一种用液相色谱法分离康尼替尼及有关物质的方法

摘要

本发明涉及一种用液相色谱法分离康尼替尼及有关物质的方法，该方法为高效液相色谱法。本发明提供的方法，可以完成针对康尼替尼及其7个有关物质的有效分离，可以对康尼替尼可能存在的有关物质杂质进行全面的检测及控制，也可用于康尼替尼及其有关物质的准确定量。该方法稳定可靠，灵敏度高，可用于康尼替尼原料药及其制剂的研究及生产过程中的质量控制。

说明书

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及康尼替尼及其有关物质的分离方法。

背景技术

康尼替尼(Kanitinib)是北京康辰药业有限公司自主研发的化学一类抗肿瘤新药，其主要作用于肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，或mesenchymal–epithelial transition factor,c-MET)和血管内皮生长因子2(vascularendothelial growth factor receptor,VEGFR2或KDR)的新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。适用于c-Met基因扩增的晚期胃食管结合部腺癌及晚期去势耐受性前列腺癌骨转移。

康尼替尼的化学名称为N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；分子式为：C₃₈H₄₃F₂N₄O₈P；结构式为：

其制备方法见化合物专利CN201110036623.0(公开号为CN102093421A)。

在药物的制备和贮存过程中，需要对合成工艺中可能产生的杂质和降解杂质进行监测。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。因此，实现康尼替尼及其有关物质的分离，在康尼替尼的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。

通过对康尼替尼的合成路线进行分析可知，需控制的杂质体系包括：合成路线的起始物料、中间体、原料药生产过程中可能产生的工艺副产物杂质及其降解杂质，共计7个杂质。相应杂质命名为杂质Ⅰ-杂质VII，结构式分别为：

康尼替尼及其制剂作为抗肿瘤的化学一类新药，目前暂无国家标准，通过文献检索，对于康尼替尼有关物质检测的药物分析方法目前也暂无报道，而有关物质是药品质量控制的重要指标，关系到药物可能产生的不良反应。

因此，发明一种科学、有效的康尼替尼及其制剂的检测方法势在必行。本项发明，创造性的发现了康尼替尼的有关物质检测方法，有效的解决了这一问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用液相色谱法分离康尼替尼及有关物质的方法。

所述高效液相色谱法包括色谱条件。

具体色谱条件为：色谱柱填料为辛烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为酸性水相-酸性有机相；流动相洗脱方式为线性梯度洗脱；检测方法为紫外分光光度法；检测器为紫外检测器。

优选地，所述色谱法包括以下色谱条件：色谱柱填料为辛烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为酸性水相-酸性有机相；流动相洗脱方式为线性洗脱；流动相流速为1.0ml/min；进样体积为5μl；柱温为30℃；检测方法为紫外分光光度法；检测器为紫外检测器。

所述康尼替尼为康尼替尼、康尼替尼有关物质、原料药或制剂；所述有关物质为杂质Ⅰ～杂质Ⅶ。

上述色谱条件中：

所述有机相选用甲醇、异丙醇或乙腈，优选为乙腈。

所述酸性水相和酸性有机相中的酸选用磷酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸，优选为甲酸或三氟乙酸；所述酸的浓度为0.02-0.5％，优选浓度为0.05％。

所述流动相中的酸性水相为0.05％三氟乙酸水溶液；

所述流动相中的酸性有机相为0.05％三氟乙酸乙腈溶液；

所述梯度洗脱条件为：洗脱时间为25-60min，酸性水相与酸性有机相的起始体积比为70:30-90:10，酸性水相与酸性有机相的终止体积比为20:80-0:100；

优选地，流动相线性梯度洗脱条件为：流动相流速为1.0ml/min，洗脱时间为30min，酸性水相与酸性有机相的起始体积比为80:20，酸性水相与酸性有机相的终止体积比为5:95；

