一种手性聚合物催化剂在不对称反应中的应用

摘要

本发明公开了一种手性聚合物催化剂在不对称反应中的应用，属于材料合成和应用领域。所述含膦聚合物由含有乙烯基的手性双齿膦配体BINAP(2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘)及其衍生物与其他乙烯基共聚单体混聚而成。该类乙烯基聚合材料具有高比表面积和大的孔隙率，同时其热稳定性与化学稳定性优良。所述多相催化剂中以金属Ru、Rh、Ir、Pa、Au、Cu中的一种或多种作为活性组分。因手性配体均匀嵌入高度分散在聚合物骨架中，使催化剂上金属的分散度较高，达到较高的催化活性。所述多相催化剂适用于间歇性釜式反应，连续式固定床与滴流床反应等多种反应工艺。当其应用于催化釜式不对称加氢反应时，可得到目标产物的高收率以及大于96％的对映体选择性。

说明书

技术领域

本发明属于多相催化领域，适用于催化β-酮酸酯不对称加氢反应的手性含膦有机聚合物负载金属的多相催化剂的制备方法。

背景技术

过渡金属络合物催化的含有碳-碳双键(C＝C)、碳氧双键(C＝O)以及碳氮双键(C＝N)的不饱和化合物与氢气分子发生的不对称氢化反应是合成光学活性化合物的重要方法。该方法高效、高原子经济性和环境友好，经过四十多年的发展，不对称催化氢化已成功应用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺、手性羧酸等多种类型手性化合物的不对称合成。仅以医药为例，2012年手性药物的市场规模达到2000亿美元，除了消旋体拆分，通过不对称催化合成方法合成的手性药物超过50％。

从1968年首次报道匀相催化不对称氢化到如今，均相催化一直在研究，其具有的高活性和高的对映体选择性，使得目前在工业应用中得到广泛的应用。但其显著地缺点是催化剂成本高，同时生成的精细化学品中有催化剂的残留，而在医药等产品中金属含量等需要严格控制，从而在多方面增加了匀相不对称催化的成本。从而在工业生产需求、环保需求以及产品安全需求方面一起推动了多相不对称催化剂的研究。

多相催化加氢反应的研究重点在于非均相化方法及金属与配体的结合方式。目前进行了很多尝试，按照催化剂多相化的方法，有以下几种：将手性配体官能团化修饰后，锚接在Al2O3SiO2等无机载体上，后负载催化剂；将手性配体官能团化后，应用于水-有机溶剂或离子液体等其它两相反应体系；将配体官能团修饰后，进行自主装形成金属有机骨架聚合物，共价有机聚合物等一些具有大比表面积的多孔材料，后负载金属得到的催化剂。尤其对手性多孔有机材料而言，由于手性配体可以均匀分散在有机骨架中，有利于提高配位金属的分散度，提高多相不对称反应的催化活性。同时这种多相不对称催化剂可以很好地防止配体与金属的流失，提高催化剂的反应稳定性。

尽管目前多相催化剂的研究日渐深入，但多相化的催化剂会在一定程度上对手性配体及其周围催化环境产生制约，影响传质效率和底物与催化剂在反应时的配位，导致多相催化剂的反应活性以及对映体选择性普遍低于匀相催化剂。同时，目前多相不对称催化剂的稳定性也亟待提高。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷和改进需求，本发明提供了一种手性多孔聚合物的制备方法及应用，其目的在于通过优化合成原料及工艺，提高多相不对称反应的催化活性以及稳定性，以解决现有均相不对称反应催化剂回收困难和多相不对称反应催化剂活性不高的难题。

实现本发明的技术方案是：通过乙烯基聚合得到的材料已被广泛证明具有很高的热稳定性与化学稳定性。将乙烯基化的手性配体自聚或与其他单体共聚得到的材料中，由于手性配体被嵌入材料骨架中，可以很好地防止配体流失，同时起到载体与配体的双重作用，使得催化剂具有较好的稳定性。同时得到的催化剂可以使配位金属得到很好地分散，利于提高反应活性。

为实现上述目的，按照本发明的一方面提供了一种多相催化剂的制备方法。包括以下步骤：

(a)手性多孔聚合物的制备：在0-100℃温度，惰性氛围下，将含有乙烯基的手性配体与共聚单体溶于有机溶剂，加入自由基引发剂，搅拌0.5-50h。之后将该混合液放入不锈钢聚合釜中，在30-200℃下加热0.5-5h。材料取出后，在30-100℃下真空干燥10h，得到手性多孔聚合物。

