一种含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀的药物组合制剂

摘要

本发明公开了一种药物组合制剂，包括第一分离部分，该第一分离部分含有氨氯地平和罗苏伐他汀；以及第二分离部分，该第二分离部分含有氯沙坦，具有较好的溶出度和稳定性。本发明药物组合制剂含有具有不同作用机理的氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀，可有效地用于防止或治疗心血管疾病。该药物组合制剂可将活性成分之间的相互作用最小化，对氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀表现出优异的储存稳定性和溶出度，从而可以在制药工业中应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀的药物组合制剂。具体地，本发明涉及一种药物组合制剂，该药物组合制剂包括第一分离部分和第二分离部分，其中，所述第一分离部分含有氨氯地平和罗苏伐他汀，所述第二分离部分含有氯沙坦，具有较好的溶出度和稳定性。

背景技术

无明显的基础病因的高血压称为原发性高血压，大约90％-95％的高血压病例属于原发性高血压。导致原发性高血压的确切病因不明，但是通常认为心输出量(心室射出的血液量)的增加、外周阻力等因素可引起此类疾病。与高血压有关的风险因素包括心理因素和环境因素，例如喝酒、抽烟、年龄增长、缺乏运动、肥胖、饮食中的食盐过多、压力等等。从基因的角度看，如果父母均患有高血压，那么其后代有80％的几率患有高血压。如果父母其中一位患有高血压，那么其后代患有高血压的几率是25％到50％。

治疗高血压的最终目标是保持最佳的血压，以尽量减少由高血压引起的组织损伤。因此，采取预防性的生活方式与服用药物一样重要。对高血压患者而言，其目标是保持血压低于140/90毫米汞柱；而对于具有糖尿病或肾炎并发症的高血压患者而言，其目标是保持血压低于130/80毫米汞柱。

治疗高血压可降低由中风和心血管疾病引起的死亡率。据估计，如果对高血压患者进行适当的处理，那么患中风、心肌梗塞和心脏衰竭的等疾病的风险则可分别降低约35％-40％、20％-25％和50％以上。降低5毫米汞柱收缩压可降低人口基础上7％的全因死亡率，而由冠状动脉心脏疾病和中风引起的死亡率可分别降低9％和14％。此外，血压与阿尔茨海默氏病高度相关，因此，血压管理可减少阿尔茨海默氏病的风险。

如上所述，避免心脑血管并发症的风险因素，对高血压患者而言是非常重要的，因此，连续的血压管理对于他们而言也同样关键。此外，由于在治疗高血压时，需要长期用药，具有不同机制的药物的组合在预防和治疗效果方面优于个体药物。并且，组合疗法可减少个体药物的施用量，因此减少由长期施用个体药物引起的副作用。

通常，根据作用机理，在治疗高血压中使用的药物可分为利尿剂、交感神经阻滞剂和血管扩张剂。血管扩张剂可根据它们的作用机制进一步分为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。

同时，高脂血症是指血脂水平过高，导致在动脉壁上沉积斑块的疾病，随后是炎症，最终为心血管病症。在最近几年，血脂量的异常被定义为血脂异常。

在高血脂症的治疗中，可将非药物疗法与药物结合使用，其中非药物疗法包括例如改变生活方式(包括体育锻炼和饮食)和保持理想体重。常使用他汀类药物，这些药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂使用，可抑制胆固醇的合成，从而显著降低血浆中的LDL胆固醇水平，并且还可部分降低甘油三酯水平。

氨氯地平(Amlodipine)是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐的通用名。特别地，苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate)可通过购买市售的(商品名)获取。韩国专利452491公开了樟脑磺酸氨氯地平(amlodipinecamsylate)对苯磺酸氨氯地平具有优异的溶解性和稳定性，并且通过(商品名)获取。氨氯地平可阻滞钙通道，并且在心血管疾病如心绞痛、高血压和充血性心脏衰竭的治疗中起有效作用。

