一种钯催化不对称分子内还原胺化合成手性磺胺的方法

摘要

一种钯催化不对称分子内还原胺化合成手性磺胺的方法，其用到的催化体系是钯的手性双膦配合物。对简单易得的酮胺底物还原胺化得到相应的手性磺胺，其对映体过量可达到99％。本发明操作简便实用易行，原料简单易得，催化剂商业可得，反应条件温和。此外，通过不对称还原胺化合成手性磺胺，对映选择性高，产率好，对环境友好。

说明书

技术领域

本发明涉及一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化还原胺化合成手性磺胺的方法。

背景技术

手性磺胺是一类非常重要的分子，它不仅是很多生物活性分子的重要骨架，也是合成很多药物的重要中间体(参考文献一：(a)Wells,G.J.；Tao,M.；Josef,K.A.；Bihovsky,R.J.Med.Chem.2001,44,3488.(b)Cherney,R.J.；Mo,R.；Meyer,D.T.；Hardman,K.D.；Liu,R.-Q.；Covington,M.B.；Qian,M.；Wasserman,Z.R.；Christ,D.D.；Trzaskos,J.M.；Newton,R.C.；Decicco,C.P.J.Med.Chem.2004,47,2981.(c)Rolfe,A.；Young,K.；Hanson,P.R.Eur.J.Org.Chem.2008,5254.)。尽管目前已经发展了很多合成磺胺的方法，但是使用催化不对称的方法来合成手性磺胺的例子为数不多。早期合成手性磺胺的方法是使用钌催化剂对环状磺酰亚胺的不对称氢化。之后，人们又发展了一系列的钌或铑催化的转移氢化的方法对环状磺酰亚胺进行氢化来合成手性磺胺(参考文献二：(a)Oppolzer,W.；Wills,M.；Starkemann,C.；Bernardinelli,G.Tetrahedron Lett.1990,31,4117.(b)Ahn,K.H.；Ham,C.；Kim,S.K.；Cho,C.W.J.Org.Chem.1997,62,7047.(c)Mao,J.M.；Baker,D.C.Org.Lett.1999,1,841.(d)Chen,Y.-C.；Wu,T.-F.；Deng,J.-G.；Liu,H.；Cui,X.；Zhu,J.；Jiang,Y.-Z.；Choi,M.C.K.；Chan,A.S.C.J.Org.Chem.2002,67,5301.)。近期，人们又发展了一系列均相钯催化的环状磺酰亚胺的不对称氢化来合成手性磺胺(参考文献三：(a)Yang,Q.；Shang,G.；Gao,W.-Z.；Deng,J.-G.；Zhang,X.-M.Angew.Chem.,Int.Ed.2006,45,3832.(b)Wang,Y.-Q.；Lu,S.-M.；Zhou,Y.-G.J.Org.Chem.2007,72,3729.(c)Wang,Y.-Q.；Yu,C.-B.；Wang,D.-W.；Wang,X.-B.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2008,10,2071.(d)Yu,C.-B.；Wang,D.-W.；Zhou,Y.-G.J.Org.Chem.2009,74,5633.(e)Yu,C.-B.；Gao,K.；Wang,D.-S.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Chem.Commun.2011,47,5052.(f)Song,B.；Yu,C.-B.；Huang,W.-X.；Chen,M.-W.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2015,17,190.)。除此之外，人们还发展了几例金属催化的不对称环化策略来合成手性磺胺(参考文献四：(a)Zeng,W.；Chemler,S.R.J.Am.Chem.Soc.2007,129,12948.(b)Miura,T.；Yamauchi,M.；Kosaka,A.；Murakami,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,4955.(c)Ichinose,M.；Suematsu,H.；Yasutomi,Y.；Nishioka,Y.；Uchida,T.；Katsuki,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,9884.)。虽然不对称氢化和不对称环化的策略是很好的合成手性磺胺的方法，但是不对称氢化需要预先合成后处理麻烦的环状亚胺，不对称环化的方法其区域选择性高度依耐于合适的底物设计。因此，发展新的方法来合成手性磺胺仍然具有其必要性。

不对称还原胺化是一种非常简便的合成手性胺的方法(参考文献五：(a)Abdel-Magid,A.F.；Carson,K.G.；Harris,B.D.；Maryanoff,C.A.；Shah,R.D.J.Org.Chem.1996,61,3849.(b)Nugent,T.C.；El-Shazly,M.Adv.Synth.Catal.2010,352,753.(c)Wang,C.；Villa-Marcos,B.；Xiao,J.Chem.Commun.2011,47,9773.(d)Wang,C.；Xiao,J.-L Top Curr.Chem.2014,343,261.)。过去几十年来，人们发展了一系列过渡金属催化、有机小分子催化、生物催化的不对称还原胺化的方法(参考文献六：(a)Strotman,N.A.；Baxter,C.A.；Brands,K.M.J.；Cleator,E.；Krska,S.W.；Reamer,R.A.；Wallace,D.J.；Wright,T.J.J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362.(b)Malkov,A.V.；S.；P.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,3722.(c)Desai,A.A.Angew,Chem.Int.Ed.2011,50,1974.)。通常在进行不对称还原胺化反应时被用作氮亲核试剂的是简单烷基或芳基胺，而使用磺胺作为氮亲核试剂进行还原胺化反应来合成手性磺胺还未被报道。我们一直致力于发展催化不对称的方法来合成手性磺胺，因此，我们考虑能否使用磺胺作为氮亲核试剂进行不对称还原胺化来合成手性磺胺。

