用于制备8-(4-氨基苯氧基)-4H-吡啶并2,3-B吡嗪-3-酮衍生物的方法

摘要

本发明总体上涉及有机化学合成的领域，并且特别涉及某些用于由4(4氨基苯氧基)吡啶2,3二胺和相关的化合物(在此表示为(1))通过与乙醛酸(在此表示为(2))反应而合成8(4氨基苯氧基)4H吡啶并[2,3b]吡嗪3酮和相关化合物(在此表示为(3))的方法。化合物(3)在已知的抗癌剂例如1(5叔丁基2(4甲基苯基)吡唑3基)3[2氟4[(3氧代4H吡啶并[2,3b]吡嗪8基)氧基]苯基]脲的合成中是有用的。

说明书

相关申请

本申请涉及：2013年11月25日提交的英国专利申请号1320732.9，其内 容通过引用以其全文结合在此。

技术领域

本发明总体上涉及有机化学合成的领域，并且特别涉及某些用于由4-(4- 氨基苯氧基)吡啶-2,3-二胺和相关的化合物(在此表示为(1))通过与乙醛酸 (在此表示为(2))反应而合成8-(4-氨基苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮 和相关化合物(在此表示为(3))的方法。化合物(3)在已知的抗癌剂例如1- (5-叔丁基-2-(4-甲基-苯基)-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-[(3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪 -8-基)氧基]苯基]脲的合成中是有用的。

背景

在此引用多个出版物以便更充分地说明和披露本发明以及本发明所属领 域的现状。这些参考文献各自通过引用以其全文在此结合入本披露中，其程 度如同每个单独的参考文献特定地并且单独地指明为通过引用而结合。

贯穿本说明书，包括其后的权利要求书，除非上下文另外要求，词语 “包括(comprise)”、或如“包括(comprises)”与“包括 (comprising)”的变化应当被理解成意指包括所陈述的一种整体或步骤、或 多个整体或步骤的组，但不排除任何其他的整体或步骤、或多个整体或步骤 的组。

必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则如本说明书及所附权利要 求书中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述 (the)”包括复数指示物。因此，例如提及“一种药物载体”包括两种或更 多种此类载体的混合物以及类似物。

范围在此经常被表述为从“大约”一个具体值，和/或至“大约”另一个 具体值。当表达这样一种范围时，另一个实施例包括从所述一个具体值和/或 到所述另一个具体值。类似地，当值通过使用先行词“大约”而表达为近似 时，应理解的是，所述具体值形成另一个实施例。

此披露包括可用于理解本发明的信息。这并非承认在此所提供的任何信 息为现有技术或与当前要求保护的发明相关，或任何特定引用或含蓄引用的 出版物为现有技术。

施普林格(Springer)等人，2009，描述了某些化合物，包括例如以下所 示的化合物AA-018，这些化合物可用于例如癌症的治疗中。

1-(5-叔丁基-2-(4-甲基-苯基)-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4- [(3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]脲 (AA-018)

施普林格(Springer)等人，2009还描述了制备此类化合物的方法。作为 那些方法的一部分，将3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基基团形成于两种区 域异构体(2-氧代和3-氧代区域异构体)的混合物中，通过2,3-二氨基-4-氧 基-吡啶基化合物与乙醛酸乙酯进行环化反应，如在下面方案中展示的(从其 中合成27绘出)。

方案1

将在其中的合成27中使用的方法描述为：“使用方法D1，其中获得4- (2,3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(3.50g，10.5mmol)、 2-氟-4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (2.71g，69％)和2-氟-4-(3-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基 氨基甲酸叔丁酯(0.96g，25％)”。

供参考，“方法D1”在其中的合成25的背景下被描述为：“将4-(2,3- 二氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0,86g，2.71mmol)溶解于15 ml的干乙醇中；添加0.8ml(4mmol)的在甲苯中的50％乙醛酸乙酯溶液， 并且将所述溶液在室温下在氩气气氛下搅拌过夜。将溶剂部分地蒸发，并且 通过添加丙酮(10ml)将4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基氧基)苯基 氨基甲酸叔丁酯(0.430g，45％产率)沉淀并滤出”。