进一步优选，所述梯度洗脱条件为：

时间(min)02163035A％80806555B％2020359595

所述紫外检测器的检测波长为220-270nm，优选为250nm。

所述高效液相色谱法还包括溶剂、空白对照溶液、标准品定位溶液、混合标准品溶液以及供试品溶液的配制方法，其中：

溶剂的配制：按照流动相A：流动相B的体积比为70：30组成的混合物，制备成溶剂，备用；

空白对照溶液的配制方法为：按照流动相A：流动相B的体积比为70：30组成的混合物，作为空白对照溶液；

标准品定位溶液的配制：称取康尼替尼标准品30mg及各相关物质标准品各3mg，分别置于100ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为标准品溶液；

混合标准品溶液的配制：量取各标准品溶液1ml，混合，摇匀，作为混合标准品溶液；

供试品溶液的配制方法为：取样品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成含康尼替尼0.3mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液；

上述溶液配制中所用溶剂为流动相A与流动相B按照高效液相色谱法检测时流动相线性洗脱的起始体积比配制的混合液。

本发明提供的用液相色谱法分离康尼替尼及有关物质的方法，

该方法包括以下步骤：

1)色谱条件：色谱柱填料为辛烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为酸性水相-酸性有机相；流动相洗脱方式为线性洗脱；流动相流速为1.0ml/min；进样体积为5μl；柱温为30℃；检测方法为紫外分光光度法；检测器为紫外检测器；所述有机相选用甲醇、异丙醇或乙腈；所述酸性水相和酸性有机相中的酸选用磷酸、甲酸、乙酸或三氟乙酸；流动相线性梯度洗脱条件为：流动相流速为1.0ml/min，洗脱时间为30min，酸性水相与酸性有机相的起始体积比为80:20，酸性水相与酸性有机相的终止体积比为5:95；所述紫外检测器的检测波长为220-270nm；

2)空白对照溶液、标准品定位溶液、混合标准品溶液以及供试品溶液的制备：：

溶剂的配制：按照流动相A：流动相B的体积比为70：30组成的混合物，制备成溶剂，备用；

空白对照溶液的配制：取溶剂作为空白对照溶液；

标准品定位溶液的配制：称取康尼替尼标准品30mg及各相关物质标准品各3mg，分别置于100ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为标准品溶液；

混合标准品溶液的配制：量取各标准品溶液1ml，混合，摇匀，作为混合标准品溶液；

标准品溶液的配制：称取康尼替尼标准品30mg及各相关物质标准品各3mg，分别置于100ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为定位对照溶液；

供试品溶液的配制：取样品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成含康尼替尼0.3mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液，所述样品为原料或制剂；

3)将空白对照溶液、标准品溶液以及供试品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图，读取各组分保留时间。

优选地，包括以下步骤：

1)按照以下参数设置色谱条件：

色谱柱：色谱柱填料为粒径3.5μm的辛烷基硅烷键合硅胶，色谱柱规格为150mm×4.6mm；

流动相：流动相A为0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.05％三氟乙酸乙腈，按以下梯度进行线性洗脱：

时间(min)02163035A％80806555B％2020359595

流动相流速：1.0ml/min；

进样体积：5μl；

柱温：30℃；

检测器：紫外检测器；

检测波长：250nm。

2)各种溶液的配制：

溶剂的配制：按照流动相A：流动相B的体积比为70：30组成的混合物，制备成溶剂，备用；

空白对照溶液的配制：量取上述溶剂，作为空白对照溶液；

定位对照溶液的配制方法为：称取康尼替尼标准品30mg及各相关物质标准品各3mg，分别置于100ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为定位对照溶液；

混合样品溶液的配制方法为：量取各定位对照溶液1ml，混合，摇匀，作为混合样品溶液；

标准品溶液的配制：称取康尼替尼标准品30mg及各相关物质标准品各3mg，分别置于100ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为定位对照溶液；

供试品溶液的配制：取样品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成含康尼替尼0.3mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液，所述样品为原料或制剂；