发明内容

本发明的目的是提供一种应用钯的均相体系高度对映选择性催化还原胺化合成手性磺胺的方法。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应条件温和，环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明以钯的手性双膦配合物催化剂，磺酸为添加剂，以实现取代酮胺化合物的不对称还原胺化，反应式和条件如下：

式中：

温度：50-80℃；

溶剂：三氟乙醇；

时间：15-24小时；

金属前体：三氟醋酸钯

手性配体：双膦配体；

添加剂：有机酸；

催化剂的制备方法为：把钯的金属前体和手性双膦配体在1.0毫升丙酮中室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮。

所述R为C1-C10的烷基，苯基及含有取代基的苯环，取代基为F、Cl、Me、MeO中的一种取代基或二种取代基；

所述添加剂是樟脑磺酸，对甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸中的一种；

所述三氟醋酸钯和双膦配体为市售且未经处理。

反应步骤为：

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和手性膦配体(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1.0毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3.0毫升三氟乙醇，将此溶液转到预先放有取代底物和有机酸化合物(式1中底物用量的100mol％)的反应釜中，通入氢气600psi，50℃反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物。

所述催化剂为三氟醋酸钯和双膦配体的配合物，三氟醋酸钯及双膦配体均为市售且无需任何处理。

所述添加剂为有机酸化合物，反应所用的有机酸为樟脑磺酸，对甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸。反应中有机酸使用量和取代酮胺化合物的摩尔比为1:1。

所述反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氟乙醇、四氢呋喃中的一种或两种的混合。

本发明具有以下优点

1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品。

2.能得到各种取代类型的手性磺胺。

3.催化剂制备方便，反应操作简便实用。

4.还原胺化反应条件温和。

5.得到的手性磺胺可以进一步衍生化到天然产物的合成中。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。

实施例1：条件的优化

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和手性膦配体(S,S)-f-binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升三氟乙醇，将此溶液转到预先放有底物1a(51.8毫克,0.2毫摩尔)和樟脑磺酸(式1中底物用量的100mol％)的反应釜中，通入氢气600psi，50℃反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式和配体结构如下：

其产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，详见表1。

表1.不对称还原胺化反应条件的优化^a

^a>3)₂(3.0mol％),ligand(3.3mol％),acid(100mol％),H₂(600psi),solvent(3.0mL),50℃,24h.^b>c>

实施例2：钯催化不对称还原胺化合成各种手性磺胺2

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和(S,S,)-f-Binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升三氟乙醇，将此溶液转移到预先放有底物(0.2毫摩尔)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反应釜中，通入氢气至600psi，50℃下反应15-24小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。

表2.钯催化不对称还原胺化合成各种手性胺2^a

^a>3)₂(3.0mol％),(S,S)-f-Binaphane(3.3mol％),_D-CSA(100mol％),H₂(600psi),TFE(3.0mL),50℃,24h.^b>cDetermined>d>

实施例3：钯催化不对称还原胺化合成各种手性磺胺4

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和(S,S,)-f-Binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升三氟乙醇，将此溶液转移到预先放有底物(0.2毫摩尔)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反应釜中，通入氢气至600psi，50℃下反应15-24小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表3。

表3.钯催化不对称还原胺化合成各种手性磺胺4^a

^a>3)₂(3.0mol％),(S,S)-f-Binaphane(3.3mol％),_D-CSA(100mol％),H₂(600psi),TFE(3.0mL),50℃,24h.^b>cDetermined>

实施例4：钯催化不对称还原胺化合成各种手性磺胺6

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和(R,S_p,)-Cy-JosiPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升三氟乙醇，将此溶液转移到预先放有底物(0.2毫摩尔)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反应釜中，通入氢气至200psi，80℃下反应15-24小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表4。

表4.钯催化不对称还原胺化合成各种手性磺胺6^a

^a>3)₂(3.0mol％),(R,S_p)-Cy-JosiPhos(3.3mol％),_D-CSA(100mol％),H₂(200psi),TFE(3.0mL),80℃,24h.^b>cDetermined>