此类环化方法受限于低产率。此外，形成两种区域异构体，并且优先形 成所不希望的区域异构体(“2-氧代”)。此外，所希望的区域异构体(“3- 氧代”)的纯化离开所不希望的区域异构体可以是困难的，并且可能需要大 量的柱色谱。

报告的反应产率总结于下表中。

(1)注意，出版物中存在一个差错；报告的240mg产量对应于7％产率， 不是9％产率。

如在此所述，诸位发明人已经确定，所述合成方法可以通过采用不同的 试剂(即，乙醛酸)非常大地被改进(例如，更高产率；优先形成所希望的 区域异构体)，尤其在具体包括大量过量的乙醛酸(即，摩尔过量为至少约 2)的某些反应条件下。

使用乙醛酸的环化

在甲醇中的乙醛酸用于合成吡啶并吡嗪酮双环系统的用途已经报道于有 限数量的出版物中。在每种情况下，所合成的吡啶并吡嗪酮化合物在吡啶基 环上未被取代，亦或在吡啶基环的5-位被卤素取代。

贝克曼(Bekerman)等人，1992，描述了未取代的2,3-二氨基吡啶与乙 醛酸和衍生物在多个溶剂中的反应。在甲醇中，所不希望的区域异构体 (“2-氧代”)的反应常数高于所希望的区域异构体(“3-氧代”)的反应常 数。在氯仿中，所述比率是甚至更高的，有利于所不系望的区域异构体。在 水性介质中，优先形成所希望的区域异构体，然而这些条件不适合于水不溶 性化合物。

米尔班克(Milbank)等人，2011，描述了7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)- 酮从5-溴吡啶-2,3-二胺和乙醛酸在甲醇中的合成。然而，这些异构体作为一 种混合物而获得并且未分离。

巴莱尔(Ballell)等人，2008，描述了在水中的相同合成，其中所不希望 的7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮作为主要异构体以66％产率而获得。类似 地，所不希望的7-氟吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮作为主要异构体以54％产率 而获得。

迄今为止，尚未报道相应方法用于合成4-取代的吡啶并[2,3-b]吡嗪- 2(1H)-酮的用途。因此，环化反应的区域选择性不能以合理的确定性被预测。 此外，诸位发明人证明的和在此描述的高区域选择性是令人吃惊的且出乎意 料的。

描述乙醛酸或乙醛酸酯用于环化的用途的另外的出版物包括以下：阿柏 索卢(Abosolo)等人，1990；贝茨(Bates)等人，1990；伯格曼 (Bergman)等人，1996；克拉克-路易斯(Clark-Lewis)等人，1957；库什 曼(Cushman)等人，1992；德特尔(Dettner)等人，1996；杜贝(Dubey) 等人，2001；丽思(Leese)等人，1955；马什尔卡(Mashelkar)等人， 2006；麦基洛普(McKillop)等人，1997；雷克(Reck)等人，2011；雷姆 里(雷姆里)等人，1989；鲁迪(Rudy)等人，1938；关市(Seki)等人， 1995；谢尔曼(Sherman)等人，2007；齐格勒(Ziegler)等人，1949。

发明概述

本发明的一个方面涉及制备具有化学式(3)的化合物的方法，如在此所描 述：

本发明的另一个方面涉及一种具有化学式(3)的化合物，所述化合物是通 过如在此所描述的合成方法、或包括如在此描述的合成方法的方法而获得 的。

本发明的另一个方面涉及化学合成的方法，所述方法包括制备具有化学 式(3)的化合物的方法，作为所述化学合成的一部分，如在此所描述。

本发明的另一个方面涉及如在此所描述的新颖中间体，其适合用于在此 描述的合成方法中使用。

本发明的另一个方面涉及如在此所描述的此类新颖中间体于在此描述的 合成方法中的用途。

正如本领域技术人员应当理解的一样，本发明的一个方面的特征和优选 实施例也将涉及本发明的其他方面。

发明详述

诸位发明人已经确定，从4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2,3-二胺和相关化合物 (在此表示为(1))合成8-(4-氨基苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮和相关 化合物(在此表示为(3))可以通过在具体包括大量过量的乙醛酸(即，摩尔 过量为至少约2)的某些反应条件下采用不同的试剂(即，乙醛酸；在此表示 为(2))而非常大地被改进(例如更高产率；优先形成所希望的区域异构 体)。

