一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物

摘要

本发明公开了一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，属于中药技术领域，所述中药组合物包括如下质量份数的成分：黄芪15‑30份、丹参12‑24份、赤芍12‑24份、郁金10‑30份、茯苓15‑30份、白豆蔻6‑10份、炒山药10‑30份、鸡内金9‑15份。本发明用纯中草药加工而成，具有益气补中、活血化瘀、抗肝纤维化的作用。能有效延缓或逆转肝纤维进展，安全可靠，无不良反应，药材来源丰富，制备工艺简单，成本低，具有较强的市场竞争力，经济效益和社会效益较好。

说明书

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物。

背景技术

肝纤维化是肝脏对慢性损伤刺激的自我修复反应，是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，也是影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化如果得不到控制而持续进展，最终会发展成为肝硬化，进一步产生多种危及生命的并发症，严重危害人类健康。因此，抗肝纤维化治疗是有效阻止疾病进展的重要策略。目前，国内外尚没有理想的抗肝纤维化药物，亟待利用中药复方多成分、多靶点的作用优势研发适于该类患者的中药方剂，并结合中医理论辨证施治，实现个性化治疗，以解决肝纤维化/肝硬化难以治愈的临床难题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，该中药组合物能有效延缓或逆转肝纤维进展，安全可靠，无不良反应。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，所述中药组合物包括如下质量份数的成分：黄芪15-30份、丹参12-24份、赤芍12-24份、郁金10-30份、茯苓15-30份、白豆蔻6-10份、炒山药10-30份、鸡内金9-15份。

本发明所述中药组合物包括如下质量份数的成分：黄芪30份、赤芍24份、丹参18份、郁金30份、茯苓30份、白豆蔻9份、炒山药18份、鸡内金15份。

本发明所述中药组合物包括如下质量份数的成分：黄芪18份、丹参12份、赤芍12份、郁金14份、茯苓15份、白豆蔻8份、炒山药20份、鸡内金9份。

本发明所述中药组合物包括如下质量份数的成分：黄芪25份、丹参24份、赤芍18份、郁金25份、茯苓24份、白豆蔻9份、炒山药25份、鸡内金12份。

本发明所述中药组合物包括甘草3-6份。

本发明所述中药组合物还包括当归10-30份、党参9-15份、炒枳壳15-30份、川朴9-15份、葛根15-30份、香附9-15份中的任意一种或几种。

本发明所述中药组合物还包括炒白术12-30份、炒枳壳15-30份、陈皮10-15份中的任意一种或几种。

本发明所述中药组合物还包括炒白术12-30份、党参9-15份、陈皮10-15份、藿香12-30份、佩兰12-30份中的任意一种或几种。

本发明所述中药组合物还包括陈皮10-15份、枳壳15-30份、川朴9-15份、莱菔子12-15份中的任意一种或几种。

肝纤维化是肝硬化发展的中间阶段，属于中医“积聚”范畴，究其基本病机为肝脾同病、气虚血瘀，以气虚和血瘀的证候表现为辨证要点。针对积聚病机特点，发明益气活血方，方中黄芪益气健脾、丹参活血祛瘀为君药。炒山药健脾益胃，助黄芪增强益气之功；赤芍清肝凉血、散瘀止痛，助丹参活血化瘀；茯苓健脾渗湿，助黄芪、炒山药增强健脾益气之功，共为臣药；白豆蔻化湿行气、温中止呕；鸡内金健胃消食化积；郁金活血行气，助君臣之药增强益气健脾、和胃化积、行气活血之功效，共为佐药。甘草调和诸药，是为使药。全方共奏益气活血散结之功效。

采用上述技术方案产生的有益效果在于：本发明用纯中草药加工而成，具有益气补中、活血化瘀、抗肝纤维化的作用。针对各种病因引起的肝脏纤维化，可有效延缓或逆转肝纤维进展，安全可靠，无不良反应，药材来源丰富，制备工艺简单，成本低，具有较强的市场竞争力，经济效益和社会效益较好。