(b)在0-200℃温度，惰性气体气氛下，将所得手性多孔聚合物加入到含有金属前驱物的溶剂中，搅拌0.5-5h,在30-100℃下真空干燥10h，得到多相催化剂。

步骤(a)中聚合所用溶剂可以为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜等质子性或非质子性溶剂中的一种或多种。所述乙烯基手性单体优选为乙烯基BINAP配体。所述共聚单体可以是苯乙烯、二乙烯基苯、乙烯基吡啶、乙烯基萘等乙烯基化合物中的一种或多种，手性配体与共聚单体的摩尔比为0.01-100，优选为0.1-10。所述自由基引发剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈的一种或多种。

步骤(b)中负载所用溶剂可以为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜等质子性或非质子性溶剂中的一种或多种。所述金属为Ru、Rh、Ir、Pa、Au、Cu中的一种或多种，催化剂中金属担载量为0.5wt‰～1wt％(质量分数)。优选Ru、Rh、Ir、Pa金属,其常见的金属前驱体形式如下：

a)RuCl₃·xH₂O,[RuAr₂(benzene)]₂,[RuAr₂(p-cymene)]₂,[RuAr₂(mesitylene)]₂,[(π-ally)Ru(cod)]₂,[(π-ally)Ru(nbd)]₂等中的一种。

b)RhAr₃,[Rh(cod)Ar]₂,[Rh(nbd)Ar]₂,[Rh(CO)₂Ar]₂,Rh(CO)₂(acac),[Rh(nbd)₂]BF₄等中的一种。

c)IrAr₃,[Ir(cod)Ar]₂,[Ir(nbd)Ar]₂,[Ir(CO)₂Ar]₂,Ir(CO)₂(acac),[Rh(nbd)₂]BF₄,Ir(cod)(acac),Ir(nbd)(acac)等中的一种。

d)PdAr₂,[(π-ally)PdAr]₂,[(π-methally)PdAr]₂,PdAr₂(CH₃CN)₂,PdAr₂(cod),PdAr₂(nbd),Pd(OAC)₂等中的一种。

其中Ar基团代表卤素，即Cl、Br、I三种元素。

在本发明的制备方法中，改变共聚单体种类及其与手性配体的摩尔比可以调节多孔聚合物材料的孔结构；改变聚合所用溶剂，可以调节多孔聚合物材料的孔径大小；孔径打下的调节范围为0.3-100nm。在负载催化剂时，改变负载金属的种类，可以使多相催化剂应用于不同的反应类型，包括：不对称加氢反应，不对称氢甲酰化反应，不对称环丙烷化反应，以及不对称环氧化反应。选择催化β-酮酸酯的不对称加氢反应时，金属优选为Ru金属，其金属前驱物优选为[RuCl₂(benzene)]₂。

因手性配体均匀嵌入高度分散在聚合物骨架中，使催化剂上金属的分散度较高，可以达到较高的催化活性。所述多相催化剂适用于间歇性釜式反应，连续式固定床与滴流床反应等多种反应工艺。当其应用于催化釜式不对称加氢反应时，可以得到目标产物的高收率以及大于96％的对映体选择性。

本发明的优点在于：

(1)本发明提供的多孔聚合物的制备方法为自由基聚合反应，合成方法简单，反应时间缩短，生成的多孔材料常温下不溶任何有机溶剂。

(2)本发明提供的多相催化剂对孔道结构以及骨架中手性配体的含量具有可控性。可以调控催化剂的孔径大小，比表面积，适用于催化不同的反应底物。也可以调整催化剂中手性配体的含量，优化催化剂的反应活性。

(3)本发明提供的多相催化剂因为手性配体均匀嵌入材料骨架中，同时是牢固的C-C共价键结合，使得多相催化剂可以保持高的稳定性，同时也提高了配位金属的分散度，提高了催化剂的活性。

附图说明

图1是(S)-4,4’-divinyl-BINAP和(S)-5,5’-divinyl-BINAP示意图。

具体实施方式

下述实施例对本发明进行更深入说明，但不限制本发明所要保护的范围。

所用溶剂在使用前通过标准操作提纯干燥。所用试剂均为市售，并加以干燥。

4,4’-divinyl-BINAP的制备方法为：

a)氮气氛围下，向含有BINAP衍生物的二氯甲烷溶液中滴加氧化剂H₂O₂，BINAP衍生物与H₂O₂摩尔比为0.01-1，0-50℃下搅拌0.5-24h，TLC监控反应，反应结束后加入水进行萃取分离，干燥后得到白色固体，记为BINAPO衍生物。

b)氮气氛围下向含有BINAPO衍生物的二氯甲烷溶液中加入卤代试剂和吡啶，卤代试剂为Cl₂、Br₂、I₂中的一种。BINAPO衍生物与液溴、吡啶的摩尔比分别为0.01-1，0-50℃下搅拌0.5-24h。饱和食盐水及碳酸氢钠溶液洗涤后，干燥，重复此步骤两次，得到白色固体，记为4,4’-diBr-BINAPO衍生物。