环化步骤

本发明的一个方面是制备具有化学式(3)的化合物的方法：

所述方法包括使处于反应混合物中的具有化学式(1)的化合物：

与具有化学式(2)的化合物：

在环化条件下反应，以形成所述具有化学式(3)的化合物；

其中所述具有化学式(2)的化合物的量与所述具有化学式(1)的化合物的 量在摩尔基础上的比率是至少约2；并且

其中：

-R¹独立地是-H或-R^1A；

-R²独立地是-H或-R^2A；

-R^1A独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^X、-OH、-OR^X或-SR^X；

-R^2A独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^X、-OH、-OR^X或-SR^X；

每个-R^X独立地是直链或支链的饱和C_1-4烷基；

或-R¹和-R²一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N- CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或-CH＝CH-CH＝N-；并且

-NPG是受保护的氨基基团，所述氨基基团对所述环化条件是稳定 的。

注意，互变异构化可能是在具有化学式(3)的化合物的3-氧代-3,4-二氢吡 啶并[3,2-b]吡嗪-8-基基团上，如下所示。除非另外指明，提及一种互变异构 体旨在提及两种互变异构体。

是的互变异构体

为了避免疑义：正-丙基缩写为-nPr；异-丙基缩写为-iPr；正-丁基缩写作 为-nBu；异-丁基缩写为-iBu；仲-丁基缩写为-sBu；叔-丁基缩写为-tBu；并且 苯基缩写为-Ph。

基团-R¹

在一个实施例中，-R¹是-H。

在一个实施例中，-R¹是-R^1A。

基团-R²

在一个实施例中，-R²是-H。

在一个实施例中，-R²是-R^2A。

基团-R^1A

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话独立地是-F、-Cl、-Br或-I；

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话是-F。

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话是-Cl。

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话是-Br。

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话是-I。

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话独立地是-OH或-OR^X。

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话是-OH。

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话是-OR^X。

在一个实施例中，-R^1A如果存在的话是-SR^X。

基团-R^2A

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话独立地是-F、-Cl、-Br或-I；

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话是-F。

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话是-Cl。

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话是-Br。

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话是-I。

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话独立地是-OH或-OR^X。

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话是-OH。

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话是-OR^X。

在一个实施例中，-R^2A如果存在的话是-SR^X。

基团-R^X

在一个实施例中，每个-R^X如果存在的话独立地是-Me、-Et、-nPr、- iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

在一个实施例中，每个-R^X如果存在的话独立地是-Me、-Et、-nPr或- iPr。

在一个实施例中，每个-R^X如果存在的话独立地是-Me或-Et。

在一个实施例中，每个-R^X如果存在的话是-Me。

基团-R¹和-R²一起

在一个实施例中，-R¹和-R²一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH- 、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或-CH＝CH-CH＝N-。

在一个实施例中，-R¹和-R²一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，例如，如在以下 项中：

在一个实施例中，-R¹和-R²一起形成-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH- 、-CH＝CH-N＝CH-或-CH＝CH-CH＝N-。

受保护的氨基基团-NPG

所述受保护的氨基基团-NPG是如下一种受保护的氨基基团，其对所述环 化条件是稳定的。

例如，所述受保护的氨基基团-NPG是如下一种受保护的氨基基团，其对 适度酸性条件(例如，在有机溶剂如MeOH中的乙醛酸)是稳定的并且对于 朝向羰基基团(例如，乙醛酸和乙醛酸乙酯的醛部分)的亲核加成是非反应 性的。广泛范围的适合的保护基团的实例(包括它们形成和随后脱保护的方 法)可以发现于，例如，有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganic Synthesis)((T.格林(T.Greene)和P.伍兹(P.Wuts)；第4版；约翰威 利父子出版公司(JohnWileyandSons)，2006)和保护基团(菲利普J.柯西 恩斯克(PhilipJ.Kocienski)；蒂梅(Thieme)，2005)。