如美国专利5,608,075、5,138,069和5,153,197所述，氯沙坦(Losartan)是2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名。目前，氯沙坦钾可通过购买市售的(商品名)获取。通过阻断血管紧张素II和其受体的相互作用，氯沙坦主要用于治疗高血压、心脏衰竭、缺血性外周循环障碍、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病性神经病和青光眼，并且还用于防止心肌梗死后心脏衰竭。

氨氯地平和氯沙坦具有相互不同的作用机理，氨氯地平和氯沙坦的组合制剂在预防和治疗效果方面优于个体药物。此外，这种制剂可减少个体药物的施用量，因此减少由长期施用个体药物引起的副作用。韩国专利1160151和1232296等公开了此类组合制剂，目前以(商品名)市售。

罗苏伐他汀(Rosuvastatin)是(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸的通用名，目前可通过购买市售的(商品名)获取。此类基于他汀类的药物可作为HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制胆固醇合成和降低血浆LDL-胆固醇和甘油三酯的浓度。罗苏伐他汀对高胆固醇血症、高脂蛋白血症或动脉粥样硬化的治疗非常有效。

高血压和高脂血症同时出现的几率约为49％，而在治疗心血管疾病的药物中，共同施用和他汀类药物约占30％。

在临床研究中，人们越来越需要一种组合制剂，其包含氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀，它们具有不同的机制，可更有效地治疗心血管疾病。但是，由于设计复杂，并且活性成分之间的相互作用可能引起溶解和稳定性的恶化，因此难以将此类制剂商品化。

因此，本发明的发明人已进行了深入的研究以解决常规制剂中的问题，并发现活性成分的溶出度和稳定性变化取决于双层片剂的结构及其制造方法，以及由此完成的药物组合制剂，该药物组合制剂含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀，具有较好的溶出度和稳定性。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种用于治疗心血管疾病的药物组合制剂，该药物组合制剂包括具有不同作用机理的氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀，具有优异的溶出度和稳定性。

本发明的第一方面提供了一种用于治疗心血管疾病的药物组合制剂，包括：(1)第一分离部分，所述第一分离部分含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂；以及(2)第二分离部分，所述第二分离部分含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂，其中所述分离部分在物理上彼此分离。

本发明含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀的药物组合制剂可有效地用于防止或治疗心血管疾病。该药物组合制剂可将活性成分之间的相互作用最小化，对氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀表现出优异的储存稳定性和溶出度，从而可以在制药工业中应用。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图对本发明进行进一步详细说明。

图1为本发明一实施方式的双层片剂示意图。

图2所示为实施例1与对比例1制得的制剂中氨氯地平的溶出度。

图3所示为实施例1与对比例1制得的制剂中罗苏伐他汀的溶出度。

图4所示为实施例1与对比例1制得的制剂中氯沙坦的溶出度。

图5所示为实施例1与对比例2制得的制剂中氨氯地平的溶出度。

图6所示为实施例1与对比例2制得的制剂中罗苏伐他汀的溶出度。

图7所示为实施例1与对比例2制得的制剂中氯沙坦的溶出度。

图8所示为实施例1-3与对比例3-5制得的制剂中氨氯地平的溶出度。

图9所示为实施例1-3与对比例3-5制得的制剂中罗苏伐他汀的溶出度。

图10所示为实施例1-3与对比例3-5制得的制剂中氯沙坦的溶出度。

图11所示为实施例1与对比例6-7制得的制剂中氨氯地平的溶出度。

图12所示为实施例1与对比例6-7制得的制剂中罗苏伐他汀的溶出度。

图13所示为实施例1与对比例6-7制得的制剂中氯沙坦的溶出度。

图14所示为实施例4-6与对比例8-10制得的制剂中氨氯地平的溶出度。

图15所示为实施例4-6与对比例8-10制得的制剂中罗苏伐他汀的溶出度。

图16所示为实施例4-6与对比例8-10制得的制剂中氯沙坦的溶出度。

具体实施方式

本发明提供了一种用于治疗心血管疾病的药物组合制剂，包括：(1)第一分离部分，所述第一分离部分含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂；以及(2)第二分离部分，所述第二分离部分含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂，其中所述分离部分在物理上彼此分离。

