚合反应。24h后终止反应，高速离心收集黑色沉淀，经水洗、纯化可得平均粒径优于150nm的单分散聚多巴胺微球(图1(左))。微球的粒径大小与分布、表面粗糙度受DA单体投料比、氨水用量调控。将聚多巴胺微球均匀分散到海藻酸钠(ALG-Na)(20mg/mL)溶液中(其中，聚多巴胺微球与海藻酸钠质量比1：3)，并与25mg/mL氯化钙溶液共混，制备聚多巴胺/海藻酸钠复合水凝胶载体(图1(右))。

载药与体外释放实验中，复合水凝胶载体能有效吸附模型药物——加替沙星(GFLX)，载药量33.2μg/mg，比单一海藻酸钠水凝胶的载药量提升近150％；在模拟体液环境中，复合水凝胶能维持良好的结构稳定性，明显优于快速溶胀、损失强度的单一海藻酸难凝胶；24小时内体外释放结果，复合水凝胶能以较慢的速度，释放出更多的药物。

实施例2

室温条件下(25℃)，将25mg多巴胺(DA)溶解于10mL去离子水中，机械搅拌条件下与50μL氨水(25％)共混，引发聚合反应。24h后终止反应，高速离心收集黑色沉淀，经水洗、纯化可得平均粒径优于150nm的单分散聚多巴胺微球。微球的粒径大小与分布、表面粗糙度受DA单体投料比、氨水用量调控。将聚多巴胺微球均匀分散到羧甲基壳聚糖(CMCS)(40mg/mL)溶液中(其中，聚多巴胺微球与羧甲基壳聚糖的质量比为1：3)，并与25mg/mL氯化钙溶液共混，制备聚多巴胺/羧甲基壳聚糖复合水凝胶。

载药与体外释放实验中，复合水凝胶载体能有效吸附模型药物——加替沙星(GFLX)；在模拟体液环境中，复合水凝胶能维持良好的结构稳定性，明显优于快速溶胀、损失强度的单一羧甲基壳聚糖水凝胶；24小时内体外释放结果，复合水凝胶能以较慢的速度，释放出更多的药物。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。