在一个实施例中，-NPG独立地是处于以下形式的受保护的氨基基团：氨 基甲酸酯；酰胺；二酰亚胺；或磺酰胺。

在一个实施例中，-NPG是处于氨基甲酸酯形式的受保护的氨基基团。

在一个实施例中，-NPG独立地是：

氨基甲酸甲酯；

氨基甲酸乙酯；

9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc-NR2)；

9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯；

2-氯-3-茚基甲基氨基甲酸酯(Climoc-NR2)；

苯并[f]茚-3-基甲基氨基甲酸酯(Bimoc-NR2)；

2,7-二-叔丁基[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲 酸酯(DBD-Tmoc-NR2)；

2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc-NR2)

2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯；

1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯；

1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯；

1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯；

叔丁基氨基甲酸酯；

氨基甲酸环丁酯；

氨基甲酸乙烯基酯；

8-喹啉基氨基甲酸酯；

N-羟基哌啶基氨基甲酸酯；

4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮；

氨基甲酸苄酯(Cbz-NR2)；

对-硝基苄基氨基甲酸酯；

3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯；

2,4-二氯苄基氨基甲酸酯；

5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯；

9-蒽基甲基氨基甲酸酯；

氨基甲酸异烟酰基酯；或

S-苄基氨基甲酸酯。

在一个实施例中，-NPG是氨基甲酸叔丁酯。

在一个实施例中，-NPG是处于酰胺形式的受保护的氨基基团。

在一个实施例中，-NPG独立地是：

N-甲酰基酰胺；

N-乙酰基酰胺；

N-氯乙酰基酰胺；

N-三氯乙酰基酰胺；

N-三氟乙酰基酰胺；

N-邻-硝基苯基乙酰基酰胺；

N-邻-硝基苯氧基乙酰基酰胺；

N-3-苯基丙酰基酰胺；

N-3-(对-羟基苯基)丙酰基酰胺；

N-2-甲基-2-(o-苯基偶氮苯氧基)丙酰基酰胺；

N-4-氯丁酰基酰胺；

N-o-硝基肉桂酰基酰胺；

N-甲酰基吡啶基酰胺；

N-(N’-乙酰基甲硫氨酰基)酰胺；或

N-苯甲酰基酰胺。

在一个实施例中，-NPG是处于二酰亚胺形式的受保护的氨基基团。

在一个实施例中，-NPG独立地是：

N-邻苯二甲酰亚胺；

N-四氯邻苯二甲酰亚胺；

4-硝基-N-邻苯二甲酰亚胺；或

N-2,3-二苯基马来酰亚胺；或

N-二噻琥珀酰基酰亚胺。

在一个实施例中，-NPG是处于磺酰胺形式的受保护的氨基基团。

在一个实施例中，-NPG独立地是：

对-甲苯磺酰胺；或

苯磺酰胺。

在一个实施例中，-NPG是如下一种受保护的氨基，其另外地对强碱性条 件(例如，于DMF中的K₂CO₃)和还原条件(例如，于Pd/C上的H₂)是稳 定的。

这样一种基团的实例是氨基甲酸叔丁酯。

组合

应理解，出于清楚的目的描述于分开实施例的背景下的本发明的某些特 征还可以按组合形式提供于单个实施例中。相反地，出于简洁的目的描述于 单个实施例的背景下的本发明不同特征还可以分开地或以任何合适的亚组合 形式提供。与由这些变量(例如，-R¹、-R^1A、-R²、-R^2A、-R^X、-NPG、-A、- Ar、-Y、-A¹、-A²等)代表的化学基团有关的这些实施例的所有组合由本发 明具体地包含，并且在此披露为恰如各自以及每个组合被单独并且明确披露 一样，其程度使此类组合包括那些稳定的多种化合物(即那些可以被分离、 表征、并且用于生物活性测试的多种化合物)。此外，列举于描述此类变量 的实施例中的化学基团的所有亚组合也被具体地包括在本发明中并且在此进 行了披露，就好像化学基团的每一与每个这样的亚组合被单独地并且明确地 在此披露一样。

