使用糖类的益生性口腔护理方法

摘要

本公开涉及增强有益的口腔细菌和减少有害的口腔细菌的方法，其包括施用包含例如选自D‑松二糖、D‑松三糖、D‑乳糖醇、肌醇和N‑乙酰基‑D‑甘露糖胺的糖类益生元的口腔护理组合物；并且本公开涉及在此类方法中使用的口腔护理组合物。本公开还涉及使用益生性口腔护理组合物的方法、筛选方法、和制备方法。

说明书

领域

本领域涉及增强有益的口腔细菌并且减少有害的口腔细菌的方法，其包括施用包含糖类益生元(例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇和N-乙酰基-D-甘露糖胺)的口腔护理组合物；并且本领域涉及在此类方法中使用的口腔护理组合物。本领域还涉及使用益生性口腔护理组合物的方法、筛选方法、和制备方法。

背景

不同类型的糖类存在于我们的饮食中，并且在进食期间与菌斑取得接触。糖类的分解是一个影响菌斑环境的重要步骤。糖代谢需要特定的酶。途径的遗传倾向和表达控制哪些菌株能够依赖哪种类型的糖类生长。

大量的某种糖的发生可以对某些物种提供相比其它物种的选择优势，这仅由于它们能够依靠代谢物生长的实情，而且还由于影响环境的效应，如酸产生、细菌素和/或可以被其它物种代谢的分解产物。

当某些可发酵的碳水化合物的摄取有增加时，这可以引起pH在使用者的口腔中下降。酸不仅仅确实损害牙，而且酸性环境引起向更加耐酸且生酸的细菌，和某些致龋细菌(其通常以相对少量发现)的转变，可以实际上增加数目和大小。最后，这可以导致龋齿(dentalcaries)。口腔病原性细菌的一些物种(例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)和伴放线菌聚集菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans))已经牵涉牙周疾病，如牙周炎、齿龈炎、坏死性牙周炎、坏死性齿龈炎和种植体周围炎(peri-implantitis)的形成。口腔病原性细菌的某些物种已经牵涉蛀牙(例如变形链球菌(Streptococcus mutans))。解决这些问题的目前的策略包括使用含有广谱抗细菌剂的口腔护理产品。然而，此种产品可以抑制或杀死细菌，不管细菌是有益的还是有害的。此外，病原体可以进化以形成对抗微生物剂的抗性。因而，需要备选的预防和治疗方法。

“益生元”是在食用时提供健康益处的微生物。“益生元”是可摄取的成分，其容许对宿主康乐和健康赋予益处的胃肠微生物区系中的组成和/或活性两者的特定变化。虽然益生元一般已知用于影响胃肠微生物区系的组成，但是很少注意到使用相似的益生性策略来促进有益的口腔细菌。不同于尝试刺激口腔中的有益的细菌，已经强调避免并迅速除去促进有害的口腔细菌的化合物，如蔗糖。

发明概述

我们认为提供有益细菌的选择性刺激的益生性方法可以提供用于口腔健康的有效的预防性方法。由于不同细菌需要不同底物以生长，提供适当的底物可以促进有益的细菌群体的生长，而有益的细菌的增加可以导致某些病原性细菌的抑制。我们测试了大量的糖衍生物来鉴定将选择性有利于有益的细菌的生长，而直接或间接抑制有害的细菌的生长的底物。

发现包含以此方式鉴定的糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其组合的糖类益生元的口腔护理组合物增加有益的细菌的生长。此类有益的细菌包括例如：缓症链球菌(Streptococcus mitis)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、粘放线菌(Actinomyces viscosus)、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)和内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)。促进有益的细菌的生长的这些选择的糖类益生元还负面影响某些病原性细菌菌株的生长。这些病原性菌株包括例如：变形链球菌、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌、和远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)。

本发明设想有益的细菌的选择性刺激提供用于口腔健康的有效的预防方法。不受任何理论束缚，认为由于细菌需要某些底物以生长，可以通过给它们提供合适的底物选择性促进个体的有益的内源细菌群体的生长获得细菌环境的某些微生物学转变。例如，不受理论束缚，选择的底物优先被某些微生物利用。通过选择合适的底物，可能促进某些微生物(例如有益的内源细菌菌株)的生长，同时还直接或间接抑制选择的其它微生物(内源病原性细菌菌株)的生长。

在一个方面中，本发明涉及新的益生性方法，其通过使用口腔护理组合物选择性促进有益的内源细菌的生长，而非有害的细菌的生长，所述口腔护理组合物包含益生有效量的糖类益生元，例如，选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其组合的糖类益生元。例如，这可以包括使用促进上文列出的有益的细菌中的至少一种的生长，而不同时促进上文列出的有害的细菌中的任一种的生长的组合物。

在本发明的方法中有用的口腔护理组合物(组合物1)是以下的口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如，选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，以有效促进口腔中的有益的内源细菌的生长的量包括。例如，在各方面中，在本发明的方法中有用的口腔护理组合物包括：

1.1组合物1，其中所述糖类益生元是单糖、二糖或三糖，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺、及其混合物。

1.2组合物1，其中所述糖类益生元是二糖，例如，D-松二糖。

1.3组合物1，其中所述糖类益生元是糖醇，例如D-乳糖醇或肌醇。

1.4组合物1，其中所述糖类益生元是氨基糖，例如，N-乙酰基-D-甘露糖胺。

1.5组合物1，其中所述糖类益生元是D-松二糖。

1.6组合物1，其中所述糖类益生元是D-乳糖醇。

1.7组合物1，其中所述糖类益生元是肌醇。

1.8组合物1，其中所述糖类益生元是N-乙酰基-D-甘露糖胺。

1.9组合物1，其中所述糖类益生元是D-松三糖。

1.10前述组合物中的任一种，其中糖类益生元的量是按所述组合物的重量计的至少0.1％，例如0.1％至5％，例如约0.5％、1％或2％。

1.11前述组合物中的任一种，其中糖类益生元的量是1μmol/ml至50μmol/ml、2.5μmol/ml至35μmol/ml、5μmol/ml至25μmol/ml、10μmol/ml至25μmol/ml、20μmol/ml至25μmol/ml、约5μmol/ml、约10μmol/ml、约20μmol/ml或约25μmol/ml。

