一种含利福平复方制剂的制备方法

摘要

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种含利福平复方制剂的制备方法。所述的制备方法将利福平和其他活性成分先与热熔成膜材料制备成固体覆膜颗粒，然后将固体覆膜颗粒进一步制备成各种剂型，如装填入胶囊，制成胶囊剂，或压片并包衣，制成薄膜衣片等。本发明的目的在于对处方中各活性成分进行隔离，避免药物在制剂环境下密切接触而产生降解，从而保障复方利福平制剂的稳定性。本发明的制备方法工艺简单、稳定、重现性好，大大降低了利福平和其他活性成分如异烟肼所产生的聚合物，保证了产品疗效，且制剂稳定性考察结果分析表明，该制剂质量稳定。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种含利福平复方制剂的制备方法。

背景技术

利福平，其化学名称为3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，临床上 用于治疗肺结核病，尤其是含利福平、异烟肼的复方制剂，是WHO推荐用于治疗肺结核病的 首选药物。

世界卫生组织(WHO)为了防止耐药性结核病的发生，于2001年第一号公告向全球 推荐了固定剂量复合制剂(FDC)的12种标准化处方组合。WHO在推荐FDC制剂标准处方的同 时，非常强调在制造FDC制剂的时候，一定要保障FDC制剂的产品质量和FDC制剂中利福平的 生物利用度不遭受损失。

众所周知，利福平易水解形成不溶的难吸收的3-甲酰利福霉素SV。在FDC制剂固体 环境中，利福平与异烟肼接触，在利福平自身产生降解的同时，由于异烟肼存在，将进一步 对利福平的降解起到催化作用，加速利福平的水解，大大影响了FDC制剂的质量。故在FDC制 剂制备过程中，要考虑复方药物间的相互影响，采取一定的措施，避免这种影响，严格保障 产品的质量。

目前市场上含有利福平、异烟肼活性成分的复方制剂有片剂、胶囊及两种活性成 分独立制剂的组合包装。现市售的制剂，如复方片剂及胶囊，多采取普通复方制剂的制备工 艺生产，将含有一定量的活性成分的利福平、异烟肼与适量的药用辅料混合，经湿法制粒， 所得湿颗粒干燥后压成片或填装胶囊，这种制备方法会导致活性成分利福平和异烟肼在制 备工程中产生聚合物，使得活性成分含量下降，影响产品质量。难以克服上述降解问题，产 品的稳定性较差，在FDC制剂制造和贮存的过程中，利福平存在不同程度降解，影响FDC制剂 的产品质量。

有研究主张(如专利CN02136930.5所述)二联产品采用双层片，三联产品采用双层 片并包药物衣的方式进行制备，通过尽量避免各药物直接接触，从而阻止利福平降解，上述 工艺虽然可以提高制剂的稳定性，但工艺操作较繁琐，整个生产操作程序复杂，时间及能耗 投入相应较大，且对设备有专门的要求，如压片所用的压片机不能采用普通压片机，应当采 用多工位多层压片机。这种机械较为先进，虽目前国内市场已有产品销售，但相对普通机械 而言，价格昂贵，使用并不普及。

也有研究主张(如03101211.6发明专利)将处方中几个活性成分先分别制成微丸， 然后再将微丸装入胶囊中，这实际上也是一种采取隔离途径减少利福平与异烟肼的接触， 从而避免二者接触产生的利福平降解的制备方法。然而，这种工艺在产品工业化生产中，会 遇到一定的困难。将利福平和异烟肼分别制成微丸，则两种活性成分之间仅以点接触，接触 面积大大减小，这种方法对避免由于接触而产生的利福平降解是有效的，但在解决降解问 题的同时，也引发了新的含量均匀度的问题。对于大部分胶囊填充机，都只填充一种物料， 若处方中利福平与异烟肼分别制成微丸后进行混合，再进行填装，二者是否混合均匀，是很 难以保证的，会影响甚至改变了处方剂量。除非分次将两种甚至多种微丸依次填充到胶囊 中去，显然，普通的胶囊填充机时无法完成的。另外的方法，即使用2、3、4工位的胶囊填充机 分别依次将几种微丸定量填充到胶囊中。但是，与上述双层片提及的理由相同，这种机械价 格昂贵，在生产企业中使用并不普及，且高昂的设备投资必然导致产品生产成本提高，降低 产品的性价比，削弱产品的市场竞争力。