本发明的组合制剂包括第一分离部分和第二分离部分，其中所述分离部分是物理分离的，即氨氯地平和氯沙坦分别装载。因此，可防止氨氯地平与氯沙坦之间的相互作用，从而表现出更好的稳定性。

本发明一实施方式中，组合制剂中的第一分离部分和第二分离部分可分别为第一层和第二层。换而言之，组合制剂可以以双层片剂的形式存在，包括：(1)第一层，所述第一层含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂；以及(2)第二层，所述第二层含有氯沙坦或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂(见图1)。除了双层片剂之外，在本发明的另一实施方式中，该组合制剂可制成第一分离部分与第二分离部分在物理上彼此分离的多种形式，例如核-壳结构。

除了双层片剂，在本发明的另一实施方式中，组合制剂可以为各种形式，其中一个第一分离部分和第二分离部分在物理上彼此分开(例如，核-壳结构)。

本发明的组合制剂包括存在于第一分离部分(或第一层)的氨氯地平或其药学上可接受的盐。本发明采用的药学上可接受的氨氯地平盐可通过使用含有药学上可接受的阴离子的酸进行制备，形成无毒的酸加成盐，例如但不限于氯化氢、溴化氢、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐和樟脑盐。优选地，药学上可接受的氨氯地平盐为苯磺酸氨氯地平及樟脑磺酸氨氯地平，更优选地，为樟脑磺酸氨氯地平(camsylate)。此外，本发明的氨氯地平包括外消旋混合物和(S)-氨氯地平。氨氯地平或其药学上可接受的盐每日的施用量可为5-10mg。

本发明的组合制剂包括存在于第一分离部分(或第一层)的罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。药学上可接受的罗苏伐他汀盐包括但不限于含有聚阳离子的无机盐，优选地为罗苏伐他汀钙。罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐每日的施用量可为10-20mg。

本发明的组合制剂包括存在于第二分离部分(或第二层)的氯沙坦或其药学上可接受的盐。药学上可接受的氯沙坦盐包括但不限于氯沙坦钾。氯沙坦或其药学上可接受的盐每日的施用量可为45-100mg。

本发明的组合制剂中，氨氯地平或其药学上可接受的盐、罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐、氯沙坦或其药学上可接受的盐可按重量比1:1～4:10～20进行混合，但并不限于此。

本发明组合制剂中，第一分离部分(或第一层)和第二分离部分(或第二层)可进一步包括药学上可接受的添加剂，例如药学上可接受的载体或赋形剂。药学上可接受的载体或赋形剂可以为，例如乳糖(乳糖水合物)、微结晶纤维素、甘露糖醇、柠檬酸钠、柠檬酸钙、磷酸钙、甘氨酸和淀粉、崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基钠和组合硅酸盐)和粘结剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。

本发明一实施方式中，组合制剂的第一分离部分(或第一层)包括乳糖水合物和微晶纤维素作为添加剂。乳糖水合物含量为第一分离部分(或第一层)总重量的20wt％-40wt％。微晶纤维素含量为第一分离部分(或第一层)总重量的50wt％-70wt％。在另一实施方式中，乳糖水合物和微晶纤维素的比例为1:1.5到1:3。

当乳糖水合物的使用量在上述范围内时，乳糖水合物可形成亲水通道促进活性成分的溶解，从而实现快速溶解。如果使用量低于上述范围，则不能获得快速溶出曲线，而如果使用量超过上述范围，那么将延长乳糖水合物完全溶解的所需时间，从而减慢活性成分的溶解。当使用微结晶纤维素，并且其使用量在上述范围内，那么会使压片过程变得容易。然而，使用量小于上述范围，在压片过程中可能会造成一些困难；而使用量大于上述范围，则可能会导致制剂的尺寸过大。

因此，在上述用量范围内使用乳糖水合物和微晶纤维素可显著改善氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的溶出度。