1.12前述组合物中的任一种，其中所述糖类益生元不是源自植物提取物。

1.13前述组合物中的任一种，其中所述组合物促进一种或多种有益的内源细菌物种在口腔中的生长，其中所述物种是选自由以下组成的组的一种或多种：缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、小韦荣氏球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。

1.14前述组合物中的任一种，其中所述组合物促进唾液链球菌的生长。

1.15前述组合物中的任一种，其中所述组合物负面影响一种或多种病原性细菌物种在所述口腔中的生长，其中所述物种是选自由以下组成的组的一种或多种：变形链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌、和远缘链球菌。

1.16前述组合物中的任一种，其中所述组合物进一步包含至少一种对口腔健康具有有益效果的细菌物种。

1.17组合物1.16，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌物种选自缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、小韦荣氏球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、内氏放线菌及其组合。

1.18前述组合物中的任一种，其进一步包含抗牙垢剂。

1.19前述组合物中的任一种，其进一步包含抗牙垢剂，所述抗牙垢剂是聚磷酸盐，例如，焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如为钠盐形式。

1.20前述组合物中的任一种，其包含至少一种表面活性剂，所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱及其组合。

1.21前述组合物中的任一种，其包含阴离子型表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠及其混合物。

1.22前述组合物中的任一种，其以按组合物的重量计的0.5-3％的量包含月桂基硫酸钠。

1.23前述组合物中的任一种，其包含至少一种湿润剂。

1.24前述组合物中的任一种，其包含至少一种湿润剂，所述湿润剂选自甘油、山梨糖醇及其组合。

1.25前述组合物中的任一种，其包含至少一种聚合物。

1.26前述组合物中的任一种，其包含至少一种聚合物，所述聚合物选自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、或多糖凝胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合。

1.27前述组合物中的任一种，其包含一种或多种研磨剂，例如，二氧化硅、碳酸钙或磷酸钙研磨剂。

1.28前述组合物中的任一种，其包含胶条或碎块。

1.29前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.30通过组合如前述组合物中的任一种中列出的成分获得或可获得的任何组合物。

1.31前述口腔护理组合物中的任一种，其中所述组合物是漱口剂、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、糖锭、口含片、牙科器具或宠物护理产品。

1.32前述组合物中的任一种，其中所述组合物是牙膏或漱口剂。

1.33前述组合物中的任一种，其中所述组合物是牙膏，所述牙膏任选进一步包含水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合中的一种或多种。

1.34前述组合物中的任一种，其中所述组合物是牙膏，所述牙膏进一步包含水、研磨剂、表面活性剂、湿润剂、增稠剂和调味剂。

1.35前述组合物中的任一种，其中所述组合物是通过与牙膏基底混合的方法获得或可获得的牙膏，例如包含水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合中的一种或多种的牙膏基底。

1.36前述组合物中的任一种，其用于相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定殖在口腔中选择性促进：对口腔健康具有有益效果的细菌的生长、代谢活性或定殖。

1.37组合物1.36，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌选自缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、小韦荣氏球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。

1.38组合物1.37，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌选自内氏放线菌、粘放线菌、格氏链球菌、唾液链球菌、血链球菌和缓症链球菌。

1.39组合物1.38，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌是唾液链球菌或缓症链球菌。

1.40组合物1.39，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌是唾液链球菌。

1.41组合物1.39，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌是缓症链球菌。

1.42组合物1.36至1.41中的任一种，其中所述病原性口腔细菌选自变形链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌、和远缘链球菌。

1.43组合物1.42，其中所述病原性口腔细菌选自中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌、和远缘链球菌。

1.44组合物1.43，其中所述病原性口腔细菌选自中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌和远缘链球菌。

1.45组合物1.36至1.44中的任一种，其中在与对口腔健康具有有益效果的细菌和病原性口腔细菌温育24小时后，相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定殖，所述组合物选择性促进对口腔健康具有有益效果的细菌的生长、代谢活性或定殖。

1.46组合物1.36至1.45中的任一种，其中在与对口腔健康具有有益效果的细菌和病原性口腔细菌温育48小时后，相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定殖，所述组合物选择性促进对口腔健康具有有益效果的细菌的生长、代谢活性或定殖。

1.47前述组合物中的任一种，其用于相对于经由病原性口腔细菌的生物膜形成，在口腔中选择性促进经由对口腔健康具有有益效果的细菌的生物膜形成。

1.48组合物1.47，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌选自缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、小韦荣氏球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。

1.49组合物1.48，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌选自缓症链球菌、唾液链球菌和血链球菌。

1.50组合物1.49，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌是血链球菌。

1.51组合物1.49，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌是唾液链球菌。

1.52组合物1.49，其中所述对口腔健康具有有益效果的细菌是缓症链球菌。

1.53组合物1.47至1.52中的任一种，其中所述病原性口腔细菌选自变形链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌和远缘链球菌。

1.54组合物1.53，其中所述病原性口腔细菌选自变形链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和伴放线菌聚集菌。

1.55组合物1.54，其中所述病原性口腔细菌选自变形链球菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和伴放线菌聚集菌。

例如，在一个实施方案中，本发明提供了用于相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定殖在口腔中选择性促进：对口腔健康具有有益效果的细菌的生长、代谢活性或定殖的口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

例如，在另一个实施方案中，本发明提供了用于相对于经由病原性口腔细菌的生物膜形成，在口腔中选择性促进经由对口腔健康具有有益效果的细菌的生物膜形成的口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

例如，在另一个实施方案中，本发明提供了用于维持和/或重建健康口腔微生物区系的口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

例如，在另一个实施方案中，本发明提供了用于预防齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎、坏死性牙周炎和龋齿中的一种或多种的口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

进一步提供了用于预防或减少蛀牙、龋齿和/或牙龈疾病的方法，其包括使口腔与包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元的组合物，例如，组合物1以及下列等等中的任一种接触，例如通过例如在足以增强口腔中的有益细菌的生长的时间段里定期刷牙。