附图说明

图1为实施例6中各组大鼠肝组织病理学变化图

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，其原料药的重量份比组成为：黄芪30份、赤芍24份、丹参18份、郁金30份、茯苓30份、白豆蔻9份、炒山药18份、鸡内金15份，甘草3份(或不加甘草)。

服用方法为：常规中药制备方法，水煎服，每日分两次口服。

实施例2

一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，其原料药的重量份比组成为：

黄芪18份、丹参12份、赤芍12份、郁金14份、茯苓15份、白豆蔻8份、炒山药20份、鸡内金9份、甘草5份(或不加甘草)。

服用方法同实施例1。

实施例3

一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，其原料药的重量份比组成为：黄芪25份、丹参24份、赤芍18份、郁金25份、茯苓24份、白豆蔻9份、炒山药25份、鸡内金12份、甘草4份(或不加甘草)。

服用方法同实施例1。

实施例4

一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，其原料药的重量份比组成为：黄芪15份，当归30份，丹参18份，赤芍15份，党参15份，茯苓30份，炒枳壳30份，川朴10份，葛根15份，香附10份，白豆蔻6份，炒山药15份，鸡内金15份，郁金12份，甘草3份(或不加甘草)。

实施例5

一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，其原料药的重量份比组成为：黄芪30份，炒白术15份，丹参15份，赤芍24份，郁金10份，茯苓30份，炒枳壳15份，陈皮10份，白豆蔻9份，鸡内金15份，炒山药18份，甘草6份(或不加甘草)。

服用方法同实施例1。

实施例6

一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，其原料药的重量份比组成为：黄芪15份，炒白术15份，丹参15份，赤芍15份，茯苓30份，党参15份，郁金10份，陈皮10份，白豆蔻10份，炒山药10份，鸡内金15份，藿香15份(后下)，佩兰15份(后下)，甘草6份(或不加甘草)。

服用方法同实施例1。

实施例7

一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物，其原料药的重量份比组成为：黄芪30份、赤芍24份、丹参18份、郁金30份、茯苓30份、白豆蔻9份、炒山药18份、鸡内金15份，陈皮10份，枳壳15份，川朴10份，莱菔子15份，甘草3份(或不加甘草)。

服用方法同实施例1。

实施例8

本实施例提供了上述一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物的动物实验。

1、实验动物及分组：SPF级雄性Wistar大鼠45只，体重约220g，购自河北医科大学实验动物中心。大鼠适应性喂养1周后，称重，编号，按分层随机原则分为5组(详见表1)：

表1实验动物及分组情况：

2.实验用药：

①30％CCL₄，橄榄油稀释；0.2ml/100g，2次/周，腹腔注射；

②益气活血方溶液：人(70公斤体重)的剂量：黄芪30g，赤芍24g，丹参18g，云苓30g，郁金30g，内金15g，白豆蔻9g，炒山药18g，1次/天，灌胃。大鼠按人剂量的10倍计算。

3.肝组织病理学观察：

常规石蜡包埋肝组织，5μm组织切片，行HE及Masson染色，光学显微镜下观察肝细胞脂肪变、炎症及肝纤维化程度。

4.实验结果：

各组大鼠肝组织病理学变化如图1.对照组大鼠肝组织病理学无明显异常；模型组可见小泡性脂肪变性，点、灶状肝细胞坏死、炎性细胞浸润及汇管区纤维组织增生，可见纤维间隔形成，包绕肝细胞形成肝硬化结节；益气活血方预防组及治疗组肝组织炎症及纤维化程度较模型组明显减轻，其中预防组肝纤维化改善程度更显著。

