一种合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法

摘要

本发明公开了一种合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6?6并环结构的方法，所述方法是使具有式II结构的共轭烯炔酯在溶剂中发生分子内的串联环化反应，从而制得式I所示的6?6并环结构，具体反应式为：式中：R1和R2分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R1和R2一起形成饱和或不饱和的碳环或杂环；R3和R4分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R3和R4一起形成饱和或不饱和的碳环或杂环；R选自C1～C4烷基；P为氨基保护基。本发明所述方法具有操作简单，安全环保，生产成本低，收率高，适合规模化生产等优点，对促进该类化合物在医药领域的广泛应用具有重要价值。

说明书

技术领域

本发明是涉及一种合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法，属于有 机合成技术领域。

背景技术

小檗碱属和乌檀木属类的天然产物中含有四氢吡啶-2-羰基吡啶的6-6并环结构 该类化合物具有良好的抗菌消炎活性；例如：小檗碱属的天然产物 Oxypalmatine、Berlambine，乌檀木属的天然产物Norketoyobyrine、Naucleficine，它们都具 有良好的抗菌消炎活性，目前已经被应用于传统中药中，上述化合物的结构式分别如下所 示：

目前，关于合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法报道较少，主要 合成路线如下：

1)Cushman小组于1979年公开了Berlambine的合成路线(M.Cushman，F.W.Dekow, J.Org.Chem.1979,44,407.)：

此路线共需8步反应，反应步骤相对较长，操作繁琐，选择性较差，总产率约为31％， 收率低，生产成本高，因此该合成路线不适合工业化生产。

2)Ninomiya小组于1986年公开了Naucleficine的合成路线(T.Naito,E.Doi,O.Miyata, I.Ninomiya,Heterocycles1986,24,903.)：

此路线共需6步反应，总产率为38％，但是整体而言，操作还是较为繁琐，选择性较 差，收率仍不够高，并且制备过程中有些步骤反应条件要求较高，同时原料不易得，因此， 总体而言，该路线仍然不适合工业化生产。

综上所述，虽然含有四氢吡啶-2-羰基吡啶的6-6并环结构的小檗碱属、乌檀木属类化 合物具有良好的生物活性，但由于目前的合成方法存在条件苛刻、操作繁琐、成本较高、 收率较低、不适合工业化生产等缺陷，以致严重阻碍了其在医药领域的开发应用。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种条件温和、操作简单、安全 环保、收率较高的合成小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法，以促进该类 化合物在医药领域的广泛开发与应用。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种小檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构的方法，是使具有式II结构的共轭 烯炔酯在溶剂中发生分子内的串联环化反应，从而制得式I所示的6-6并环结构，具体反应 式如下所示：

其中：

R₁和R₂分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R₁和R₂一起形成饱 和或不饱和的碳环(包括芳环、稠环)或杂环(包括烷基杂环、芳杂环、稠杂环)；

R₃和R₄分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R₃和R₄一起形成饱 和或不饱和的碳环(包括芳环、稠环)或杂环(包括烷基杂环、芳杂环、稠杂环)；

R选自C₁～C₄烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基，优选甲基)；

P为氨基保护基(例如：叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、芴甲氧羰基、 三苯甲基或乙酰基，优选叔丁氧羰基)。

作为优选方案，式I化合物具有如下结构通式：

其中：

环A具有式A-1、A-2或A-3所示结构：

其中：Ra₁、Ra₄、Ra₅各自独立的选 自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基；Ra₂、Ra₃各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基； 或者，Ra₁和Ra₂、Ra₂和Ra₃、Ra₃和Ra₄、Ra₁和Ra₅一起形成碳环或杂环；