乙醛酸

具有化学式(2)的化合物是乙醛酸。

乙醛酸(还称为氧代乙酸(oxoaceticacid)；甲醛甲酸(oxoethanoic acid)；和甲酰甲酸)具有化学式OCHCO₂H并且分子量为74.04g/mol。它常 常作为一水合物被处理，即OCHCO₂H●H₂O，所述一水合物具有分子量为 92.05g/mol。两者在室温下均是固体。

过量的乙醛酸

在一个实施例中，具有化学式(2)的化合物的量与具有化学式(1)的化合 物的量在摩尔基础上的比率是至少约2。

在一个实施例中，所述比率是从约2至约25。

在一个实施例中，所述比率是从约2至约20。

在一个实施例中，所述比率是从约2至约15。

在一个实施例中，所述比率是从约2至约10。

在一个实施例中，所述比率是从约5至约25。

在一个实施例中，所述比率是从约5至约20。

在一个实施例中，所述比率是从约5至约15。

在一个实施例中，所述比率是从约5至约10。

在一个实施例中，所述比率是约10。

缓慢的添加速率

在一个实施例中，将具有化学式(1)的化合物和具有化学式(2)的化合物 经至少约30分钟的添加时间合并，以形成反应混合物。

为了避免疑义，在短语“经添加时间”中的术语“经(over)”被用在 此上下文中以意指所述合并基本上连续地发生于贯穿基本上所有添加时间的 持续时间；所述术语旨在包括例如逐滴添加、连续流加等。

在一个实施例中，所述添加时间是从约30分钟至约24小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约1小时至约24小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约2小时至约24小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约3小时至约24小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约30分钟至约18小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约1小时至约18小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约2小时至约18小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约3小时至约18小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约30分钟至约12小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约1小时至约12小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约2小时至约12小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约3小时至约12小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约30分钟至约6小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约1小时至约6小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约2小时至约6小时。

在一个实施例中，所述添加时间是从约3小时至约6小时。

在一个实施例中，所述添加时间是约30分钟。

在一个实施例中，所述添加时间是约1小时。

在一个实施例中，所述添加时间是约2小时。

在一个实施例中，所述添加时间是约3小时。

在一个实施例中，所述添加时间是约6小时。

另外的反应时间

在一个实施例中，在将具有化学式(1)的化合物和具有化学式(2)化合物 已经合并之后(例如，在添加时间之后)，允许所述反应例如在所述反应温 度下继续持续另外的反应时间，任选地伴随着搅拌(即，搅拌所述反应混合 物)。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约1小时至约48小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约1小时至约36小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约1小时至约24小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约1小时至约12小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约3小时至约48小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约3小时至约36小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约3小时至约24小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约3小时至约12小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约6小时至约48小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约6小时至约36小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约6小时至约24小时。

在一个实施例中，所述另外的反应时间是从约6小时至约12小时。

在一个实施例中，将所述反应混合物在另外的反应时间期间搅拌。

反应溶剂

在一个实施例中，所述反应混合物进一步包括反应溶剂。

在一个实施例中，所述反应溶剂是有机溶剂。

在一个实施例中，所述反应溶剂是非质子有机溶剂。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含有机腈(例如乙腈)。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含有机酯(例如乙酸乙酯)。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含亚砜(例如二甲亚砜 (DMSO))。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含有机酰胺(二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其混合 物)。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含芳香族有机溶剂(例如甲苯、 二甲苯或其混合物)。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含直链或支链醚(例如二乙醚、 叔丁基甲基醚或其混合物)。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含环状醚(例如四氢呋喃 (THF))。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含醇。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含C_1-6烷基醇或者两种或更多种 C₁-₆烷基醇的混合物。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含C_1-4烷基醇或者两种或更多种 C₁-₄烷基醇的混合物。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含MeOH、EtOH或THF或其混 合物。