3)检测：将上述空白对照溶液、标准品溶液以及供试品溶液，分别注入液相色谱仪，按步骤1)设置的色谱条件进行分离，记录色谱图，读取各组分保留时间，并计算各相关参数。

康尼替尼及有关物质的分离效果判定标准为：各有关物质与康尼替尼的分离度应不低于1.5，康尼替尼峰拖尾因子应不大于2.5，理论板数按康尼替尼峰计算应不小于5000。

康尼替尼供试品的质量控制标准为：杂质Ⅶ不得过0.7％，其它已知单杂(杂质Ⅰ～Ⅵ)不得过0.2％，未知单杂质含量不得大于0.2％，杂质总含量不得大于2.0％。

本发明还提供了上述方法在对康尼替尼精制、检测方法中的应用。

本发明提供的康尼替尼及其有关物质的分离方法具有以下优点：

1、本发明提供的方法可应用于康尼替尼各有关物质个体纯度的检测。由于康尼替尼的各有关物质具有与康尼替尼相同的化学结构母核，结构非常相似，各有关物质的检测方法与康尼替尼的检测方法相同，有关物质多与活性成分具有相同的结构母核，分离难度很大，其存在影响药品纯度及引起副作用，因此，一种可以全面，有效的控制有关物质的检测手段的发现具有创造性。

2、本发明提供的方法，可以完成针对康尼替尼及其7个有关物质的有效分离，可以对康尼替尼可能存在的有关物质杂质进行全面的检测及控制，也可用于康尼替尼及其有关物质的准确定量。

3、本发明所述的分离方法，采用通用型色谱柱，方法简单，准确，方便操作。

4、本发明创造性的发现了康尼替尼有关物质的检测方法，弥补了现有技术中针对康尼替尼有关物质检测的空白，应用于康尼替尼原料药及其制剂的研究及生产过程中的质量控制，具有重要的现实意义。

附图说明

图1为实施例4所得空白对照溶液的高效液相色谱图；

图2为实施例4所得康尼替尼及其有关物质混合样品溶液的高效液相色谱图；

图3为实施例5所得康尼替尼及其有关物质混合样品溶液的高效液相色谱图；

图4为实施例6所得康尼替尼及其有关物质混合样品溶液的高效液相色谱图；

图5-1、5-2、5-3为实施例7所得三个批次的康尼替尼原料药的高效液相色谱图；

图6-1、6-2、6-3为实施例8所得三个批次的康尼替尼片的高效液相色谱图；

上述图中，所述横坐标的单位为min，纵坐标的单位为mV。

具体实施方式

通过如下试验例和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述，但不作为本发明的限制。

本发明如无特殊说明，浓度一般指的是溶质与溶液的重量体积比g/ml。如果溶质是液体，则浓度是体积比，如0.05％三氟乙酸水溶液是指0.5ml的三氟乙酸溶于1000ml的水中。

所述康尼替尼及其有关物质的标准品纯度均为99％以上，由北京康辰药业股份有限公司提供；

所述化学试剂纯度均为色谱纯级别，分别购自Merk公司；

所述高效液相色谱仪型号为：岛津，LC-20A，SPD-20A。

实施例1：检测波长的确定

1)实验步骤：

以甲醇为溶剂，分别配制含康尼替尼及其7个杂质(杂质Ⅰ-杂质Ⅶ)的合计8个溶液，各溶液浓度均约为10μg/ml。

以甲醇溶剂为空白，将康尼替尼及各有关物质的溶液进行紫外检测扫描，扫描波长范围为200-400nm。

2)实验结果：康尼替尼及各有关物质在220-270nm的波长范围内均有较强吸收，各样品在250nm波长处均有较强吸收。

因此，本发明选择250nm作为检测波长。

另外，本检测波长同时经过破坏实验样品的验证。

实施例2：流动相的筛选

1)色谱条件

色谱柱：色谱柱填料为粒径3.5μm的辛烷基硅烷键合硅胶，色谱柱规格为150mm×4.6mm，购自waters公司；

流动相流速：1.0ml/min；

进样体积：5μl；

柱温：30℃；

检测波长：250nm。

2)供试品溶液的配制：分别称取康尼替尼30mg及其各有关物质各3mg，混合置于100ml容量瓶中，加溶剂(0.05％三氟乙酸水溶液与0.05％三氟乙酸乙腈溶液按照体积比为30：70配制的混合液)溶解并稀释至刻度，摇匀，供试品溶液即得。