环B具有式B所示结构：

其中：Rb₁、Rb₂、Rx、Rm各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧 基；虚线表示任选的双键，X为C、N、O或S，当1位与2位之间为双键时，X只能为C 或N；当1位与2位之间为双键且X为N时，Rx不存在；

m为0、1、2或3，当m为0时，Rm不存在。

作为进一步优选方案，环A中：Ra₁、Ra₄、Ra₅均选自氢；Ra₂、Ra₃均选自氢、氟、烷 基或烷氧基；或者，Ra₂和Ra₃一起形成氧杂环(例如：1,3-二氧戊环)；环B中：Rb₁、 Rb₂、Rx、Rm各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基；虚线表示任选的双键，X为 C、N或O，当1位与2位之间为双键时，X为C或N；当1位与2位之间为双键且X为N 时，Rx不存在；m为0或1，当m为0时，Rm不存在。

作为优选方案，使具有式II结构的共轭烯炔酯溶于溶剂中，先在酸性条件、0±5℃下 反应1～5小时，然后浓缩除去酸，再使得到的产物重新溶于溶剂中，在碱性条件、0～60℃ 下进一步反应，制得式I结构的化合物。

作为进一步优选方案，反应中所用的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯 磺酸、樟脑磺酸中的至少一种。

作为进一步优选方案，反应中所用的碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、 六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化 锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8- 二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。

作为进一步优选方案，反应中所用的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯 甲烷、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈中的至少一种。

作为进一步优选方案，碱性条件下的反应温度为0～60℃。

与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

本发明通过共轭烯炔酯(式II所示化合物)自身分子内的串联环化反应，一步制得小 檗碱属和乌檀木属天然产物中6-6并环结构，整个路线操作简单，成本低廉，各种试剂均 简单易得，可商业购买，且不涉及有毒有害危险品试剂，安全环保，同时反应条件温和， 无需高温高压操作，体系稳定，重复性好，生产成本低，收率高(90％左右)，适合规模化 生产，可促进该类化合物在医药领域的广泛开发与应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。

实施例1：的制备

1)取水杨酸甲酯1(1.7mL，13.1mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入60mL(0.2M)的 二氯甲烷，于0℃下滴加5.5mL三乙胺、3.3mL三氟甲磺酸酐，然后于0℃下反应2小时， 加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 旋干溶剂，柱层析(3％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：化合物2(3.3g，产率为 89％)，Rf＝0.56(20％乙酸乙酯-石油醚)。

2)称取已知化合物2(63mg，0.22mmol)和化合物3(100mg，0.33mmol)于25mL 圆底烧瓶中，加入13mg四三苯基膦钯、250mg四丁基碘化铵、2mg碘化亚铜，在氮气保 护下加入4.5mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反应33小时，硅藻土过滤， 旋干溶剂，柱层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体4，即：反应所需的共轭烯 炔酯(75mg，产率为77％)，Rf＝0.34(30％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取制备的共轭烯炔酯(33mg，0.075mmol)于5mL 反应瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反应5 小时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，在氮气保护下将所得粗品直接溶于2mL甲醇， 加入碳酸铯48mg，于室温下反应5小时，旋干溶剂，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取 液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(25％乙酸乙 酯/二氯甲烷)，得淡黄色固体5，即为(16mg，两步产率为73％)， Rf＝0.16(30％乙酸乙酯-石油醚)。

经测试：¹HNMR(500MHz,CDCl₃)：δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝10.9,3.9Hz, 1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.87(s,1H),6.74(s,1H),4.36 (t,J＝6.2Hz,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H)；

¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)：δ162.2,150.3,148.5,137.4,136.7,132.2,128.7,127.9,126.1, 125.9,124.5,122.3,110.5,107.9,101.4,56.2,56.0,39.7,28.1ppm；

HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC₁₉H₁₇NO₃[M]⁺:307.1208；found307.1209。

实施例2：的制备

1)称取化合物6(325mg,1.33mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入6.6mL乙腈、27mL 硝酸银水溶液(0.1N)、6.6mL10％氢氧化钠水溶液，于室温下反应23小时，硅藻土过滤， 加入6N氢氧化钠水溶液调节pH值小于5，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用1N盐酸水 溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于6.6mL(0.2M)N,N-二甲基甲酰胺，加入110mg碳酸钾、0.15mL 硫酸二甲酯，于室温下反应2小时，加入甲醇淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液， 用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(20％乙酸乙酯/ 石油醚)，得淡黄色液体，即：化合物7(410mg，两步产率为97％)，Rf＝0.30(20％乙酸乙 酯-石油醚)。