实施例9

本实施例提供了上述一种治疗肝纤维化的益气活血中药组合物的临床试验。

一.研究对象

(一)病人的一般资料

所有75例观察病例全部来源于2015年1月至2016年8月河北医科大学第三医院中西医结合肝病科门诊及住院病人。所有患者经肝穿刺活检或B超等影像学检查证实存在明显肝纤维化(S≥2)，在行祛除病因、相同护肝治疗的基础上，按2：1的比例，随机分为益气活血组(本发明药物治疗组)、扶正化瘀组(对照组)。75例患者年龄29～69岁，其中益气活血组50例，男30例，女20例，年龄50±10.46；对照组25例，男16例，女9例，年龄49.73±11.25。两组患者一般资料均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

(1)各组性别构成比较见表1

表1两组患者性别构成分析表

两组患者性别构成经统计学分析(X²检验)，无显著性差异(P>0.05)，性别构成具有可比性。

(2)各组年龄分布情况见表2

表2两组患者年龄(岁)构成分析表

两组患者年龄构成经统计学分析(X²检验)，无显著性差异(P>0.05)，年龄构成具有可比性。

(3)各组临床症状体征情况见表3

表3两组患者临床症状体征情况分析表

两组患者临床症状体征构成经统计学分析(X²检验)，均无显著性差异(P>0.05)，临床症状体征构成均具有可比性。

(4)各组病情分布情况见表4

表4两组患者病情分析表

两组患者病情分布构成经统计学分析(X²检验)，均无显著性差异(P>0.05)，病情分布构成均具有可比性。

(二)病例选择标准

1)年龄18～65岁；

2)慢性肝纤维化的患者(肝穿病理结果S2-4或Fibrotouch诊断肝纤维化S2-4)；

3)符合气虚血瘀证；

4)可定期回访；

5)签署知情同意书

2.中医辨证标准：

主症：1)胁肋疼痛；2)面色晦暗；3)困倦乏力。

次症：1)腰膝酸软；2)胃脘胀满；3)恶心、纳差；4)身目发黄；5)舌质暗红，苔薄白；6)脉弦细弱。

凡具备主症，次症1项即可确定为本证。

中医症状量化分级标准(表5)：

(三)病例排除标准：

1)有肝硬化失代偿表现：包括存在腹水、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征、自发性细菌性等肝硬化并发症或原发性肝癌；

2)非HBV、HCV感染的其他慢性肝病，如：酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝病；

3)AFP大于100ng/ml且影像学提示肝脏恶性占位可能者，或3个月内复查仍大于100ng/ml；

4)合并心、肺、肾、脑、血液等重要脏器严重疾病伴功能不全患者；

5)对组方成分过敏者。

(四)病例的剔除和脱落：

1)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者；

2)观察中自然脱落、失访者；

3)受试者依从性差、发生严重不良反应事件、并发症或对本药过敏等不宜继续接受试验，自行退出者等，均为脱落病例。

二.研究方法

采用以病为主，病症结合的方式，选择西医诊断为慢性肝纤维化患者。采用随机对照方法，观察各组患者治疗前后对临床症状、肝功能复常、肝胆脾B超、肝脏硬度值(Fibrotouch)、肝脏病理学指标改善程度等进行观察。

1.治疗组

给予基础治疗(祛除病因+保肝药物)+本发明益气活血中药组合物治疗。每天1付，早晚分两次服用。疗程24周。

在治疗过程中,针对不同症状的病人,在本发明益气活血中药组合物基本组方(实施例1不添加甘草)基础上,根据本领域公知常识，增加治疗其他适应症的中药，但不脱离本发明的说明书中所述内容。

2.对照组

给予相同基础治疗(祛除病因+保肝药物)+扶正化瘀胶囊治疗，(上海黄海制药有限责任公司出品，国药准字：Z20020073，主要成分为丹参、桃仁、虫草菌丝、五味子、绞股兰及松黄粉)。1次5粒，每日3次，疗程24周。扶正化瘀胶囊用于肝纤维化患者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。该药主要作用为活血祛瘀，益精养肝，为临床治疗肝纤维化的一线药物，以其为阳性对照药物有一定的说服力和可比性。