3)水相的筛选

流动相A为水，流动相B为乙腈，按表1所示的梯度进行洗脱：

表1：梯度洗脱

时间(min)02163035A％80806555B％2020359595

对流动相A即水相种类的筛选结果，见表2

表2：水相的筛选

水相溶质溶液浓度杂质与康尼替尼分离度康尼替尼峰形磷酸氢二钠2mmol与杂质Ⅶ完全重合拖尾磷酸氢二钾2mmol与杂质Ⅶ完全重合拖尾甲酸0.05％与各杂质分离度大于1.5对称三氟乙酸0.05％与各杂质分离度大于1.5对称磷酸0.05％与各杂质分离度大于1.5对称三乙胺0.1％磷酸调节pH至6.5与杂质Ⅶ无法实现基线分离拖尾三乙胺0.1％磷酸调节pH至3.0与杂质Ⅶ无法实现基线分离略有拖尾

由实验结果可知，甲酸和三氯乙酸为溶质时，各杂质与康尼替尼的分离度和康尼替尼峰形均优于其它组。

因此，本发明所述酸性水相溶质优选为甲酸或三氯乙酸。

4)有机相的筛选

流动相A为0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B为有机相，按表1所示的梯度进行洗脱：对流动相B即有机相种类的筛选结果，见表3：

表3：有机相的筛选结果

有机相康尼替尼保留时间峰形基线噪音甲醇21.98min对称噪音大，基线相对不平稳乙腈15.47min对称噪音小，基线平衡0.05％三氟乙酸甲醇21.55min对称噪音大，基线相对不平稳0.05％三氟乙酸乙腈15.47min对称噪音小，基线平衡

由上述实验结果可知：有机相选用甲醇时，基线噪音大且相对不平稳，有机相选用乙腈时，基线噪音小且平稳。因此，尝试酸性的甲醇及乙腈溶液，流动相体系更为稳定。

因此，有机相优选为0.05％三氟乙酸乙腈溶液。

5)洗脱时间和流动相比例的筛选

采用线性梯度洗脱方法对洗脱时间以及流动相中水相A与有机相B的比例进行筛选。

变更的条件为：梯度洗脱时间、起始流动相体积比和终止流动相体积比。

实验结果表明：在梯度洗脱时间为25-60min、起始流动相体积比为70:30-90:10、终止流动相体积比为20:80-0:100的条件下，康尼替尼及各有关物质杂质可以全部被分离，同时，康尼替尼与各有关物质可以达到基线分离。

因此，本发明优选梯度洗脱条件为：梯度洗脱时间30min，起始流动相体积比80:20，终止流动相体积比5:95。

实施例3：检测限和定量限的确定

1)色谱条件

色谱柱：色谱柱填料为粒径3.5μm的辛烷基硅烷键合硅胶，色谱柱规格为150mm×4.6mm，购自waters公司；

流动相：流动相A为浓度为0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.05％三氟乙酸乙腈溶液，洗脱梯度按实施例1中的表1所示进行洗脱：

流动相流速：1.0ml/min；

进样体积：5μl；

柱温：30℃；

检测波长为250nm。

2)样品溶液的制备：称取标准品康尼替尼及各有关物质30mg，分别置100ml量瓶中，用溶剂(流动相A与流动相B按照体积比为70：30的比例配制的混合液)溶解并稀释至刻度，摇匀作为储备液。精密量取上述储备液适量，分别配制成不同浓度的样品溶液，逐步稀释，注入色谱仪，记录色谱图，当稀释至各组分峰S/N≈3时为检测限；稀释至各组分峰S/N≈10时为定量限。