2)称取化合物7(45mg，0.16mmol)和实施例1中用到的化合物3(50mg，0.16mmol) 于10mL圆底烧瓶中，加入6mg二氯二苯腈钯、9mg四氟硼酸三叔丁基膦、1.6mg碘化 亚铜、180mg四丁基碘化铵，在氮气保护下加入1.6mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)， 于80℃下反应12小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(30-35％乙酸乙酯/石油醚)，得 淡黄色固体8，即：反应所需的共轭烯炔酯(60mg，产率为 73％)，Rf＝0.47(40％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取制备的共轭烯炔酯(60mg，0.12mmol)于5mL 反应瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反应5小 时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，在氮气保护下将所得粗品直接溶于2mL甲醇，加 入碳酸铯78mg，于室温下反应5小时，旋干溶剂，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液， 用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(40％乙酸乙酯/ 二氯甲烷)，得淡黄色固体，即为(22mg，两步_产率为49％)， Rf＝0.10(40％乙酸乙酯-石油醚)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(s, 1H),6.74(s,1H),6.71(s,1H),4.30(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.93(s,3H), 3.92(s,3H),2.90(d,J＝6.0Hz,2H)；

¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)：δ160.2,151.3,150.0,149.5,148.3,135.6,132.3,128.4,122.3, 122.1,119.3,118.9,110.4,107.5,100.8,61.5,56.8,56.2,56.0,39.4,28.2ppm；

HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC₂₁H₂₁NO₅[M]⁺:367.1420；found367.1418。

实施例3：的制备

1)称取可市购的原料化合物9(360mg,2.3mmol)溶于5.7mL(0.4M)的N,N-二甲 基甲酰胺，加入42mg4-二甲氨基吡啶和0.5mL乙醇，并缓慢加入1.1g二环己基碳二亚 胺，于室温下反应8小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)， 得淡黄色固体，即：化合物10(208mg，产率为49％)，Rf＝0.40(30％乙酸乙酯-石油醚)。

2)称取化合物10(51mg，0.28mmol)和实施例1中用到的化合物3(80mg，0.26mmol) 于10mL圆底烧瓶中，加入10mg二氯二苯腈钯、15mg四氟硼酸三叔丁基膦、3mg碘化 亚铜、290mg四丁基碘化铵，在氮气保护下加入2.6mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)， 于80℃下反应5小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(30-50％乙酸乙酯/石油醚)，得 淡黄色固体11，即：反应所需的共轭烯炔酯(94mg，产率为79％)， Rf＝0.30(50％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取制备的共轭烯炔酯(56mg，0.12mmol)于5mL反 应瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反应5小时， 旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，在氮气保护下所得粗品直接溶于2mL甲醇，加入氢氧 化钠9mg，于室温下反应5小时，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥， 过滤，旋干溶剂，柱层析(50-70％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黄色固体12，即为 (33mg，两步产率为88％)，Rf＝0.59(10％甲醇-二氯甲烷)。

经测试：¹HNMR(500MHz,CDCl₃)：δ9.59(s,1H),8.67(s,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H), 7.27(s,1H),6.79(s,1H),6.77(s,1H),4.35(t,J＝6.3Hz,2H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),2.97(t, J＝6.3Hz,2H)；

¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)：δ161.7,151.5,151.3,150.5,148.6,142.4,141.8,129.6, 121.3,119.3,118.7,110.4,108.2,99.1,56.3,56.1,39.5,27.8ppm；

HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC₁₈H₁₆N₂O₃[M]⁺:308.1161；found308.1157。

实施例4：的制备

1)称取已知化合物13(13.3g，32mmol)溶于160mL(0.2M)的二氯甲烷，加入390 mg4-二甲氨基吡啶和6.6mL三乙胺、8.4g二碳酸二叔丁酯，于室温下反应20分钟，加入 饱和氯化铵淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体， 即：化合物14(16.3g，99％)，Rf＝0.37(20％乙酸乙酯-石油醚)。