本发明一实施方式中，组合制剂的第二分离部分(或第二层)可通过传统方法制备，例如压实制粒后压片(compactiongranulationfollowedbytableting)。本发明另一实施方式中，第二分离部分以颗粒形式，通过干法辊压工艺(dryrollercompactionprocess)制得。根据本发明实验结果，通过将压实制粒工艺(compactiongranulation)制备得到的第一分离部分和第二分离部分进行简单混合并压片，制得组合制剂，制得的组合制剂改善了氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的溶出度，并且氨氯地平和罗苏伐他汀显示出优异的溶出曲线。

通过简单混合氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦制备组合制剂时，氯沙坦会产生凝胶化的问题。氯沙坦易溶于纯水中，在相对高的pH值(例如pH4.0、pH6.8)下容易释放，而在低pH值(例如，pH1.2，pH值2.0)下由于凝胶化，释放非常缓慢。该问题对制剂的溶出度和生物利用度具有明显的不良影响，因为经口给药时，该制剂会首先暴露于具有低pH值的酸性胃液。如对比例1所示，由于制剂中的氯沙坦凝胶化，氨氯地平及罗苏伐他汀被困在氯沙坦凝胶内，因此不利于溶解。对比例1通过简单地混合上述三种成分，制得单层片剂，其溶解结果明显低于“在pH值1.2下，30分钟时溶出度的80％”。

相比之下，本发明的组合制剂中第一分离部分包括氨氯地平和罗苏伐他汀，第二分离部分包括氯沙坦，将第一分离部分与第二分离部分分离，减少氯沙坦的接触面。因此，可以在低pH值条件下防止氯沙坦凝胶化，从而改善氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的稳定性和溶出度。

同时，本发明还提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的固定剂量组合制剂，包括：(1)第一分离部分，所述第一分离部分含有氨氯地平或其药学上可接受的盐、罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂；以及(2)第二分离部分，所述第二分离部分含有氯沙坦或其药物学上可接受的盐和药学上可接受的添加剂，其中所述分离部分在物理上彼此分离。

上述固定剂量组合制剂的一实施方式中，氨氯地平或其药学上可接受的盐的用量为5-10mg(按转化为氨氯地平游离碱的形式)。上述固定剂量组合制剂的一实施方式中，罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐的用量为10-20mg(按转化为罗苏伐他汀游离酸的形式)。上述固定剂量组合制剂的一实施方式中，氯沙坦或其药学上可接受的盐的用量为45-100mg(按转化为氯沙坦游离碱的形式)。

此外，本发明另一方面提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的药物组合制剂的制备方法，包括：a)将氨氯地平或其药学上可接受的盐、罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂混合；b)将氯沙坦或其药物学上可接受的盐与其药学上可接受的盐混合；以及c)将步骤a)制得的分离部分与步骤b)制得的分离部分装载于制剂中，其中所述分离部分在物理上彼此分离。

在一实施方式中，步骤b)进一步包括制粒步骤，以及在步骤c)中，将步骤a)制得的分离部分与步骤b)制得的颗粒制成双层片剂。

本发明所述心血管疾病选自但不限于心绞痛、高血压、动脉痉挛、心律失常、心脏肥大、脑梗塞、充血性心脏衰竭和心肌梗塞。

以下通过具体实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1-3：采用压实制粒法制备组合双层片剂

依照表1所列成分，将樟脑磺酸氨氯地平、罗苏伐他汀钙、乳糖水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合并过30目筛，加入硬脂酸镁，并在搅拌器中进行搅拌得到含有氨氯地平和罗苏伐他汀的分离部分。

同时，将氯沙坦钾、微晶纤维素、羟丙基纤维素和交聚维酮一起混合，并通过30目筛过筛。然后，筛过的粉末采用辊压机(WP200，Alexanderwerk)在20kN的最小压紧力和2-10rpm的轧辊速度下进行压实，以形成薄片状颗粒。制得的颗粒通过使用菲茨磨机(FitzMill,BAS06,Fitzpatrick,USA)进行粉碎，过20目筛，加入硬脂酸镁，并最终在搅拌器中混合，得到含有氯沙坦的分离部分。

随后，将分离部分通过压片机(KilianSynthesis700,Germany)制成组合双层片剂。该双层片剂包括含有氨氯地平和罗苏伐他汀的分离部分(第一层或上层)，以及含有氯沙坦的分离部分(第二层或下层)。