进一步提供了用于增加有此需要的受试者的口腔中的有益的内源细菌的量的方法，其包括对受试者施用口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种，例如其中组合物中的糖类益生元的量促进有益的内源细菌的生长，例如其中有益的内源细菌是选自由以下组成的组的一种或多种物种：缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、小韦荣氏球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。

进一步提供了相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定殖在受试者的口腔中选择性促进：对口腔健康具有有益效果的细菌的生长、代谢活性或定殖的方法；所述方法包括使口腔接触包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元的口腔护理组合物，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

进一步提供了相对于经由病原性口腔细菌的生物膜形成，在受试者的口腔中选择性促进经由对口腔健康具有有益效果的细菌的生物膜形成的方法；所述方法包括使口腔接触包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元的口腔护理组合物，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

进一步提供了用于减少有此需要的受试者的口腔中的病理学内源细菌的量的方法，其包括对受试者施用口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种，例如其中组合物中的糖类益生元的量抑制病理学内源细菌的生长，例如其中病理学内源细菌是选自由以下组成的组的一种或多种物种：变形链球菌、中间普雷沃氏菌，牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌、和远缘链球菌。

进一步提供了维持和/或重建受试者中的健康口腔微生物区系的方法，所述方法包括使受试者的口腔接触口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

进一步提供了预防或减轻受试者中的齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎、坏死性牙周炎和龋齿中的一种或多种的方法，通过相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定殖在受试者的口腔中选择性促进：对口腔健康具有有益效果的细菌的生长、代谢活性或定殖进行，所述方法包括使受试者的口腔接触口腔护理组合物，其包含有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。

进一步提供了糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如组合物1中任一种的糖类益生元用于预防或减少蛀牙、龋齿和/或牙龈疾病，或者增强口腔中的有益细菌的生长的用途，例如通过使牙表面接触有效量的至少一种糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如组合物1以及下列等等中的任一种。

进一步提供了糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元在制备口腔护理组合物，例如组合物1以及下列等等中的任一种中的用途，所述口腔护理组合物用于预防或减少蛀牙、龋齿和/或牙龈疾病，或者增强口腔中的有益细菌的生长。

在又一个方面中，本发明涉及糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元在制备口腔护理产品，例如组合物1以及下列等等中的任一种中的用途，所述口腔护理产品用于促进有益的固有(内源)细菌的生长，而非有害的细菌的生长。

进一步提供了在口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等中的任一种)中使用糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，以：

(a)相对于病原性口腔细菌的生长、代谢活性或定殖选择性促进对口腔健康具有有益效果的细菌的生长、代谢活性或定殖；

(b)相对于经由病原性口腔细菌的生物膜形成，选择性促进经由对口腔健康具有有益效果的细菌的生物膜形成；

(c)维持和/或重建受试者中的健康口腔微生物区系；或(d)预防受试者中的齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、种植体周围粘膜炎、坏死性齿龈炎、坏死性牙周炎和龋齿中的一种或多种。

在另一个方面中，本发明涉及筛选促进有益口腔细菌的生长的化合物的方法，其中筛选步骤包括：

●测定第一化合物(例如测试化合物)促进有益的口腔细菌的生长，而同时负面影响病原性口腔细菌的生长的能力，例如，比较至少一种有益的口腔细菌物种和至少一种病原性口腔细菌物种的生长，例如其中通过在存在和缺乏所述第一化合物的情况下培养至少24小时后的光密度或生物膜形成测量所述第一化合物对生长的影响；

●任选地，测定第二化合物(例如对照化合物)促进有益的细菌的生长，而同时负面影响病原性口腔细菌的生长的能力；

●任选地，比较第一化合物的特征(profile)与第二化合物的特征；

●基于其促进有益的口腔细菌的生长并且抑制病原性口腔细菌的生长的能力，例如与对照化合物相比，选择测试化合物进行进一步测试。

例如，前述筛选方法中的对照化合物可以是糖类益生元，例如选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物的糖类益生元，例如，组合物1以及下列等等中的任一种。在一些实施方案中，有益的口腔细菌是选自由以下组成的组的一种或多神物神：缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、小韦荣氏球菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌和内氏放线菌。在一些实施方案中，病原性口腔细菌是选自由以下组成的组的一种或多种物种：变形链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌、和远缘链球菌。本发明进一步提供了在此种筛选方法中鉴定的化合物在前述方法和用途中的任一种中的用途。

详述

除非另外指明，术语“％”或“百分比”在结合本发明的牙膏组合物的成分使用时意图指按牙膏组合物中的指定成分的重量计的百分比。

如本文中使用，“清洁”一般指除去靶标表面上的污染物、污物、杂质和/或外来物。例如，在口腔表面的背景中，其中表面是牙釉质，清洁可以除去膜或污点，如蚀斑生物膜、菌膜或牙垢的至少一些。

术语“固有”和“内源”贯穿整个此公开可互换使用。

术语“口腔组合物”在本文中用于指在平常的使用过程中在口腔中保留足以接触基本上所有牙齿表面的时间，但是不被有意摄取的产品。此类产品包括例如洁齿剂，如牙膏和凝胶、漱口剂、口香糖和糖锭。