2)将所得化合物14(5.0g，9.7mmol)于250mL反应瓶中，加入97mL(0.1M)甲 醇，滴加2mL水合肼，回流反应3小时，冷至室温加入2N氢氧化钠水溶液淬灭反应， 加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于48mL(0.2M)的二氯甲烷，滴加4mL三乙胺和3.3mL二碳酸 二叔丁酯，于室温下反应0.5小时，旋干溶剂，柱层析(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄 色固体，即：化合物15(4.3g,两步产率91％)，Rf＝0.35(10％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取化合物15(3.0g,6.2mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入433mg二氯二三苯 基膦钯、118mg碘化亚铜和60mL(0.1M)除氧的甲苯，在氮气保护下加入4.6mL1,8-二 氮杂二环十一碳-7-烯和2.8mL三异丙基硅基乙炔，于80℃下反应1.5小时，旋干溶剂， 柱层析(2-4％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体；

将所得产品溶于25mL(0.2M)的四氢呋喃，于0℃下加入4.9mL四丁基氟化铵四氢 呋喃溶液(1.0N)，于0℃下反应10分钟，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加水，用乙 酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂， 柱层析(10％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：化合物16(1.4g，两步产率为58％)， Rf＝0.16(10％乙酸乙酯-石油醚)。

4)称取实施例1中制备的化合物2(74mg，0.26mmol)、化合物16(100mg,0.26mmol) 于10mL圆底烧瓶中，加入10mg二氯二苯腈钯、15mg四氟硼酸三叔丁基膦、3mg碘化 亚铜、290mg四丁基碘化铵，在氮气保护下加入2.6mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)， 于80℃下反应11小时，旋干溶剂，柱层析(8-10％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体17， 即：反应所需的共轭烯炔酯(100mg，产率为74％)，Rf＝0.24(20％ 乙酸乙酯-石油醚)。

5)称取制备的共轭烯炔酯(50mg，0.1mmol)于5mL反应管 中，加入0.8mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反应5小 时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，在氮气保护下将所得粗品直接溶于2mL二甲亚砜 甲醇，加入碳酸钠21mg，于室温下反应5小时，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用 饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(5％乙酸乙酯/二氯 甲烷)，得淡黄色固体，即为(23mg，产率为84％)，Rf＝0.33(30％乙 酸乙酯/石油醚)。

经测试：¹HNMR(400MHz,DMSO)：δ11.69(s,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J ＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(t,J＝ 6.6Hz,2H)；

¹³CNMR(125MHz,DMSO)：δ161.2,138.0,136.1,132.6,132.3,128.1,127.4,126.1, 125.9,125.5,124.5,123.5,119.4,119.1,112.4,111.6,99.0,40.3,19.2ppm；

HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC₁₉H₁₄N₂O[M]⁺:286.1106；found286.1104。

实施例5：的制备

1)称取实施例3制备的化合物10(47mg，0.26mmol)和实施例4制备的化合物16 (94mg，0.24mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入9mg二氯二苯腈钯、14mg四氟硼酸三 叔丁基膦、3mg碘化亚铜、271mg四丁基碘化铵，在氮气保护下加入2.4mL(0.1M)除氧 的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反应3小时，旋干溶剂，柱层析(35-45％乙酸乙酯/石油 醚)，得淡黄色固体18，即：反应所需的共轭烯炔酯(40mg，产率为 31％)，Rf＝0.26(40％乙酸乙酯-石油醚)。

2)称取制备的共轭烯炔酯(35mg，0.066mmol)于5mL反应 瓶中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反应5小时， 旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，在氮气保护下将所得粗品直接溶于2mL二甲亚砜，加 入氢氧化钠5mg，于室温下反应5小时，旋干溶剂，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液， 用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(20％乙酸乙酯/ 正己烷)，得淡黄色固体，即为(18.6mg，两步产率为98％)，Rf＝0.57 (10％甲醇-二氯甲烷)。

经测试：¹HNMR(500MHz,DMSO)：δ11.81(s,1H),9.32(s,1H),8.66(s,1H),7.63(d,J ＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J ＝7.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H)；

