法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2023-09-19
专利实施许可合同备案的注销 IPC(主分类):C07J 9/00 专利申请号:2015106863998 专利号:ZL2015106863998 合同备案号:X2020320010026 让与人:苏州朗科生物技术股份有限公司 受让人:苏州融华租赁有限公司 发明名称: 解除日:20230901
专利实施许可合同备案的生效、变更及注销
2019-12-17
授权
授权
2018-11-06
实质审查的生效 IPC(主分类):C07J9/00 申请日:20151015
实质审查的生效
2018-07-27
著录事项变更 IPC(主分类):C07J9/00 变更前: 变更后: 申请日:20151015
著录事项变更
2017-04-26
公开
公开
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物。
背景技术
奥贝胆酸是鹅去氧胆酸的结构修饰物6-乙基鹅去氧胆酸,它是Intercept Pharmaceuticals开发的一种法尼酯X受体激动剂,可通过活化法尼醇X受体,间接抑制胆酸生物合成的限速酶细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达,进而抑制胆酸合成,可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
已完成的一项用于PBC的III期POISE临床试验结果显示,奥贝胆酸可以显著降低血清碱性磷酸酶的含量,而该酶是PBC进步进展的生物标志前兆,安慰剂组中碱性磷酸酶平均较基线下降5%,而10mg奥贝胆酸组及5-10mg奥贝胆酸组分别下降39%及33%。12个月的治疗后,安慰剂组达到主要终点指标的患者比例为10%,而10mg奥贝胆酸组及5-10mg奥贝胆酸组分别为47%和46%。
另一项针对NASH为期72周的FLINT试验,2014年1月半数患者的中期数据分析,效果具有统计学意义,预先设定的终止试验的统计学意义阈值为P<0.0031,而中期结果的统计学意义超出预期,P=0.0024。该试验因中期分析结果达到主要临床终点,已提前终止。
奥贝胆酸(Obeticholic acid)由University of Perugia(授权Intercept Pharmaceuticals开发,日本中国权益为日本住友)研究开发,结构如下式所示:
目前奥贝胆酸的公开工艺路线有伊莱吉尔瑞公司的专利申请CN101203526(公开日2008年6月18日),英特塞普特医药品公司的专利申请CN104781272(公开日2015年7月15日)也采用该工艺路线。CN101203526报道的路线如下:
该路线化合物VII加氢还原过程中生成的中间体化合物VIII,在含水的碱性环境中热处理后生成化合物IX,在此过程中化合物VIII的含量平衡在3%左右,因此在后续反应中会引入奥贝胆酸的异构体,且异构体比较难以去除,需要重复多次结晶操作。因此该路线操作复杂、成本高,不太适合奥贝胆酸的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥贝胆酸的制备方法。
本发明的第一方面在于,提供一种奥贝胆酸的制备方法,其由中间体OB-1经催化脱除保护基得到,反应方程式如下:
所述催化反应的催化剂可以为盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等酸性催化剂中的一种或两种以上的混合物,优选为盐酸。
本发明的第二方面在于,提供一种上述中间体OB-1的制备方法,其由中间体OB-2经还原反应得到,反应方程式如下:
所述还原反应的还原剂可以为用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝或四氢锂铝等还原剂,优选为硼氢化钠。
本发明的第三方面在于,提供一种上述中间体OB-2的制备方法,其由中间体OB-3经催化氢化还原反应得到,反应方程式如下:
所述催化氢化还原反应中,催化剂可以为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd(OAc)2、Pt/C、PtO2等,优选为Pd/C。
本发明的第四方面在于,提供一种上述中间体OB-3的制备方法,其由化合物OB-4与二 氢吡喃反应得到,反应方程式如下:
优选地,所述反应还包括至少一种催化剂,所述催化剂可以为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、Dowex 50wx2等,优选为对甲苯磺酸。
本发明的第五方面在于,提供了如下所述的奥贝胆酸相关中间体或异构体化合物:
在奥贝胆酸制备方法的研究中,发明人发现采用经二氢吡喃保护羟基后的中间体OB-3制备奥贝胆酸,所获得的奥贝胆酸和OB-2产品中6位为β构型的杂质明显降低,经过简单处理即可得到高纯度的相关产品。本发明所提供的奥贝胆酸制备方法,反应过程中即减少了相关异构体的引入,提高了奥贝胆酸的精制效率,工艺更方便操作,利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明,以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是,下述实施例只为更好地说明本发明而给出,并不是对本发明内容的限制。
实施例1:E/Z-3α-四氢吡喃基羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-3)的制备
称取E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-4)200g溶于10倍体积的二氯甲烷中,冷却至0-5℃,依次加入二氢吡喃78g,对甲苯磺酸0.8g,反应8-10小时,原料反应完全。将反应液加入到5%的碳酸氢钠溶液500mL中,搅拌15-30分钟,分离有机相;水相用二氯甲烷500mL反萃,合并有机相,500mL水洗,有机相用无水硫酸钠200g干燥。过滤,滤液浓缩得到目标产物E/Z-3α-四氢吡喃基羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-3)213g,收率89.1%,纯度为98.63%。