本发明中使用的糖类益生元是口腔可接受(即在口腔护理配制剂中的相关浓度时无毒)并且促进有益的口腔细菌的生长，而同时负面影响病原性口腔细菌的生长的糖或糖衍生物，例如氨基糖或糖醇，例如单糖、二糖或三糖(包括氨基糖和糖醇)。在具体的实施方案中，糖类益生元选自D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇、N-乙酰基-D-甘露糖胺及其混合物。D-松二糖是一种二糖，又称为α-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-α-D-呋喃果糖或(3S，4R，5R)-1，4，5，6-四羟基-3-[(2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)噁烷-2-基]氧基己-2-酮。D-松三糖是一种又称为松三糖的非还原性三糖，其可以被部分水解以提供松二糖和葡萄糖。它的IUPAC名称是(2R，3R，4S，5S，6R)-2-[[(2S，3S，4R，5R)-4-羟基-2，5-二-(羟基甲基)-3-[[(2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)-2-四羟基吡喃基]氧基]-2-四羟基呋喃基]氧基]-6-(羟基甲基)四羟基吡喃-3，4，5-三醇。D-乳糖醇包含与糖醇连接的单糖。D-乳糖醇又称为4-O-α-D-半乳吡喃糖基-D-葡萄糖醇。肌醇是一种在每个碳上携带羟基基团的环己烷，并且是具有相同元素组成(C₆H₁₂O₆)的葡萄糖的一种代谢物。它正式称为(1R，2R，3S，4S，5R，6S)-环己烷-1，2，3，4，5，6-六醇。N-乙酰基-D-甘露糖胺是一种乙酰化的氨基-单糖，更正式称为2-乙酰胺基-2-脱氧-D-甘露糖。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物，例如组合物1以及下列等等包含水。本文中公开的口腔护理组合物(例如，组合物1以及下列等等)的制备中采用的水应当是去离子化的，并且不含有机杂质。水可以构成口腔护理组合物的平衡。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0至90重量％水，例如0.1至90重量％水，例如1至80重量％水，例如2至70重量％水，5至60重量％水，例如5至50重量％水，例如20至60重量％水，例如10至40重量％水。此种水量包含添加的自由水以及与口腔护理组合物的其它组分，如与山梨糖醇一起引入的那种量。

增稠剂提供期望的稠度和/或稳定和/或增强口腔护理组合物的性能(例如，在使用时提供期望的活性释放特征)。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.01至15重量％的增稠剂，0.1至15重量％的增稠剂，例如0.1至10重量％的增稠剂，例如0.1至5重量％的增稠剂，例如0.5至10重量％的增稠剂，例如0.5至5重量％的增稠剂，例如1至4重量％的增稠剂，例如2至5重量％的增稠剂，例如2至4重量％的增稠剂，例如3至4重量％的增稠剂。可以对口香糖、糖锭和呼吸薄荷糖(breathmints)、囊剂、非研磨性凝胶和龈下凝胶使用较高的重量百分比。可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的增稠剂包括例如羧基乙烯基聚合物、卡拉胶(又称为角叉菜胶)、羟乙基纤维素(HEC)、天然的和合成的粘土(例如，硅酸镁铝(Veegum)和硅酸镁锂(laponite))、纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠(CMC)和羧甲基羟乙基纤维素钠)、天然的树胶(例如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯树胶、和黄蓍树胶)、胶体硅酸镁铝、二氧化硅(例如细分的二氧化硅)、交联的聚(乙烯基)吡咯烷酮、碳蜡(carbowaxes)、脂肪酸及其盐(例如，硬脂酸和棕榈酸)、脂肪醇(例如硬脂醇)及其混合物。在一些实施方案中，使用增稠性二氧化硅和角叉菜胶的混合物作为本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中的增稠剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.01至15重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，0.1至15重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如0.1至10重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如0.1至5重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如0.5至10重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如0.5至5重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如1至4重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如2至5重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如2至4重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶，例如3至4重量％的增稠性二氧化硅和角叉菜胶。

缓冲剂调节口腔护理组合物的pH，例如到约pH 4.0至约pH 6.0的范围。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.1至10重量％的缓冲液，0.5至10重量％的缓冲液，例如0.5至5重量％的缓冲液，例如0.5至4重量％的缓冲液，例如0.5至3重量％的缓冲液，例如0.5至2重量％的缓冲液，例如1至2重量％的缓冲液。可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的缓冲剂包括例如碳酸氢钠、磷酸钠{例如，单磷酸钠(NaH2PO4)、二磷酸钠(Na2HPO4)、三磷酸钠(Na3PO4)}、氢氧化钠、碳酸钠、焦磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠及其混合物。在一些实施方案中，在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用氢氧化钠作为缓冲剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.1至10重量％的氢氧化钠，例如，0.5至10重量％的氢氧化钠，例如，0.5至5重量％的氢氧化钠，例如，0.5至4重量％的氢氧化钠，例如，0.5至3重量％的氢氧化钠，例如，0.5至2重量％的氢氧化钠，例如，1至2重量％的氢氧化钠。

湿润剂使口腔护理组合物避免在暴露于空气时硬化。某些湿润剂也可以对口腔护理组合物赋予期望的甜味或香味。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含按除湿润剂为基础0至70重量％的湿润剂，例如10至70重量％的湿润剂，例如10至65重量％的湿润剂，例如10至60重量％的湿润剂，例如10至50重量％的湿润剂，例如20至50重量％的湿润剂，例如20至40重量％的湿润剂。可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的湿润剂包括例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇、三甲基甘氨酸及其混合物。在一些实施方案中，在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用甘油、山梨糖醇和丙二醇的混合物作为湿润剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含按纯湿润剂为基础0至70重量％的甘油、山梨糖醇、和丙二醇，例如10至70重量％的甘油、山梨糖醇、和丙二醇，例如10至65重量％的甘油、山梨糖醇、和丙二醇，例如10至60重量％的甘油、山梨糖醇、和丙二醇，例如10至50重量％的甘油、山梨糖醇、和丙二醇，例如20至50重量％的甘油、山梨糖醇、和丙二醇，例如20至40重量％的甘油、山梨糖醇、和丙二醇。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含表面活性剂，例如选自阴离子型、阳离子型、两性离子型、和非离子型表面活性剂及其混合物。在一些实施方案中，表面活性剂贯穿较宽的pH范围是相当稳定的。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.01至10重量％的表面活性剂，例如0.05至5重量％的表面活性剂，例如0.1至10重量％的表面活性剂，例如0.1至5重量％的表面活性剂，例如0.1至2重量％的表面活性剂，例如0.5至2重量％的表面活性剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.01至10重量％的阴离子型表面活性剂，例如0.05至5重量％的阴离子型表面活性剂，例如0.1至10重量％的阴离子型表面活性剂，例如0.1至5重量％的阴离子型表面活性剂，例如0.1至2重量％的阴离子型表面活性剂，例如0.5至2重量％的阴离子型表面活性剂，例如1.5重量％的阴离子型表面活性剂。

