一种甲苯咪唑中间体3,4‑二氨基二苯甲酮的制备方法

摘要

本申请公开了一种甲苯咪唑中间体3,4‑二氨基二苯甲酮的制备方法，包括：将4‑氨基‑3‑硝基二苯甲酮和催化剂加入至有机溶剂中，再加入氢供体，经转移氢化还原反应，制得甲苯咪唑中间体3,4‑二氨基二苯甲酮；其中所述的催化剂为Pd‑X/C催化剂，其中，X为Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或Mo元素中的一种。该方法具有反应条件温和、操作简单、还原率高、成本低、环保性高和易于工业化生产等优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮的制备方法，属于医药与化工技术领域。

背景技术

3,4-二氨基二苯甲酮是常用驱虫药甲苯咪唑生产的关键中间体，其结构式如下：

该化合物制备的主要方法是将4-氨基-3-硝基二苯甲酮进行还原而制备得到。4-氨基-3-硝基二苯甲酮的结构式为：

在现有文献报导中存在的还原方法主要包括铁粉还原法、氯化亚锡还原法、硫化碱还原法，Pd/C催化加氢法和Raney Ni催化加氢法。

目前工业上主要采用硫化钠还原法，该方法生产出的产品质量差，而且生产过程中会产生大量含硫化物的废水，该废水难以处理，造成环境污染严重的问题。1998年Dobrodei等(Russian Journal of General Chemistry,1998,vol.68(4)：620-629)报道了在30～40℃、四氢呋喃中通过镍催化加氢制备3,4-二氨基二苯甲酮，该方法由于使用活性镍催化，其反应副产物量较大，产品收率低，同时活性镍在空气中极易着火，造成生产中存在着巨大安全隐患的问题。2015年Zhang,Jin等(Bioorganic and Medicinal Chemistry，2015,vol.23(5)：976-984)报道的催化加氢法操作压力较大，容易出现羰基被还原成亚甲基生成副产物4-苄基苯基-1,2-二胺，不仅减少了反应收率，而且使产品纯度下降。因此，工业上开发高选择性的催化剂，抑制过度加氢还原导致羰基被还原成亚甲基是十分重要的。

鉴于现有通过4-氨基-3-硝基二苯甲酮还原制备3,4-二氨基二苯甲酮方法中存在上述的缺陷，特提出此发明。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术中所存在的不足，提供了一种甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮的制备方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、还原率高、成本低、环保性高和易于工业化生产等优点。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮的制备方法，所述方法包括：

将4-氨基-3-硝基二苯甲酮和催化剂加入至有机溶剂中，再加入氢供体，经转移氢化还原反应，制得甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮；

其中所述的催化剂为Pd-X/C催化剂，其中，X为Ni，Ru，La，Ce，Co，Li，K，Mg，Ti，Cu或Mo元素中的一种。

本发明中所述催化剂的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酮重量的0.03％～10％；优选所述催化剂的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酮重量的0.1％～5％。

本发明中所述的Pd-X/C催化剂中Pd的负载量为1-5％，X的负载量为0.1-5％。

本发明中所述的氢供体为异丙醇、环己醇、甲酸、甲酸铵、环己烯、环己二烯、次磷酸、四氢吡咯、四氢化萘、水合肼或甲基肼中的一种或一种以上的混合。

本发明中所述氢供体的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酮的重量的0.5～10倍；优选所述氢供体的用量为4-氨基-3-硝基二苯甲酮的重量的0.9～3倍。

本发明中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、硝基苯、DMF或四氢呋喃中的一种或一种以上的混合，其用量为有机溶剂与4-氨基-3-硝基二苯甲酮的体积重量比为3-15mL/g，重量的3～15倍；优选所述有机溶剂与4-氨基-3-硝基二苯甲酮的体积重量比为3-8mL/g。

本发明中在进行转移氢化还原反应时温度为10℃～60℃。

本发明中，转移氢化还原反应的时间为3-6小时。

本发明中一种甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮的制备方法，所述方法具体包括：

将4-氨基-3-硝基二苯甲酮、催化剂和有机溶剂加入至反应容器中，再加入氢供体，搅拌并调整温度至10-60℃，保温进行转移氢化还原反应3-6小时，降温，滤除催化剂，回收有机溶剂后，将剩余液倒入水中，析出黄色固体，过滤，真空烘干，得到所述的甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮。

本发明所述Pd-X/C催化剂通过以下方法制备：

将1重量份的活性炭浸渍于0.01-1倍量的H₂PdCl₄和含0.01-1倍的X离子的混合溶液中，浸渍10-13小时后，使用还原剂在81℃～95℃加热还原1-1.5小时，还原完成后冷却至室温，过滤，水洗至中性，制得Pd-X/C催化剂。

本发明所述的Pd-X/C催化剂在制备过程中使用的还原剂为甲醛、水合肼、亚磷酸、KBH₄、CH₃COONa中的一种或者一种以上的混合。

本发明中，所述还原剂的用量为H₂PdCl₄重量的5-25倍。

本发明的技术方案所带来的有益效果包括但不限于：

(1)本发明提供了一种反应条件温和、操作简单、还原率高、无特殊设备要求、环保性高、易于工业化生产的甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮新的制备方法。该制备方法中，采用氢供体和Pd-X/C催化剂相结合的催化转移氢化方法，替代了传统方法中硝基氢化还原过程中高压釜以及氢气或者活性氢化试剂的使用，从而克服了反应控制要求相对较高、安全系数低、操作相对困难等不利于工业化生产的缺点。

(2)本发明的甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮制备方法，与用硫氢化钠还原法制备甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮相比，具有工艺简单、溶剂用量少，反应时间短，且避免了大量含硫化物废水难处理的问题，有利于工业化生产。