表1

对比例1：采用干式直接制片法制备单层片剂

依照表2所列成分，将樟脑磺酸氨氯地平、罗苏伐他汀钙、氯沙坦钾、乳糖水合物、微晶纤维素、交聚维酮和羟丙基纤维素混合并过30目筛，加入硬脂酸镁，并在搅拌器中进行搅拌。将该混合粉末进行配制得到单层片剂。

表2

成分对比例1樟脑磺酸氨氯地平7.8(氨氯地平,5mg)罗苏伐他汀钙20.8(罗苏伐他汀,20mg)氯沙坦钾100.0(氯沙坦,91.6mg)乳糖水合物52.0微晶纤维素286.0交聚维酮25.0羟丙基纤维素4.0硬脂酸镁5.0

对比例2：采用干式直接制片法制备双层片剂

依照表3所列成分，将樟脑磺酸氨氯地平、罗苏伐他汀钙、乳糖水合物、微晶纤维素和交聚维酮混合并过30目筛，加入硬脂酸镁，并在搅拌器中进行搅拌得到含有氨氯地平和罗苏伐他汀的分离部分。

同时，将氯沙坦钾、微晶纤维素、羟丙基纤维素和交聚维酮一起混合，并通过30目筛过筛，加入硬脂酸镁，并最终在搅拌器中混合，得到含有氯沙坦的分离部分。

随后，将分离部分通过压片机制成组合双层片剂。该双层片剂包括含有氨氯地平和罗苏伐他汀的分离部分(第一层或上层)，以及含有氯沙坦的分离部分(第二层或下层)。

表3

对比例3-5：采用压实制粒法制备双层片剂

本实施例制备组合双层片剂的步骤基本上与实施例1相同，除了乳糖和纤维素的比例按表4所列各成分有所变化。

表4

对比例6：制备分离部分中含有不同活性成分组合的组合双层片剂

本实施例制备组合双层片剂，该组合双层片剂的第一分离部分含有氨氯地平和氯沙坦，第二分离部分含有罗苏伐他汀。本实施例步骤基本上与实施例1相同，除了选用的成分按表5所列有所变化。

表5

对比例7：制备分离部分中含有不同活性成分组合的组合双层片剂

本实施例制备组合双层片剂，该组合双层片剂的第一分离部分含有氨氯地平，第二分离部分含有氯沙坦和罗苏伐他汀。本实施例步骤基本上与实施例1相同，除了选用的成分按表6所列有所变化。

表6

实施例4-6：制备不同含量活性成分的组合双层片剂

据表7所列组成制备与实施例1-3具有不同含量活性成分的组合双层片剂。

表7

对比例8-10：制备不同含量活性成分的组合双层片剂

根据表8所列组成，采用与实施例1相同的步骤制备组合双层片剂。

表8

试验实施例1：单层片剂与双层片剂的溶出试验

在下列条件下，实施例1与对比例1制备的片剂均经过药物溶出度试验。

-测试条件-

溶出介质：900mL人工胃液，pH1.2

仪器：USP桨法，转速50rpm

温度：37℃

采样：试验开始后5、10、15、30、45、60、90和120分钟时取溶出介质。桨速由50rpm提升至150rpm。30分钟后，即试验开始的150分钟后，取溶出介质用于最终分析。

-分析条件-

柱子：用于液相色谱的不锈钢柱(内径：约4.6毫米，长度：15厘米)，填充有3μm十八烷基甲硅烷硅胶

流动相：6mM己烷磺酸钠一水合物/0.05％v/v磷酸:乙腈(60:40，v/v)

(将6mM己烷磺酸钠一水合物/0.05％v/v磷酸:乙腈(60:40，v/v)加入1L烧瓶中，再小心加入0.5mL的磷酸，加入蒸馏水并充分搅拌。)

检测器：紫外分光光度计(254nm)

流速：1.3mL/min

进样体积：10μL

柱子温度：45℃

-测试标准-

30分钟后80％或以上的溶出度(氨氯地平、罗苏伐他汀)