可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的阴离子型表面活性剂包括例如

i.水溶性的高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的盐，如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠(sodium N-methyl N-cocoyl taurate)、单椰油酸甘油酯硫酸钠(sodium cocomonoglyceride sulfate)，

ii高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠，

iii.高级烷基醚硫酸盐，例如，式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m是6-16，例如10，n是1-6，例如2、3或4，并且X是Na或K，例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(sodium>3(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na，

iv.高级烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)，和

v.高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)，1，2二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯，磺基月桂酸盐(N-2-月桂酸乙酯磺基乙酰胺钾(N-2-ethyllaurate potassium sulfoacetamide)和月桂基肌氨酸钠。

如本文中使用，“高级烷基”指C6-30烷基。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含阴离子型表面活性剂。在一些实施方案中，阴离子型表面活性剂是在烷基中具有10至18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有10至18个碳原子的脂肪酸的磺化的甘油单酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、和椰子甘油单酯磺酸钠是那种类型的阴离子型表面活性剂的实例。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠或其混合物。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.01至10重量％月桂基硫酸钠，例如，0.05至5重量％月桂基硫酸钠，例如，0.1至10重量％月桂基硫酸钠，例如，0.1至5重量％月桂基硫酸钠，例如，0.1至2重量％月桂基硫酸钠，例如，0.5至2重量％月桂基硫酸钠，例如，1.5重量％月桂基硫酸钠。

研磨剂除去残渣和表面污点。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含5至70重量％的研磨剂，例如，5至60重量％的研磨剂，例如，5至50重量％的研磨剂，例如，5至40重量％的研磨剂，例如，5至30重量％的研磨剂，例如，10至30重量％的研磨剂，例如，10至20重量％的研磨剂。

可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的研磨剂包括例如磷酸钙研磨剂，例如三磷酸钙(Ca₃(PO₄)₂)，羟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)，二水合二磷酸钙(CaHPO₄.2H₂O，在本文中有时又称为DiCal)，焦磷酸钙及其混合物。也可以采用碳酸钙，例如沉淀碳酸钙作为研磨剂。

可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的其它研磨剂包括例如二氧化硅研磨剂，如具有直至约20微米的平均粒度的沉淀二氧化硅，如由J.M.Huber销售的Zeodent以及偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它含硅材料、或其混合物。本文中使用的二氧化硅研磨剂以及其它研磨剂可以具有范围为约0.1和约30微米之间，例如约5和约15微米之间的平均粒度。二氧化硅研磨剂可以来自沉淀二氧化硅或硅胶，如二氧化硅干凝胶。具体的二氧化硅干凝胶在商品名称下由W.R.Grace&Co.Davison Chemical Division销售。沉淀二氧化硅材料包括那些由J.M.Huber Corp.在商品名称下销售的材料，包括携带名称Zeodent 115和119的二氧化硅。

在一些实施方案中，可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的研磨剂包括硅胶和沉淀无定形二氧化硅，其具有约小于约100cc/100g二氧化硅且范围为约45cc/100g至约70cc/100g二氧化硅的吸油值。使用ASTA Rub-Out MethodD281测量吸油值。在一些实施方案中，二氧化硅构成具有约3微米至约12微米，以及约5至约10微米的平均粒度的胶体颗粒。

在一些实施方案中，研磨剂包含较大分数的非常小的颗粒，例如具有小于约5微米的d50，例如具有约3至约4微米的d50的小颗粒二氧化硅(SPS)，例如Sorbosil AC(Ineos)。可以在以降低超敏感性为目的的配制剂中使用此类小颗粒。小颗粒组分可以与第二种较大的颗粒研磨剂组合存在。