1H-NMR(CDCl3):6.11-6.20(1H,m),4.69-4.74(1H,m),3.87-3.90(2H,m),3.70-3.71(1H,m),3.68(3H,s),3.46-3.64(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.32-2.41(2H,m),2.19-2.26(2H,m),1.19-1.82(26H,m),1.00(3H,s),0.93(3H,d),0.65(3H,s)。
实施例2:3α-四氢吡喃基羟基-6β-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(OB-2)的制备
称取实施例1制得的E/Z-3α-四氢吡喃基羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-3)210g溶于5倍体积的MeOH,加入到10倍体积的2%NaOH溶液中,加入10g钯碳,室温氢化反应18-24小时,反应液加热至90-95℃,反应2-4小时。减压蒸馏去除大部分甲醇,用2N盐酸调节PH=4-6,用乙酸乙酯1L×2萃取,合并有机相,1L水洗,有机相用无水硫酸钠250g干燥。过滤,滤液浓缩。残留物用乙酸乙酯/正庚烷=1/1浆洗,过滤,40-50℃鼓风干燥,得到目标产物3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(OB-2)197g,收率93.4%,纯度为98.95%,OB2-A为0.32%。
实施例3:3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷-24-酸(OB-1)的制备
称取实施例2制得的3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸(OB-2)195g溶于10倍体积的2%NaOH溶液中,加热至85-95℃,加入硼氢化钠21g,85-95℃反应5-8小时,原料反应完全。冷却至40-50℃,用2N盐酸调节PH=4-6,用乙酸乙酯1L×2萃取,合并有机相,1L水洗,有机相用无水硫酸钠250g干燥。过滤,滤液浓缩。残留物用乙酸乙酯/正庚烷=1/1浆洗,过滤,40-50℃鼓风干燥,得到目标产物3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷-24-酸(OB-1)177g,收率90.7%,纯度为99.16%,OB-1A含量为0.06%。
1H-NMR(CDCl3):4.75(1H,br),3.90-3.95(1H,m),3.71(1H,br),3.41-3.50(2H,m),2.35-2.43(1H,m),2.22-2.29(1H,m),1.14-1.93(31H,m),0.89-0.95(9H,m),0.66(3H,s)。
实施例4:奥贝胆酸(OB)的制备
称取实施例3制得的3α-四氢吡喃基羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷-24-酸(OB-1)175g 溶于10倍体积的乙腈,滴加18mL浓盐酸,室温反应18-24小时,原料反应完全。减压蒸馏去除大部分乙腈,加入水1L稀释反应液,用乙酸乙酯1L×2萃取,合并有机相,1L水洗,有机相用无水硫酸钠250g干燥,过滤,滤液浓缩。残留物用乙酸乙酯600mL加热到50-60℃溶解,冷却至0-5℃析晶,过滤,用预冷至0±5℃的乙酸乙酯60mL淋洗,用500mL正庚烷淋洗,40-50℃鼓风干燥,得到目标产物奥贝胆酸(OB)119g,收率83.6%,纯度为99.74%,6-β异构体杂质含量为0.05%。
对照例1:
参考专利申请CN104781272的实施例1制备化合物IX和奥贝胆酸,起始物料为实施例同批次的OB-4。
所得产品IX纯度为94.7%,VIII的含量为3.51%。
所的产品奥贝胆酸纯度为99.52%,6-β异构体杂质含量为0.14%。
参考实施例1:OB-2A的制备
称取E/Z-3α-四氢吡喃基羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷-24-酸甲酯(OB-3)10g溶于5倍体积的MeOH,加入到10倍体积的2%NaOH溶液中,加入0.5g钯碳,室温氢化反应18-24小时,减压蒸馏去除大部分甲醇,用2N盐酸调节PH=4-6,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,残留物用200-300目硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯梯度淋洗),得到目标产物OB-2A(7.1g)。
1H-NMR(CDCl3):4.71-4.76(1H,m),3.95-4.01(2H,m),3.66-3.69(1H,m),3.36-3.44(2H,m),2.43-2.71(3H,m),2.21-2.36(2H,m),1.22-1.92(27H,m),1.01(3H,s),0.91(6H,d),0.66(3H,s)。
参考实施例2:OB-1A的制备
称取参考实施例1制得的(OB-2A)5.0g溶于10倍体积的2%NaOH溶液中,加热至85-95℃,加入硼氢化钠0.5g,85-95℃反应5-8小时,原料反应完全。冷却至40-50℃,用2N盐酸调节PH=4-6,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,有机相用无水硫酸钠干燥。过滤,滤液浓缩。残留物用200-300目硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯梯度淋洗),得到目标产物OB-1A(7.1g)。
1H-NMR(CDCl3):4.76(1H,br),3.91-3.95(1H,m),3.83(1H,br),3.31-3.47(2H,m),2.25-2.49(2H,m),1.11-1.96(31H,m),0.90-0.96(9H,m),0.66(3H,s)。
机译: 方法制备奥贝胆酸和结晶奥贝胆酸
机译: 晶形C的obeticolico结晶酸;由结晶晶型C制备晶型1奥贝油酸的方法;包含结晶形式的奥贝胆酸的药物组合物,其可用于治疗或预防胆汁淤积性肝病,HEP致死性酒精和心血管疾病,例如动脉粥样硬化。
机译: 一种制备合成奥贝胆酸的中间体的方法