c)氮气氛围下向含有diBr-BINAPO衍生物的正丙醇溶液中加入乙烯基试剂，为乙烯基三氟硼酸钾、2-乙烯基-5，5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷、乙烯基硼酸频哪醇酯或三丁基乙烯基锡的一种或二种以上，diBr-BINAPO衍生物与乙烯基试剂的摩尔比为1-100。在PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂催化下，50-150℃下搅拌0.5-24h，干燥，重复此步骤两次，得到白色固体，记为4,4’-divinyl-BINAPO衍生物

d)氮气氛围下向含有4,4’-divinyl-BINAPO衍生物的甲苯溶液中加入还原试剂，为三氯硅烷、硼氢化钠、氢化铝锂或三乙氧基硅烷中的一种或二种以上，4,4’-divinyl-BINAPO衍生物与还原试剂的摩尔比为1-100，50-200℃下搅拌0.5-24h，缓慢滴加氢氧化钠溶液，然后加水萃取，干燥，即得到4,4’-divinyl-BINAP衍生物。

5,5’-divinyl-BINAP衍生物的制备方法为：

5,5’-divinyl-BINAP衍生物与4,4’-divinyl-BINAP衍生物的合成除步骤b)溴代不同外，其他步骤相同，不重复表述。

b)溴代过程为：氮气氛围下向含有BINAPO衍生物的二氯甲烷溶液中加入卤代试剂和FeBr₃，卤代试剂为Cl₂、Br₂、I₂中的一种。BINAPO衍生物与液溴、FeBr₃的摩尔比分别为0.01-1，0-200℃下搅拌0.5-24h。饱和食盐水及碳酸氢钠溶液洗涤后，干燥，得到白色固体，记为

5,5’-diBr-BINAPO衍生物。

实施例2

在25℃和惰性气体保护氛围下，将5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配体溶于50mL四氢呋喃溶剂中，加入50.0g二乙烯基苯单体，搅拌均匀后，缓慢加入0.5g自由基引发剂偶氮二异丁腈，搅拌0.5h后将溶液转移至带有聚四氟内衬的釜中，于100℃下溶剂热聚合24h。反应结束后，将反应产物在65℃下真空干燥10h，即得多孔手性聚合物。取0.044g[RuCl₂(benzene)]₂溶于8mL>

实施例3

在实施例3中，除了将5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配体换为5.0g(S)-4,4’-divinyl-BINAP配体外，其余操作与实施例2相同，制得催化剂2。

实施例4

在实施例4中，除了将5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配体换为12.5g(S)-5,5’-divinyl-BINAP外，其余操作与实施例2相同，制得催化剂3。

实施例5

在实施例5中，除了将5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配体换为25.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP外，其余操作与实施例2相同，制得催化剂4。

实施例6

在实施例6中，除了将50.0g二乙烯基苯共聚单体换为50.0g苯乙烯外，其余操作与实施例2相同，制得催化剂5。

实施例7

在实施例7中，除了将50.0g二乙烯基苯共聚单体换为50.0g 2-乙烯基吡啶外，其余操作与实施例2相同，制得催化剂6。

实施例8

在实施例8中，除了将50.0g二乙烯基苯共聚单体换为50.0g 4-乙烯基吡啶外，其余操作与实施例2相同，制得催化剂7。

实施例9

在实施例9中，除了将50.0g二乙烯基苯共聚单体换为50.0g 1-乙烯基萘外，其余操作与实施例2相同，制得催化剂8。

实施例10

在实施例10中，乙酰乙酸甲酯的不对称加氢反应评价在30mL哈氏合金高压釜中进行，在惰性气体氛围下，在2mL异丙醇溶剂中加入0.2g乙酰乙酸甲酯，按照S/C＝2000(反应底物与催化剂的摩尔比)加入上述催化剂1-9，用纯度为99.9％的高纯氢气置换釜内气体3次，冲入氢气压力4MPa,加热升温至80℃，在磁力搅拌下反应10h，采用离心方法分离产物与催化剂，产物收率与对映体选择性在配备有Cyclosil-B手性毛细柱的Agilent 7890B气相色谱仪中测得。反应结果见下表：

实施例11

在实施例11中，使用催化剂1，评价其催化不同底物加氢的反应性能。具体操作与用量与实施例10相同。反应效果见下表。

实施例12

在实施例12中，催化剂的使用与实施例10相同，将催化剂1与产物在惰性气体氛围下离心分离后，催化剂用异丙醇洗涤(5mL×3次)后，干燥，放入釜中，加入一定量的乙酰乙酸甲酯，重复反应。反应评价结果见下表：