也有研究主张(如CN200610092091.1发明专利)将药物做成颗粒，再对各个颗粒分 别进行包衣，研究者的目的一方面是隔绝各成分之间的接触，另一方面是意图使处方组成 各活性成分在不同的部分溶出释放，两方面的最终目的均是避免利福平与其他成分的接 触。但上述主张的实施需对不同成分分别制粒并分别包衣，在实际的工业化生产上严重的 增加了工人的工作量，延长工艺时间，加重了生产设备及场地的生产负担，另外，将利福平 或异烟肼包肠溶衣，使其在小肠上段释放，其它活性成分颗粒在胃中释放，通过这种方法 也可以使利福平避免与其他活性成分接触，理论上可减少利福平降解，但这种解决方式操 作亦繁琐，不同成分分别制粒并包衣或不包衣后再进行混合，由于工艺过程中物料的损失、 包衣后颗粒增重、多种颗粒或颗粒与粉末混合均匀度等问题，不可避免的会影响处方各成 分间的比例，严重的甚至导致复方各活性成分间配比变化，影响药物疗效；且填充时由于包 衣或不包衣的颗粒流动性不同，故难以保证各成分混合均匀，难以保证制剂含量的均匀性。 另外，由于活性成分自身的水解特性，颗粒包衣的实施受到很大的局限，另外，颗粒衣层的 厚度也需要严密把握，过厚则颗粒增大较多，影响后续各成分的混合，衣层过薄机械强度不 够，混合运动中由于冲击力导致颗粒破裂或包衣缺损，上述两种情况的发生都将严重影响 制剂的稳定性。但在实际的生产过程中，颗粒包衣衣层的厚度控制却是难以监测及控制的。

本发明也是基于保障FDC制剂的产品质量和利福平的生物利用度不受到损伤，进 行一系列研究和实践的基础上产生的。

发明内容

本申请的发明人通过细致的试验，花费了相当大量的时间及精力的探索与反复实 践后，发现了一种简便易行并可保证药物稳定性的生产制备方法，该制备方法的实施可将 复方制剂中各活性成分有效的隔离开来，并对各成分颗粒分别形成一层韧性的薄膜保护， 所得颗粒具有一定的机械强度，且膜层具有一定的韧性，采用该方法制备的颗粒可无障碍 的进行混合、填充胶囊、压片等后续工艺操作，并确保制备所得制剂产品质量合格、稳定，且 制剂储存过程中具有较好的稳定性。

因此，本发明的目的在于提供一种含利福平复方制剂的制备方法，该制备方法操 作简单，生产周期短，能耗相应较低，且工艺重现性好，生产的产品质量稳定。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种含利福平复方制剂的制备方法，所述的制备方法是：在常温下，首先将热熔成 膜材料粉末与利福平及其他活性成分粉末混合均匀，然后共同加热并制粒，且在加热过程 中对物料进行持续混合搅拌，使物料分散均匀、受热均衡，最后冷却至室温得到固体覆膜颗 粒，所得固体覆膜颗粒进一步制备成含利福平复方制剂；所述热熔成膜材料为常温下为固 态，加热后熔融，冷却后又恢复固体状态的惰性物质。该制备方法是利用热熔成膜材料的热 熔冷塑性进行制粒，通过简便的方法对处方中活性成分进行覆膜制成固体覆膜颗粒，可避 免在制剂环境下利福平和其他活性成分发生密切接触，阻止由此而引起的利福平的降解， 从而保证制剂的稳定性，保证药物质量，为含利福平复方制剂产品的生产提供一种简单可 行、便于操作及控制的方法。

本发明的含利福平复方制剂的制备方法将利福平和其他活性成分先制备成固体 覆膜颗粒，然后将固体覆膜颗粒进一步制备成各种剂型，如装填入胶囊，制成胶囊剂，或压 片并包衣，制成薄膜衣片等。本发明的目的在于对处方中各活性成分进行隔离，避免药物在 制剂环境下密切接触而产生降解，从而保障复方利福平制剂的稳定性。本发明的制备方法 工艺简单、稳定、重现性好，大大降低了利福平和其他活性成分如异烟肼所产生的聚合物， 保证了产品疗效，且制剂稳定性考察结果分析表明，该制剂质量稳定。

本发明的含利福平复方制剂的制备方法特别适用于固体制剂的制备，如胶囊剂、 颗粒剂、片剂等。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，所述热熔成膜材料包括天然 的、半合成的、合成的或人工改性的水溶性材料、油脂性物质及乳化剂，其常温下为固态，加 热后可熔融，冷却后可恢复固体状态的惰性物质。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，优选的，所述热熔成膜材料为 石蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇系列物、泊洛沙姆系列物、脂肪酸甘油酯、 单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、多元醇酯、高级脂肪醇及其酯中的一种或多种。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，更优选的，所述热熔成膜材料 为聚乙二醇系列物。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，所述其他活性成分包括异烟 肼。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，所述其他活性成分还包括吡 嗪酰胺，或吡嗪酰胺和乙丁胺醇。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，所述热熔成膜材料粉末、利福 平及其他活性成分粉末粒径大于等于65目。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，所述加热的温度为40-120℃。