三.观察指标与方法

(一)安全性观察

1.一般体格检查：T、P、R、BP。

2.血、尿、便常规检查、心电图、肾功能检查，试验前及试验结束后复查一次。

(二)疗效观察

1.中医证候与观察试验前及试验后观察记录1次，共2次。

2.肝功能、血常规、血凝四项等，Fibrotouch或肝脏病理学指标、腹部超声于试验前及试验结束时复查一次。对指标测试的要求：受试者在试验期间保持平时的生活与饮食习惯，每次取血前l天晚上禁食高脂餐。

3.临床效果及评价方法

临床疗效判定标准分为主要疗效指标与次要疗效指标。主要疗效指标作为临床特异性的指标；次要指标为相关性的指标，试验结果可判断这些指标是否可作为较灵敏指标，或判断是否可与主要疗效指标相加来评价疗效。

(1)主要疗效指标

中医症状体征治疗前后的变化情况，参照《中医四诊资料分级量化表》判定。

疗效指数＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％

疗效分级：

显效：症状积分改善≥70％

有效：症状积分改善≥30％

无效：症状积分改善<30％

(2)主要症状的疗效评价

①临床控制：疗程结束后，症状消失。

②显效：疗程结束后，症状积分减少2级。

③有效：疗程结束后，症状积分减少1级。

④无效：达不到上述标准者。

(3)次要疗效指标：实验室指标、肝脏硬度值或影像学改变。

①肝功能指标改善：

显效：临床症状明显改善，肝功能ALT、AST、GGT下降≥50％。

有效：临床症状好转，肝功能ALT、AST、GGT下降≥20％但<50％。

无效：经治疗后临床症状、血生化指标无改善。

②肝胆脾彩色B超检查前后对比，肝脾情况改善；

③肝纤维化程度减轻：肝脏硬度值或肝组织病理检查纤维化程度改善；

④其他：疗程内及随访期内肝功能失代偿、原发性肝癌发生率等。

四.统计学处理方法

数据采用SPSS16.0统计软件处理，数据结果以表示，统计方法计量资料采取t检验，计数资料采用X²检验,P<0.05为差异有统计学意义。

五.实验结果

1.临床综合疗效

治疗组50例，显效28例，占56.0％；有效18例，占36.0％；无效4例，占8.0％。总有效率92.0％。

对照组25例，显效9例，占36.0％；有效8例，占32.0％；无效8例，占0.32.0％。总有效率68.0％。经统计两组差异显著(P<0.05)。

(二)中医证候改善情况

表6两组患者临床症状体征改善情况分析表

注：与对照组比：*P<0.05

中医证候疗效指数，治疗组为94.1％，对照组为72.2％，(P<0.05)，治疗组优于对照组。对于症状改善情况，益气活血方在消除乏力、胁痛、胃脘胀满等方面明显优于对照组(P<0.05)，两组对改善面色晦暗和腰膝酸软均有较好的作用，差异无统计学意义(P>0.05)。

(三)肝纤维化程度(Fibrotouch值)的变化情况

表7两组患者治疗前后Fibrotouch变化情况表

注：与本组治疗前比较：*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗前比较：#P>0.05；与对照组治疗后比较：△P<0.05。治疗前益气活血组Fibrotouch值平均为16.7±1.25kPa，对照组为17.4±2.33kPa，二者无统计学差异。治疗后分别降至11.3±2.46kPa(P<0.01)和14.5±1.58kPa(P<0.05)，效果明显，且治疗组比对照组疗效更显著(P<0.05)。

六.安全性指标分析

对安全性指标进行统计学处理，未发现明显药物不良反应。

结论：益气活血方具有良好的抗肝纤维化作用，其能够显著改善患者临床症状，阻止或延缓肝纤维进展。不仅证实了益气活血方抗肝纤维化的客观疗效，也说明了辨证施治原则下的中药复方对疾病的治疗具有多靶点、多方位调节作用的科学性。

以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。