实施例4：钯催化不对称还原胺化合成各种手性磺胺8

在反应瓶中投入三氟醋酸钯(式1中底物用量的3mol％)和(R,S_p,)-^tBu-JosiPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮气置换后加入1毫升丙酮，室温搅拌1小时。然后真空浓缩，氮气下加入3毫升三氟乙醇，将此溶液转移到预先放有底物(0.2毫摩尔)和TsOH·H₂O(式1中底物用量的100mol％)的反应釜中，通入氢气至600psi，80℃下反应15-24小时，慢慢释放氢气。除去溶剂后直接柱层析分离得到纯的产物，反应式如下：

产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表5。

表5.钯催化不对称还原胺化合成各种手性磺胺8^a

^a>3)₂(3.0mol％),(R,S_p)-^tBu-JosiPhos(3.3mol％),TsOH·H₂O(100mol％),H₂(200psi),TFE(3.0mL),80℃,24h.^b>c Determined>d0.1mmol.^e>

3-Phenyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2a):95％yield,97％ee(R),white solid.¹H>

3-(4-fluorophenyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2b):95％yield,95％ee(R),white solid.¹HJ＝1.0Hz)；¹⁹F>3)δ-113.66.HPLC:Chiracel>

3-Methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2c):85％yield,colorless oil.¹H>3)by>

N-Cinnamyl-3-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2c’):To a solution of 2a in THF was addedmixture was extracted with ether.The organic extracts were dried over Na₂SO₄and>1H>3)δ7.39-7.23(m,5H),6.59(d,J＝15.9>13C>3)δ136.4,134.1,128.7,128.1,126.7,124.5,53.1,46.7,45.0,27.4,20.1.HPLC:Chiracel>

3-n-Butyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2d):91％yield,colorless oil.¹H>3)13.9.Ee of this product was determined by the analysis of product derived by>

N-Cinnamyl-3-n-butyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2d’):It was prepared in similar method of(t,J＝7.0 Hz,3H)；¹³C>3)δ136.4,134.1,128.7,128.0,126.6,124.5,57.1,46.7,45.7,33.2,26.5,24.9,22.6,14.0.HPLC:Chiracel>

3-n-Hexyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2e):95％yield,colorless oil.¹H>3)22.5,14.0.Ee of this product was determined by the analysis of product derived by>

N-Cinnamyl-3-n-hexyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2e’):It was prepared in similar method of¹³C>3)δ136.4,134.2,128.7,128.0,126.6,124.5,57.2,46.7,45.8,33.6,31.7,29.2,24.9,24.3,22.6,14.1.HPLC:Chiracel>

3-benzyloxy-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2f):81％yield,82％ee(R),colorless oil.¹H128.2,127.9,73.6,71.6,53.8,47.5,26.0.HPLC:Chiracel>

3-(2-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2h):98％yield,94％ee(R),colorless

Chiracel OD-H,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 21.6 min(maj)and 27.8 min.

3-(4-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2i):88％yield,94％ee(R),white131.1,130.2,114.6,69.8,53.3,47.4,25.9,20.6.HPLC:Chiracel OJ-H column,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 33.6 min(maj)and 36.5 min.

3-[(Naphthalen-2-yloxy)methyl]-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2j):96％yield,94％ee(R),whitenm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.8 mL/min,retention time 41.1min(maj)and 44.6min.

3-Phenyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4a):96％yield,97％ee(S),white solid.¹H>

3-(2-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4b):98％yield,94％ee(S),white solid.time 13.9 min(maj)and 16.8 min.

3-(3-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4c):90％yield,97％ee(S),white solid.

3-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4d):92％yield,83％ee(S),white solid.time 22.1 min and 26.1 min(maj).

3-(4-Fluoro-phenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4e):89％yield,96％ee(S),white solid.Chiracel OD-H column,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 13.1 min(maj)and 20.4 min.

3-Methyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4f):95％yield,95％ee(S),white solid.¹H>

3-n-Butyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4g):96％yield,94％ee(S),colorless oil.¹H>3)δ7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),5.06(br,1H),4.69(dt,J＝8.7,4.3Hz,1H),1.99-1.93(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.47-1.32(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H)；¹³C>3)δ140.8,135.7,133.2,129.3,124.2,121.4,58.0,35.6,27.9,22.5,14.0.HPLC:Chiracel>

3-i-Butyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4h):98％yield,96％ee(S),white solid.¹H>

3-Cyclohexyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4i):96％yield,90％ee(S),white solid.¹H>

3-Cyclohexyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(6a):96％yield,90％ee(S),white solid.¹H>

本发明应用均相钯催化剂成功实现对取代酮胺化合物的分子内不对称还原胺化得到手性磺胺，其产率可达98％，对映体过量可达到99％。本发明操作简便易行，原料及催化剂均简单易得，反应条件温和。此外，通过不对称还原胺化合成手性磺胺，对映选择性高，产率好，且反应条件温和，对环境友好。