图2-4所示为溶出度试验结果。如图2-3所示，实施例1制得的双层片剂中含有氨氯地平和罗苏伐他汀的分离部分与含有氯沙坦的分离部分在物理上彼此分离，与采用干式直接制片法制备的对比例1相比，实施例1制得的双层片剂具有较高的溶出度。并且，与对比例1的单层片剂不同，实施例1制备的双层片剂具有良好的氨氯地平和罗苏伐他汀的溶出曲线，满足测试标准。

此外，如图4所示，对比例1的单层片剂在60分钟后具有40％的溶出度或更低，而与对比例1的单层片剂相比，实施例1制备的双层片剂明显具有更高的氯沙坦溶出度。

上述结果说明，氯沙坦与氨氯地平或罗苏伐他汀在相同层时，氯沙坦的凝胶化减慢了氨氯地平或罗苏伐他汀的溶解。

试验实施例2：具有压实制粒的氯沙坦部分的双层片剂与由干式直接制片法制备的双层片剂的溶出度试验

实施例1的双层片剂通过压实制粒法制备，对比例2的双层片剂通过简单的混合再由干式直接制片法制备。在试验实施例1所列条件下，实施例1与对比例2制备的片剂均经过药物溶出度试验，评估氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的溶出度。结果如图5-7所示。

如图7所示，实施例1通过辊压机制得的双层片剂与对比例2不采用辊压机制得的双层片剂在氯沙坦溶出度上并无太大的区别。

然而，如图5-6所示，对比例2不采用辊压机，采用简单混合和干式直接制片法制得的双层片剂具有较大的溶解偏差，以及相对较低的溶出度。此外，对比例2制得的双层片剂氨氯地平和罗苏伐他汀不满足测试标准(30分钟后80％或以上的溶出度)。而且，对比例2未经过压实造粒，由于一些片剂封盖相关的问题，使得氯沙坦层的生产效率低。另一方面，实施例1采用辊压机制得的双层片剂表现出优异的氨氯地平和罗苏伐他汀溶出度，并且满足测试标准。

以上结果表明，氯沙坦颗粒的辊压工艺不仅影响三种活性成分的溶出曲线，也可能会影响压片过程的生产率。

试验实施例3：根据氨氯地平-罗苏伐他汀层中添加剂比例的溶出度变化

在试验实施例1所列条件下，对实施例1-3和对比例3-5制得的双层片剂进行溶出度试验，评估氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的溶出度。结果如图8-10所示。

如图10所示，实施例1-3制得的双层片剂与对比例3-5制得的双层片剂在氯沙坦溶出度上并无太大的区别。

然而，如图8-9所示，实施例1-3制得的双层片剂具有良好的溶出曲线，并且满足测试标准。而对比例3-5制得的双层片剂不满足测试标准。

测试结果表明，就溶出度而言，在氨氯地平-罗苏伐他汀层中，乳糖水合物和微晶纤维素优选比例分别为20wt％-40wt％与50wt％-70wt％。

试验实施例4：对比例6(包含氨氯地平-氯沙坦层和罗苏伐他汀层的片剂)和对比例7(包含氨氯地平层和氯沙坦-罗苏伐他汀层的片剂)的溶出度试验

在试验实施例1所列条件下，对实施例1和对比例6-7制得的双层片剂进行溶出度试验，评估氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的溶出度。结果如图11-13所示。

如图11-13所示，实施例1制得的双层片剂包括氨氯地平-罗苏伐他汀层和氯沙坦层，具有较快、较高的溶出度，以及良好的氨氯地平和罗苏伐他汀溶出曲线，满足测试标准。相比之下，对比例6制得的包括氨氯地平-氯沙坦层和罗苏伐他汀层的双层片剂、对比例7制得的包括氨氯地平层和氯沙坦-罗苏伐他汀层的双层片剂中，所有三种活性成分的溶出度均不满足测试标准，

以上结果表明，包含氨氯地平-罗苏伐他汀层和氯沙坦层的双层片剂更优选，因为双层片剂包含氨氯地平-氯沙坦层和罗苏伐他汀层或包含氨氯地平层和氯沙坦-罗苏伐他汀层时，会由于氯沙坦的凝胶化造成溶解延迟。上述结果也表明了，就溶出度而言，上述三种药物的分离模式是关键。