(3)本发明还提供了一种新型催化剂的制备方法，该方法制备出的催化剂与纯Pd/C催化剂相比，可以有效抑制催化加氢过程中羰基被还原成亚甲基情况的发生，在所制备得到的产品中羰基还原杂质4-苄基苯基-1,2-二胺小于0.1％，产品纯度达到99.8％以上，收率达到98％以上。

附图说明

图1为按照本发明的方法所制备的甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮红外谱图。

具体实施方式

下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。

如无特别说明，本申请实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。

本申请实施例中所用到的催化剂可以为本申请制备的催化剂，也可以为市售产品，通过商业途径购买得到。

实施例1-实施例5涉及Pd-X/C催化剂的制备

实施例1

Pd-Ru/C催化剂的制备：将0.135g H₂PdCl₄和0.03g>3溶于30mL水中，形成溶液，将1g活性炭浸渍于此溶液中，浸渍时间为10h，之后将该溶液加热至95℃，加入2.0g亚磷酸，加热还原1小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Ru/C催化剂。

经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1120m²/g，含水40％，强度95％，杂质0.2％。

实施例2

Pd-Ti/C催化剂的制备：将0.135g H₂PdCl₄和0.4g>4溶于30mL水中，形成水溶液；将1g活性炭浸渍于该水溶液中，浸渍时间为12h，加热至90℃，加入1.0g>3COONa，加热还原1.5小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Ti/C催化剂。

经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1210m²/g，含水50％，强度92％，杂质0.2％。

实施例3

Pd-La/C催化剂的制备：将0.135g H₂PdCl₄和1.0g>3)₃溶于30mL水中，形成水溶液；将1g活性炭浸渍于此溶液中，浸渍时间为13h，加热至85℃，加入质量百分比浓度为85％的水合肼溶液1.5g，加热还原1小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-La/C催化剂。

经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1120m²/g，含水60％，强度94％，杂质0.15％。

实施例4

Pd-Mg/C催化剂的：将0.135g H₂PdCl₄和0.4g>2溶于30mL水中，形成水溶液；将1g活性炭浸渍于该水溶液中，浸渍时间为10h，加热至90℃，加入0.8g>4，加热还原1.5小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Mg/C催化剂。

经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1250m²/g，含水70％，强度92％，杂质0.2％。

实施例5

Pd-Li/C催化剂的制备：将0.135g H₂PdCl₄和0.4gLiCl溶于30mL水中，形成水溶液；将1g活性炭浸渍于该水溶液中，浸渍时间为12h，加热至81℃，加入30％水合肼溶液3g，加热还原1.5小时，还原完成后冷却，过滤，水洗至中性，制得Pd-Li/C催化剂。

经检测，所得到的Pd-Ru/C催化剂，比表面积为1180m²/g，含水50％，强度96％，杂质0.18％。

实施例6-10涉及甲苯咪唑中间体3,4-二氨基二苯甲酮的制备

实施例6

在1L的四口烧瓶中，加入75.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酮、300mL乙醇、0.5gPd-Ru/C催化剂，再加入甲酸铵70.2g，搅拌并调整温度至20℃，保温进行转移氢化还原反应4h，降温，滤除催化剂，回收75％的乙醇后，将此剩余液倒入750ml的水中，析出黄色固体，过滤，真空烘干(80℃)，得3,4-二氨基二苯甲酮64.6g，收率98.3％，熔点117.9-118.7℃。

所得产物经液相色谱—质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酮99.91％，4-苄基苯基-1,2-二胺0.02％。

实施例7

在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酮、480mL甲苯、1.2gPd-Ti/C催化剂，再加入环己二烯240.0g，搅拌并升温至35℃，保温进行转移氢化还原反应5h，降温，滤除催化剂，回收60％的甲苯后，降温析出黄色固体，过滤，真空烘干(70℃)，得3,4-二氨基二苯甲酮69.1g，收率98.6％。熔点117.5-118.5℃。

所得产物经液相色谱—质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酮99.88％，4-苄基苯基-1,2-二胺0.03％。

实施例8

在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酮、400mL乙酸乙酯、0.8gPd-La/C催化剂，再加入甲基肼40.5g，搅拌并升温至40℃，保温进行转移氢化还原反应3h，降温，滤除催化剂，回收70％的乙酸乙酯后，降温析出黄色固体，过滤，真空烘干(70℃)，得到3,4-二氨基二苯甲酮69.2g，收率98.7％，熔点118.0-118.5℃。

所得产物经液相色谱—质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酮99.90％，4-苄基苯基-1,2-二胺0.01％。

实施例9

在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酮、480mL甲醇、3.2gPd-Mg/C催化剂，再加入甲酸铵78.5g，搅拌并升温至45℃，保温进行转移氢化还原反应5h，降温，滤除催化剂，回收60％的甲醇后，降温析出黄色固体，过滤，真空烘干(70℃)，得3,4-二氨基二苯甲酮69.0g，收率98.5％。熔点118.0-118.5℃。

所得产物经液相色谱—质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酮99.93％，4-苄基苯基-1,2-二胺0.03％。

实施例10

在1L的四口烧瓶中，加入80.0g4-氨基-3-硝基二苯甲酮、500mL二甲苯、2.5gPd-Li/C催化剂，再加入四氢吡咯101.0g，搅拌并升温至60℃，保温进行转移氢化还原反应5h，降温，滤除催化剂，回收70％的二甲苯后，降温析出黄色固体，过滤，真空烘干(70℃)，得3,4-二氨基二苯甲酮69.3g，收率98.9％。熔点117.6-118.2℃。

所得产物经液相色谱—质谱仪分析可知，各组分的含量为3,4-二氨基二苯甲酮99.85％，4-苄基苯基-1,2-二胺0.05％。

以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。