本发明的制备方法的实施不需要特殊设备，所需设备具备加热及搅拌功能，对加 热及混合没有特殊要求，目的只在于尽量使混合物料各部分受热均匀，物料内部温度均衡、 物料各成分间混合分散均匀。

进一步，所述的一种含利福平复方制剂的制备方法，所述制粒采用熔融制粒、流化 床制粒或沸腾制粒法制备。于常温下将固态的待熔融的热熔材料先与活性成分粉末混合均 匀后在配有搅拌器的高速混合机或转筒制粒机或者流化床及沸腾干燥机中加热起始物料， 所用热熔材料表面出现软化、部分熔化后，制备成为颗粒，然后冷却。即热熔材料与活性成 分粉末共同加热，且加热过程中可通过外力对物料进行持续混合，保证物料分散均匀、受热 均衡。

本发明还保护由本发明所述的任一项的制备方法得到的复方制剂。

本发明的有益效果：

本发明的制备方法将处方中活性成分制成覆膜颗粒，以降低各成分间的相互接 触，保证药物质量，操作简单，便于操作及控制，生产周期短，能耗相应较低，且工艺重现性 好，大大降低了利福平和其他活性成分所产生的聚合物，保证了产品疗效，且制剂稳定性考 察结果分析表明，该制剂产品质量稳定。

本发明所述的制备方法的实施不需要特殊设备，所需设备具备加热及搅拌功能， 对加热及混合没有特殊要求，目的只在于尽量使混合物料各部分受热均匀，物料内部温度 均衡、物料各成分间混合分散均匀。与其他方法相比较，最大的优点就是可以使用普通生产 设备进行利福平复方固体制剂的生产，且无需增加额外的工序，这样最大限度的降低了设 备投资，且简化工人的生产操作，缩短生产周期，在保障产品质量的同时，最大程度的降低 了产品的生产成本，有利于工业化大规模生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下对本发明的优选实施例进 行详细的描述。

实施例1异福片

1、处方

(1)素片处方

(2)薄膜包衣处方

羟丙甲纤维素20g

95％乙醇240g

纯化水25g

2、制备方法

(1)制粒：将利福平、异烟肼、PEG6000分别过80目筛并混匀，混合物料加热至80- 100℃，加入摇摆制粒机过16目筛制成颗粒，冷至室温后40目筛整粒。

(2)压片：加入素片处方中剩余物料，混合均匀，用Φ11mm圆冲将颗粒压成片。

(3)包衣：用羟丙甲纤维素配成的浆料包衣，控制片床温度不高于50℃。

实施例2异福胶囊

1、处方

2、制备方法

(1)制粒：将利福平、异烟肼、泊洛沙姆338、蜂蜡、交联羧甲基纤维素钠分别过80目 筛并混匀，混合物料流化床制粒，冷至室温后24目筛整粒。

(2)充填：加入硬脂酸镁，充分混合均匀，分装于2000粒1号胶囊中。

实施例3异福酰胺片

1、处方

(1)素片处方

(2)薄膜衣处方

羟丙甲纤维素20g

95％乙醇240g

纯化水25g

2、制备方法

(1)制粒：将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、PEG6000、泊洛沙姆188、巴西棕榈蜡分别过 80目筛并混匀，混合物料加热至80-120℃，加入摇摆制粒机，过16目筛制成颗粒，冷至室温 后40目筛整粒。

(2)压片：加入素片处方中剩余物料，混合均匀，用Φ11mm圆冲将颗粒压成片。

(3)包衣：用羟丙甲纤维素配成的浆料包衣，控制片床温度不高于50℃。

实施例4异福酰胺胶囊

1、处方

2、制备方法

(1)制粒：将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、PEG4000、PEG6000、固体石蜡、交联羧甲基 纤维素钠分别过80目筛并混匀，混合物料采用沸腾制粒法制成颗粒，冷至室温后24目筛整 粒。

(2)充填：加入硬脂酸镁，充分混合均匀，分装于2000粒1号胶囊中。

试验例

取用本发明提供的方法制备的产品(实施例1和实施例3)与我公司市售产品 一同放置于高温(60℃)中进行10天影响因素考察，实施例1的异福片为样 品1，对照药为实施例3的异福酰胺片为样品2，对照药为考察结果见下表：

通过10天考察结果发现，样品1和样品2有关物质增长与对照药一致，但本品发明 提供的制备工艺简单易行，同时制备所得产品溶出度较对照药更理想，同时溶出度受高温 影响较小，故在运输及储存过程中更能保持产品质量稳定，药效始终如一。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。