可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的低吸油性二氧化硅研磨剂在商品名称Sylodent下由Davison Chemical Division ofW.R.Grace&Co.，Baltimore，Md.21203销售。Sylodent 650(一种由硅胶颗粒构成的二氧化硅水凝胶，所述硅胶颗粒具有按重量计约29％的含水量，直径平均为约7至约10微米，和小于约70cc/100g二氧化硅的吸油性)是可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的低吸油性二氧化硅研磨剂的一个实例。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物，例如组合物1，例如1.1-1.40包含高清洁二氧化硅。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含5至70重量％高清洁二氧化硅，例如，5至60重量％高清洁二氧化硅，例如，5至50重量％高清洁二氧化硅，例如，5至40重量％高清洁二氧化硅，例如，5至30重量％高清洁二氧化硅，例如，10至30重量％高清洁二氧化硅，例如，10至20重量％高清洁二氧化硅。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含甜味剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.005至10重量％的甜味剂，例如0.01至10重量％的甜味剂，例如0.1至10重量％的甜味剂，例如0.1至5重量％的甜味剂，例如0.1至3重量％的甜味剂，例如0.1至1重量％的甜味剂，例如0.1至0.5重量％的甜味剂。可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的甜味剂包括例如蔗糖、葡萄糖、糖精、三氯蔗糖(sucralose)、右旋糖、左旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐(例如糖精钠)、索马甜(thaumatin)、阿斯巴甜(aspartame)、D-色氨酸、双氢查耳酮、安赛蜜(acesulfame)、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate salts)及其混合物。在一些实施方案中，在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用糖精钠作为甜味剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.005至10重量％糖精钠，例如0.01至10重量％糖精钠，例如0.1至10重量％糖精钠，例如0.1至5重量％糖精钠，例如0.1至3重量％糖精钠，例如0.1至1重量％糖精钠，例如0.1至0.5重量％糖精钠。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含食用香料。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.1至5重量％的食用香料(flavorant)，例如0.1至4重量％的食用香料，例如0.1至3重量％的食用香料，例如0.1至2重量％的食用香料，例如0.5至2重量％的食用香料，例如0.6至2重量％的食用香料，例如0.7至2重量％的食用香料，例如0.8至2重量％的食用香料，例如0.9至2重量％的食用香料，例如1至2重量％的食用香料。可以在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的食用香料包括例如精油以及各种调味醛、酯、醇、和相似的材料，以及薄荷醇、香芹酮、和茴脑，以及其混合物。精油的实例包括留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟(sassafras)油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、莱姆酸橙(lime)油、葡萄柚油、和橙油。在一些实施方案中，在本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用薄荷油和留兰香油的混合物作为食用香料。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含色素。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.001至20重量％的色素，例如0.01至20重量％的色素，例如0.01至20重量％的色素，例如0.1至20重量％的色素，例如0.1至10重量％的色素，例如0.1至5重量％的色素，例如0.1至3重量％的色素，例如0.1至1重量％的色素。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含二氧化钛。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.001至20重量％二氧化钛，例如0.01至20重量％二氧化钛，例如0.01至20重量％二氧化钛，例如0.1至20重量％二氧化钛，例如0.1至10重量％二氧化钛，例如0.1至5重量％二氧化钛，例如0.1至3重量％二氧化钛，例如0.1至1重量％二氧化钛。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)进一步包含防龋剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.005至10重量％的防龋剂，例如0.01至10重量％的防龋剂，例如0.01至5重量％的防龋剂，例如0.01至1重量％的防龋剂，例如0.01至0.3重量％的防龋剂，例如0.1至10重量％的防龋剂，例如0.1至5重量％的防龋剂，例如0.1至2重量％的防龋剂，例如0.1至1重量％的防龋剂，例如0.1至0.8重量％的防龋剂，例如0.1至0.6重量％的防龋剂，例如0.1至0.5重量％的防龋剂。在一些实施方案中，防龋剂是氟离子来源。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)进一步包含0.005至10重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.01至10重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.01至5重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.01至1重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.01至0.3重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.1至10重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.1至5重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.1至2重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.1至1重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.1至0.8重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.1至0.6重量％的作为氟离子来源的防龋剂，例如0.1至0.5重量％的作为氟离子来源的防龋剂。可以在本文中公开的口腔组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的氟离子来源的实例参见Briner等的美国专利号3,535,421；Parran，Jr.等的美国专利号4,885,155，和Widder等的美国专利号3,678,154，它们以引用方式完整并入本文。氟离子来源的其它实例包括例如氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如N’-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N’-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、及其组合。在某些实施方案中，氟离子来源包括氟化亚锡、氟化钠、和单氟磷酸钠及其混合物。在一些实施方案中，防龋剂是氟化钠。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含0.005至10重量％氟化钠，例如0.01至10重量％氟化钠，例如0.01至5重量％氟化钠，例如0.01至1重量％氟化钠，例如0.01至0.3重量％氟化钠，例如0.1至10重量％氟化钠，例如0.1至5重量％氟化钠，例如0.1至2重量％氟化钠，例如0.1至1重量％氟化钠，例如0.1至0.8重量％氟化钠，例如0.1至0.6重量％氟化钠，例如0.1至0.5重量％氟化钠。

在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)以足以供应25ppm至25,000ppm的氟离子，例如100至20,000ppm的氟离子，例如300至15,000ppm的氟离子，例如500至10,000ppm的氟离子，例如500至8,000ppm的氟离子，例如500至6,000ppm的氟离子，例如500至4,000ppm的氟离子，例如500至2,000ppm的氟离子，例如500至1,800ppm的氟离子，例如1000至1600ppm，例如1450ppm的氟离子的量包含作为氟离子来源的防龋剂。合适的氟离子水平会取决于具体的应用。在一些实施方案中，消费者使用的牙膏以足以供应1,000至1,500ppm氟离子的量包含作为氟离子来源的防龋剂，儿科牙膏具有稍微更少。在一些实施方案中，用于专业应用的牙粉或涂层以足以供应5,000至25,000ppm氟离子的量包含作为氟离子来源的防龋剂。

增白剂增白它被应用到的牙。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)包含增白剂。在一些实施方案中，本文中公开的口腔护理组合物(例如组合物1以及下列等等)以牙表面增白有效量，例如0.1至90重量％增白剂，例如0.5至50重量％增白剂，例如1至30重量％增白剂，例如2至10重量％增白剂包含增白剂。可以在本文中公开的口腔组合物(例如组合物1以及下列等等)中使用的增白剂的实例包括例如过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其混合物。在一些实施方案中，增白剂是过氧化氢或过氧化氢来源，例如尿素过氧化物或过氧化物盐或复合物(例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐、或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠、和过硫酸钾)，或过氧化氢聚合物复合物(例如过氧化物-聚乙烯吡咯烷酮聚合物复合物)。

以下实施例进一步例示了本发明，但是应当理解本发明不限于此。除非另外指明，本文中和所附权利要求书中提到的所有量和比率按重量计。

实施例

实施例1：微阵列筛选

调查在存在糖类D-松二糖、D-松三糖、D-乳糖醇、肌醇和N-乙酰基-D-甘露糖胺的情况下各种有益的口腔细菌和病原性口腔细菌的代谢活性。

测试的有益的口腔细菌是缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、内氏放线菌和小韦荣氏球菌。测试的病原性口腔细菌是变形链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌和远缘链球菌。

认为能够提高上述有益的细菌中的至少一种，而不提高或仅最小限度提高病原性细菌的生长的底物是益生性底物。

经由针对微生物细胞的高通量表型微阵列系统(PM)(BiologInc.)调查24小时和48小时后在存在上文提及的糖类的情况下测试的细菌的代谢活性程度。每个PM可以含有可以起细菌底物作用的多达95种不同生物化学化合物(例如糖类)以及不含底物的1种阴性对照。使用微阵列板，其中给每块板的不同孔预先加载(由制造商Biolog Inc.进行)待测试的不同糖类。使用分开的微阵列板测试每种细菌物种。因此，在每块具体的板上用多种糖类测试单一细菌物种。微阵列基于使用细胞呼吸作为通用报告物的氧化还原技术。活跃的细胞呼吸导致四唑染料的还原，并且导致强烈颜色的形成——例如，当使用四唑染料“BiologRedox Dye Mix D”时，颜色在染料被还原时从透明/无色改变为紫色。此颜色变化的观察指示哪些底物改善细胞的代谢活性和健康。