试验实施例5：加速贮藏条件下的稳定性测试

在以下条件下，对实施例1-3制得的片剂进行稳定性测试，通过对氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的含量变化分析，从而评估其稳定性。

-加速贮藏测试条件-

贮藏条件：贮藏于HDPE瓶中，40℃，75％RH

测试时间：初始，1,2,4和6个月

分析目标：氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦

-分析条件-

柱子：用于液相色谱的不锈钢柱(内径：约4.6毫米，长度：15厘米)，填充有3μm十八烷基甲硅烷硅胶

流动相：6mM己烷磺酸钠一水合物/0.05％v/v磷酸:乙腈(6:4，v/v)

检测器：紫外分光光度计(254nm)

流速：1.3mL/min

进样体积：10μL

柱子温度：45℃

表9

如表9所示，在6个月的加速贮藏下，实施例1-3制得的双层片剂中氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的含量仅有微小的变化，说明其贮存稳定性特别好。

试验实施例6：在加速光热条件下的稳定性测试

在以下条件下，对实施例1-3和对比例1-7制得的片剂进行稳定性测试，分析在加速光热条件下氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦相关物质生成率的变化。结果如表10所示。

-加速测试条件(光稳定性)-

(1)装置：Xe-3-HC(Q-Lab)

(2)温度与湿度：25℃±2℃/60％±5％RH

(3)光照：0.80W/m²/nm,18.44小时

(1,200,000lux，按照ICH指南的方法)

(4)样本：贮藏于培养皿中

(5)测试时间：初始以及暴露于光照后

-加速测试条件(热稳定性)-

(1)温度与湿度：50℃±2℃

(2)样本：贮藏于HDPE瓶中

(3)测试时间：初始，28天后

-分析条件-

柱子：用于液相色谱的不锈钢柱(内径：约4.6毫米，长度：25厘米)，填充有5μm十八烷基甲硅烷硅胶

流动相：6mM己烷磺酸钠一水合物/0.05％v/v磷酸:乙腈(6:4，v/v)

检测器：紫外分光光度计(254nm)

流速：1.0mL/min

进样体积：10μL

柱子温度：45℃

表10

如表10所示，实施例1-3制得的片剂在加速光热条件下具有较高的稳定性，仅生成少量的氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦相关物质。另一方面，对比例1通过简单混合三种活性成分，再直接压制得到片剂，生成的相关物质至少是实施例1-3的5-10倍之多。上述结果表明，通过简单混合制得的片剂在加速光热条件下具有较差的稳定性。

此外，对比例6-7制得的片剂生成的相关物质与对比例1一样多。对比例6的测试结果表明，在加速光热条件下，包含氨氯地平-氯沙坦层和罗苏伐他汀层的双层片剂具有较差的稳定性。类似地，对比例7的结果表明，在加速光热条件下，包含氨氯地平层和氯沙坦-罗苏伐他汀层的双层片剂也具有较差的稳定性。

结果表明，实施例1-3制得的含有氨氯地平-罗苏伐他汀层和氯沙坦层的双层片剂明显具有更良好的稳定性。

试验实施例7：具有不同含量活性成分的双层片剂的稳定性测试

对实施例4-6和对比例8-10制得的具有不同含量活性成分的片剂进行稳定性测试，评估氨氯地平、罗苏伐他汀和氯沙坦的溶出度。结果如图14-16所示。

如图14-16所示，实施例4-6制得的片剂含有50mg氯沙坦和10mg罗苏伐他汀，表现出相似的溶出曲线，满足测试标准。

另一方面，对比例8-10制得的片剂中，氨氯地平和罗苏伐他汀的溶出度不满足测试标准。

上述结果表明，只要氨氯地平-罗苏伐他汀层中乳糖水合物含量达到20wt％-40wt％，并且微晶纤维素含量达到50wt％-70wt％，即使活性成分含量改变，制得的片剂仍可保持较好的溶出度。