3)样品检测

按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图；并根据各自样品稀释过程计算检测限及定量限样品量。

4)实验结果，见表4：

表4：康尼替尼的检测结果

物质名称检测限(ng)定量限(ng)康尼替尼0.030.08杂质I0.030.08杂质II0.160.40杂质III0.080.16杂质IV0.080.15

杂质V0.080.15杂质VI0.080.15杂质VII0.080.16

表4结果表明，本发明可以准确的对康尼替尼及各有关物质进行检测及定量，可以用于康尼替尼及其制剂的质控检测，灵敏度高，准确度高。

实施例4：康尼替尼及各有关物质的分离

1)色谱条件

色谱柱：色谱柱填料为粒径3.5μm的辛烷基硅烷键合硅胶，色谱柱规格为150mm×4.6mm，购自Waters公司；

流动相：流动相A为0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.05％三氟乙酸乙腈溶液，洗脱梯度按照实施例1中的表1所示进行线性洗脱：

流动相流速：1.0ml/min；

进样体积：5μl；

柱温：30℃；

检测波长：250nm。

2)溶剂的配制：将流动相A与流动相B按照体积比为70:30组成混合液作为溶剂，备用；

空白对照溶液的配制：取溶剂作为空白对照溶液；

标准品定位溶液的配制：称取康尼替尼标准品30mg及各相关物质标准品(杂质Ⅰ-Ⅶ)各3mg，分别置于100ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为标准品溶液；

混合样品溶液的配制：量取各标准品溶液1ml，混合，摇匀，作为混合样品溶液；

3)检测：将上述空白对照溶液、标准品溶液以及混合样品溶液分别注入液相色谱仪，按步骤1)所述实验条件进行分离，记录色谱图，读取各组分保留时间等参数；

4)实验结果：空白对照品溶液及混合样品溶液的液相检测结果如图1(空白对照溶液的高效液相色谱图)、图2(混合样品溶液的高效液相色谱图)所示，通过标准品定位溶液的定位，确定康尼替尼及各有关物质的保留时间见表5：

表5：分离结果

组分保留时间(min)康尼替尼15.31杂质Ⅰ20.22

杂质Ⅱ16.09杂质Ⅲ23.24杂质Ⅳ12.65杂质Ⅴ5.38杂质Ⅵ11.78杂质Ⅶ14.54

图1、图2和表5结果表明，康尼替尼与其有关物质各物质的分离度均不小于1.5，分离度良好，并且符合中国药典的要求，实现了有效分离。

实施例5：康尼替尼及各有关物质的分离

按照实施例4的实验条件和步骤进行康尼替尼及各有关物质的分离，区别是，流动相A为0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.05％三氟乙酸乙腈溶液，流动相按照表6所示的梯度进行洗脱：

表6：梯度洗脱表

时间(min)0.016.030.035.0％流动相A756555％流动相B25359595

混合样品溶液的液相检测实验结果如图3所示，通过标准品定位溶液的定位，确定康尼替尼及各有关物质的保留时间见表7：

表7：保留时间

组分保留时间(min)康尼替尼12.289杂质Ⅰ19.986杂质Ⅱ12.830杂质Ⅲ23.448杂质Ⅳ8.475杂质Ⅴ1.910杂质Ⅵ7.398杂质Ⅶ10.651

图3和表7结果显示，康尼替尼与其有关物质各物质的色谱峰不重合，分离度良好，并且符合中国药典的要求，实现了有效分离。

实施例6：康尼替尼及各有关物质的分离

按照实施例4的实验条件和步骤进行康尼替尼及各有关物质的分离，区别是，色谱柱填料为粒径3.5μm的十八烷基硅烷键合硅胶，色谱柱规格为150mm×4.6mm，购自Waters公司；流动相：流动相A为0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.05％三氟乙酸甲醇溶液，按表8所示的梯度进行线性洗脱：