从血液琼脂板收集每种细菌物种(在厌氧条件下在37℃温育48小时)，并且转移到IF-0基础接种流体(Biolog Inc.)，其是一种营养不足的培养基。使用BioRad SmartSpec3000光度计在492nm调节所得的细胞悬浮液至42％透光度(相对于不存在细菌物种的基础接种流体的透光度)(通过添加进一步的接种流体或进一步的细菌，直至达到42％透光度实现调节)。通过混合3mL 42％透光度细胞悬浮液与15mL接种流体(该接种流体通过混合11.6mL无菌水、62.5mL IF-0基础接种流体和0.9mL四唑染料“Biolog Redox Dye mix D”形成)，产生等于使用BioRad SmartSpec 3000光度计得到的85％透光度的最终细胞密度，来制备此悬浮液的1∶5稀释液。对于测试的每种糖类，用100μL/孔的此种85％透光度细胞悬浮液直接接种微阵列板(从供应商(Biolog Inc.)获得，糖类已经以粉末形式存在于相关的孔中)。

在厌氧气氛中在37℃温育所有板。在24小时和48小时时在这两个时间点时使用同一块板在492nm用分光光度计(Thermo Scientific Multiskan Ascent)测量颜色变化。对于测试的每种细菌，还使用相应的对照，对照是含有特定细菌(细胞悬浮液)，但不含任何糖类的板孔。在Multiscan微板阅读仪中在不断摇动下24小时和48小时后，对于细菌/糖类的每种组合，以及对于它们相应的对照之每种(即其含有特定的细菌，但无糖类)在492nm的波长测量(使用微板阅读仪)在24小时和48小时时的合成培养基的光密度(OD)。对于每种细菌，用24小时时和48小时时获得的OD数值除以在24小时和48小时时(分别)对相应的对照获得的OD数值，从而对照具有1的数值。因此，对于细菌与糖类的具体组合的大于1的数值指示24小时或48小时后的细菌的代谢活性的增加大于对对照观察到的增加。

对细菌与糖类的每种组合将实验实施三次，在不同的日期实施每种重复(因此，提供三个生物学重复)。如上文，还将对照实施三次。显示的数值是在24小时时和48小时时对细菌与糖类的每种组合获得(如上文详述)的三个单一数值的平均值(均值)。下文表1至4中显示了结果：

表1：在24小时时的病原性细菌

＊＊伴放线菌聚集菌

表2：24小时时的有益的细菌

表3：48小时时的病原性细菌

＊＊伴放线菌聚集菌

表4：48小时时的有益的细菌

在上文的数据中，采取2的数值作为阈值，高于该阈值，糖类引起细菌的显著增加的代谢活性。选择此数值以排除低刺激性代谢物，并且避免假阳性结果。

如可以从上述数据看出，D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇和N-乙酰基-D-甘露糖胺在24小时时展现出益生性效果，而D-松三糖，肌醇在48小时时展现出益生性效果。不受任何理论束缚，认为那些在48小时时展现出益生性效果的底物在延长使用时可以对口腔提供有益的效果。

由于有益的细菌比病原性细菌更快地代谢D-松二糖和N-乙酰基-D-甘露糖胺(根据有益的细菌，而非病原性细菌在24小时时达到上述数据集中的2数值显示)，预期D-松二糖和N-乙酰基-D-甘露糖胺的存在将使有益的细菌在短时标内抑制病原性细菌的生长，因此维持健康口腔微生物区系。由于有益的细菌比病原性细菌更快地代谢D-松二糖和N-乙酰基-D-甘露糖胺，这些糖类在病原性细菌可以开始使用它们前被有益的细菌消耗/代谢(并且因此从环境消除)。不受任何理论束缚，认为当存在有益的细菌和病原性细菌的混合物(如在口腔中)时，可以消除D-松二糖和N-乙酰基-D-甘露糖胺对病原性细菌的刺激效果，如48小时时看到的，因为这些糖类底物已经被有益的细菌代谢，并且因此不可用于病原性细菌的使用。因此，若有益的细菌的生长/代谢活性/定殖在病原性细菌的生长/代谢活性/定殖前得到刺激，则有益的细菌可以繁殖，并且在后者具有生长/繁殖的机会前对病原性细菌施加抑制影响。

关于D-乳糖醇(其可以被认为具有低致龋的甜味剂-参见例如Grenby等，BritishJournal of Nutrition，1989，61，17-24)，尽管在24小时时病原性细菌变形链球菌的代谢活性有增加，但这可以认为是边缘性增加(仅刚好超过阈值“2”)。还注意到在24小时时用D-乳糖醇也看到有益的细菌内氏放线菌、粘放线菌和唾液链球菌(具体地粘放线菌和唾液链球菌)的代谢活性的显著增加。如下文在实施例2和3中显示，D-乳糖醇不刺激变形链球菌的生长或其生物膜形成。鉴于此，仍认为D-乳糖醇是益生性的。

实施例2：24小时光密度

调查了各种有益的口腔细菌和病原性口腔细菌在存在糖类D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇和N-乙酰基-D-甘露糖胺(作为实例)的情况下的生长程度。

测试的有益的口腔细菌是缓症链球菌、唾液链球菌、血链球菌、粘放线菌、格氏链球菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、内氏放线菌和小韦荣氏球菌。测试的病原性口腔细菌是变形链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、福赛斯坦纳菌、伴放线菌聚集菌和远缘链球菌。