¹³CNMR(125MHz,DMSO)：δ160.9,150.8,150.4,141.4,138.4,137.0,127.5,125.3, 124.3,119.8,119.59,119.3,118.9,114.6,111.9,96.9,40.3,19.1ppm；

HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC₁₈H₁₃N₃O[M]⁺:287.1059；found287.1058。

实施例6的制备

1)称取已知化合物19(200g，0.96mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入9mL(0.1M)的 二氯甲烷和0.4mL三乙胺，于0℃下加入367mg对甲苯磺酰氯，然后于0℃下反应3小 时，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠 和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；柱层析(5-20％乙酸乙酯/ 石油醚)，得白色固体，即：化合物20(329mg,产率94％)，Rf＝0.53(30％乙酸乙酯-石油 醚)。

2)称取化合物20(320g，0.88mmol)溶于17mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入115mg 叠氮化钠，在70℃下反应1小时，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得到化合物21粗品；

3)将所得化合物21粗品直接溶于4mL(0.2M)的四氢呋喃，于室温下加入277mg三 苯基膦，在室温下反应5小时，加入1mL氨水，继续在室温下反应3小时，加入4mL氢 氧化钠溶液(2.5N)，继续室温反应2小时，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠 水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于4mL(0.2M)的二氯甲烷，滴加0.18mL三乙胺、0.23mL二碳 酸二叔丁酯，于室温下反应半小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加水，用乙酸乙酯 萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，旋干溶剂，柱层析(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：化合物22(257mg， 三步产率为95％)，Rf＝0.40(20％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取化合物22(900mg,2.94mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入100mg二氯二三 苯基膦钯、28mg碘化亚铜、69mg三苯基膦、在氮气保护下加入14mL(0.2M)除氧的甲 苯、1.6mL三乙胺、0.85mL三甲基硅基乙炔，于室温反应2.5小时，硅藻土过滤，旋干溶 剂，柱层析(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体；将所得产品溶于14mL(0.2M)的 甲醇，于0℃下加入81mg碳酸钾，于0℃下反应30分钟，加入饱和氯化铵水溶液淬灭 反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，旋干溶剂，柱层析(20-30％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：化合物23(780 mg,两步产率为90％)，Rf＝0.25(30％乙酸乙酯-石油醚)。

4)称取化合物23(80mg,0.27mmol)和已知化合物24(84mg,0.30mmol)于25mL 圆底烧瓶中，加入16mg四三苯基膦钯、300mg四丁基碘化铵、3mg碘化亚铜，在氮气保 护下加入2.7mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反应5小时，硅藻土过滤， 旋干溶剂，柱层析(10-30％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体25，即：反应所需的共轭烯 炔酯(104mg，产率为65％)，Rf＝0.52(30％乙酸乙酯-石油醚)。

5)称取制备的共轭烯炔酯(50mg，0.10mmol)于10mL反 应管中，加入0.8mL的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，然后于0℃下反应5 小时，旋干溶剂，用真空泵抽干，除去多余的三氟乙酸；在氮气保护下将所得粗品直接溶 于2mL干燥甲醇，加入碳酸铯28mg，于室温下反应10小时，旋干溶剂，加水，用二氯 甲烷萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂， 柱层析(10-40％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体26，即：(29mg， 产率为77％)，Rf＝0.42(30％乙酸乙酯-石油醚)。

经测试：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.74(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(s,1H), 7.98(s,1H),7.87–7.78(m,3H),7.75(t,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),4.52(t,J＝6.0 Hz,2H),3.28(t,J＝5.9Hz,2H)；

¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)：δ161.5,147.7,138.9,138.6,134.6,129.9,129.6,128.9(q,J ＝32.8Hz),128.4(q,J＝3.4Hz),128.2,128.1,127.6,127.5,127.1,125.8(q,J＝4.1Hz),125.5, 123.9(q,J＝270.5Hz),105.0,39.4,27.6ppm；

HRMS(m/z):ExactmasscalcdforC₂₁H₁₃F₃N₂O[M]+:366.0980；found366.0978。

最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保 护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整 均属于本发明的保护范围。