表8：梯度洗脱表

时间(min)02163035A％75756555B％2525359595

实验结果如图4(混合样品溶液的高效液相色谱图)所示，各组分的保留时间见表9：

表9：保留时间

组分保留时间(min)康尼替尼14.951杂质Ⅰ20.537杂质Ⅱ16.001杂质Ⅲ23.387杂质Ⅳ13.264杂质Ⅴ5.115杂质Ⅵ6.147杂质Ⅶ12.403

图4和表9结果显示，康尼替尼与其有关物质各物质的色谱峰不重合，分离度良好。符合中国药典的要求，实现了有效分离。

实施例7：康尼替尼原料药的质量检测

待测样品为北京康辰药业股份有限公司生产的三批康尼替尼原料药，批号分别为PH-CX1003-1、PH-CX1003-2和PH-CX1003-3。

检测步骤如下：

1)供试品溶液的制备：分别精密称定各批次康尼替尼30mg，加溶剂(流动相A和流动相B按照体积比为70:30配制的混合液，流动相A和B参考实施例1中的流动相A和流动相B)溶解并稀释制成浓度为0.3mg/ml的康尼替尼溶液，摇匀，供试品溶液即得；

2)对照溶液的制备：精密量取步骤1)所得供试品溶液1ml，加溶剂稀释制备成康尼替尼浓度为3μg/ml的溶液，摇匀，对照溶液即得；

3)仪器灵敏度的调节：精密量取对照溶液5μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰的峰高约为满量程的10％-20％；

4)分离与检测：精密量取空白对照溶液、对照溶液和供试品溶液，按照实施例1所述实验条件进行检测。

检测结果如图5-1、5-2、5-3所示，其中图5-1为批号PH-CX1003-1的原料、5-2为批号PH-CX1003-2的原料、5-3为批号PH-CX1003-3的原料，经计算结果见表10。

表10：有关物质含量

图5-1、5-2、5-3和表10结果显示：三批康尼替尼样品的纯度分别为99.29％、99.14％、99.02％，检测结果均符合质量标准要求。本方法可有效应用于康尼替尼原料药的质量控制。

实施例8：康尼替尼片的纯度检测

待测样品为北京康辰药业股份有限公司生产的三批康尼替尼片(成分为：康尼替尼、乳糖、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉浆、硬脂酸镁)，批号分别为20131118、20131120和20131122。

检测步骤如下：

1)供试品溶液的制备：分别精密称定各批次康尼替尼片20片，研成细粉，精密称取样品适量(相当于康尼替尼30mg)，加溶剂(流动相A和流动相B按照体积比为70:30配制的混合液，流动相A和B参考实施例1中的流动相A和流动相B)溶解并稀释制成浓度为0.3mg/ml的康尼替尼溶液，摇匀，滤过，供试品溶液即得；

2)对照溶液的制备：精密量取步骤1)所得供试品溶液1ml，加溶剂稀释制备成康尼替尼浓度为3μg/ml的溶液，摇匀，对照溶液即得；

3)仪器灵敏度的调节：精密量取对照溶液5μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主峰的峰高约为满量程的10％-20％；

4)分离与检测：精密量取空白对照溶液、对照溶液和供试品溶液，按照实施例1所述实验条件进行检测。

检测结果如图6-1、6-2、6-3所示，其中图6-1为批号20131118的制剂、图6-2为批号20131120的制剂、图6-3为批号20131122的制剂，经计算结果见表11。

表11：有关物的检测结果

图6-1、6-2、6-3和表11结果显示：三批康尼替尼样品的纯度分别为99.10％、99.10％、99.07％，检测结果均符合质量标准要求。本方法可用于康尼替尼片的质量控制。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。