认为能够提高上述有益的细菌中的至少一种，而不提高或仅最小限度提高病原性细菌的生长(或最大生长密度)的底物是益生性化合物。

通过设立24小时里在营养丰富培养基(脑心浸液肉汤(BHI)，Oxoid)中的生长曲线调查测试的细菌响应选择的糖类(肌醇、D-乳糖醇、D-松二糖和N-乙酰基-D-甘露糖胺)的生长程度。通过将来自血液琼脂板的相应的细菌转移到BHI，并且在37℃对于粘放线菌、小韦荣氏球菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、福赛斯坦纳菌、内氏放线菌、和生痰二氧化碳嗜纤维菌在厌氧气氛中，并且对于唾液链球菌、血链球菌、缓症链球菌、伴放线菌聚集菌、变形链球菌、远缘链球菌和格氏链球菌在5％CO₂环境中温育过夜制备后期指数生长期液体培养物。将过夜培养物转移到BHI，并且通过测量600nm的光密度(OD₆₀₀)(BioRad>7CFU/ml(每ml的集落形成单位)的浓度。对于每种菌株，将200μl细菌悬浮液添加到含有20μl相应糖类的96孔板。将糖类的终浓度设置为5、10、20和25μmol/ml。对于测试的每种细菌，还使用相应的对照，其不含糖类。如先前描述，温育板。

对于细菌/糖类的每种组合，并且对于它们相应的对照之每种(即没有糖类的营养丰富培养基中的具体细菌)，在0小时和24小时时在630nm(OD₆₃₀)测量光密度(ThermoScientific>2环境中培养的细菌/糖类的组合的OD₆₃₀。对于细菌/糖类的每种组合，用在24小时时间段里获得的最大OD值除以在24小时时段里对相应的对照获得的最大OD值，使得对照具有1的数值。因此，关于细菌与糖类的具体组合的大于1的数值指示24小时里的细菌生长的程度大于对照的24小时里的细菌生长的程度。

在不同的三天实施实验(因此提供3个生物学重复)，并且在每天，对于细菌与糖类的每种组合和对于每种对照一式四份实施实验(因此提供4个技术重复)。对于每天和对于每种组合，计算对4个技术重复获得(如上文详述)的数值的平均值(均值)以提供每天的每种组合的单一数值。下文表5a，b至6a，b中显示的数值是对细菌与糖类的每种组合获得的三个单一数值的平均值(均值)。下文表5a，5b，6a，6b中显示了结果：

表5a：24小时里的病原性细菌

＊伴放线菌聚集菌

表5b：24小时里的病原性细菌

＊伴放线菌聚集菌

表6a：24小时里的有益的细菌

表6b：24小时里的有益的细菌

在上述数据中，采取1.25的数值作为阈值，高于该阈值，相对于对照，糖类引起细菌的显著增加的生长程度。选择此数值以排除低刺激性代谢物，并且避免假阳性结果。

如可以从上述数据看出，D-松二糖和N-乙酰基-D-甘露糖胺在5、10、20和25μmol/ml的浓度展现出益生效果。D-乳糖醇在10、20和25μmol/ml的浓度展现出益生效果。

实施例3：24小时生物膜生长

还调查了糖类D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇和N-乙酰基-D-甘露糖胺(作为实例)对各种有益的口腔细菌和病原性口腔细菌的生物膜生长的影响。

认为能够增加上述有益的细菌中的至少一种的生物膜质量，而不增加或仅最小限度增加病原性细菌的生物膜质量的底物是益生性化合物。

通过设立24小时里在营养丰富培养基(脑心浸液肉汤(BHI)，Oxoid)中的生物膜生长测定法调查测试的细菌响应选择的糖类(D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇和N-乙酰基-D-甘露糖胺)的生物膜形成的增加。通过将来自血液琼脂板的相应的细菌转移到BHI，并且在37℃对于粘放线菌、小韦荣氏球菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌、福赛斯坦纳菌、内氏放线菌、和生痰二氧化碳嗜纤维菌在厌氧气氛中，并且对于唾液链球菌、血链球菌、缓症链球菌、伴放线菌聚集菌、变形链球菌、和格氏链球菌在5％CO₂环境中温育过夜制备后期指数生长期液体培养物。将过夜培养物转移到BHI，并且通过测量600nm的光密度(OD₆₀₀)(BioRadSmartSpec>7CFU/ml的浓度。对于每种菌株，将200μl细菌悬浮液添加到含有20μl相应糖类的96孔板。将糖类的终浓度设置为5、10、20和25μmol/ml。对于测试的每种细菌，还使用相应的对照，其不含糖类。另外，对于测试的每种细菌，添加背景对照，用于校准背景染色。此种背景对照含有测试的细菌和0.03重量％作为防腐剂的氯己定。如先前描述，温育板。在24小时后，从板孔除去上清液。用1×100μL>

对于细菌/糖类的每种组合，用在24小时时获得的OD值除以在减去背景对照的OD数值后的对相应对照获得的OD值，从而对照具有1的数值。因此，关于细菌与糖类的具体组合的大于1的数值指示24小时里的生物膜生长大于对照的24小时里的生物膜生长。

在不同的三天实施实验(因此提供3个生物学重复)，并且在每天，对于细菌与糖类的每种组合和对于每种对照一式四份实施实验(因此提供4个技术重复)。对于每天和对于每种组合，计算对4个技术重复获得(如上文详述)的数值的平均值(均值)以提供每天的每种组合的单一数值。下文表7a，7b，8a，8b中显示的数值是对细菌与糖类的每种组合获得的三个单一数值的平均值(均值)。下文表7a，7b，8a，8b中显示了结果：

表7a：24小时时的病原性细菌

＊伴放线菌聚集菌

表7b：24小时时的病原性细菌

＊伴放线菌聚集菌

表8a：24小时里的有益的细菌

表8b：24小时里的有益的细菌

在上述数据中，采取1.6的数值作为阈值，高于该阈值，相对于对照，糖类引起细菌的显著增加的生物膜生长。选择此数值以排除低刺激性代谢物，并且避免假阳性结果。

如可以从上述数据看出，D-乳糖醇、肌醇和N-乙酰基-D-甘露糖胺在5、10、20和25μmol/ml的浓度展现出益生效果。D-松二糖在20和25μmol/ml的浓度展现出益生效果。

实施例4：包含糖类益生元的组合物

使用下述成分制备含有糖类益生元，例如D-松二糖、D-乳糖醇、肌醇或N-乙酰基-D-甘露糖胺的牙膏：

使用下述成分制备包含糖类益生元的另一种牙膏：