在一个实施例中，所述反应溶剂是MeOH、EtOH或THF或其混合物。

在一个实施例中，所述反应溶剂是或包含MeOH、EtOH、或MeOH和 EtOH的混合物。

在一个实施例中，所述反应溶剂是MeOH、EtOH、或MeOH和EtOH的 混合物。

在一个实施例中，所述反应溶剂是MeOH。

在一个实施例中，所述反应溶剂是EtOH。

在一个实施例中，所述反应溶剂是THF。

溶剂的量

在一个实施例中，所述反应混合物中的反应溶剂的体积相对于每kg具有 化学式(1)的化合物而言是从约5至约50L。

更确切地说，在以上实施例中，按升测量的反应溶剂的体积是按千克测 量的具有化学式(1)的化合物的重量的约5至约50倍。

在一个实施例中，所述反应混合物中的反应溶剂的体积相对于每kg具有 化学式(1)的化合物而言是从约10至约30L。

在一个实施例中，所述反应混合物中的反应溶剂的体积相对于每kg具有 化学式(1)的化合物而言是从约15至约25L。

在一个实施例中，所述反应混合物中的反应溶剂的体积相对于每kg具有 化学式(1)的化合物而言是约20L。

当具有化学式(1)的化合物是N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯 基]氨基甲酸叔丁酯时，其具有实验式为C₁₆H₁₉FN₄O₃并且分子量为334.34 g/mol，一千克包含约3摩尔的具有化学式(1)的化合物。因此，当反应溶剂 的体积相对于每kg具有化学式(1)的化合物而言是从约5至约50L时，具有 化学式(1)的化合物在所述反应混合物中的浓度是从约3mol/5L至约3 mol/50L或从约0.6至约0.06M。类似地，当反应溶剂的体积相对于每kg具 有化学式(1)的化合物而言是约20L时，具有化学式(1)的化合物在所述反应 混合物中的浓度是约3mol/20L或约0.15M。(在此背景中，在所述反应混 合物中的浓度是基于形成所述反应混合物所使用的具有化学式(1)的化合物的 量和溶剂的量的理论浓度，而不是在反应过程过程中具有化学式(1)的化合物 在所述反应混合物中的任何实际的瞬时浓度。)

在一个实施例中，具有化学式(1)的化合物在所述反应混合物中的浓度是 从约0.01至约1M。

在一个实施例中，具有化学式(1)的化合物在所述反应混合物中的浓度是 从约0.02至约0.5M。

在一个实施例中，具有化学式(1)的化合物在所述反应混合物中的浓度是 从约0.05至约0.3M。

在一个实施例中，具有化学式(1)的化合物在所述反应混合物中的浓度是 从约0.05至约0.2M。

在一个实施例中，具有化学式(1)的化合物在所述反应混合物中的浓度是 约0.10M。

在一个实施例中，具有化学式(1)的化合物在所述反应混合物中的浓度是 约0.15M。

组合的方法

在一个实施例中，将具有化学式(1)的化合物溶解于第一溶剂以形成起始 材料溶液，之后与具有化学式(2)的化合物合并以形成所述反应混合物，其中 所述第一溶剂是所述反应溶剂或形成所述反应溶剂的一部分。

在一个实施例中，将具有化学式(2)的化合物溶解于第二溶剂以形成乙醛 酸试剂溶液，之后与具有化学式(1)的化合物合并以形成所述反应混合物，其 中所述第一溶剂是所述反应溶剂或形成所述反应溶剂的一部分。

在一个实施例中：

将所述具有化学式(1)的化合物溶解于第一溶剂以形成起始材料溶 液，之后与所述具有化学式(2)的化合物合并以形成所述反应混合物，其中所 述第一溶剂形成所述反应溶剂的一部分；并且

将所述具有化学式(2)的化合物溶解于第二溶剂以形成乙醛酸试剂 溶液，之后与所述具有化学式(1)的化合物合并以形成所述反应混合物，其中 所述第二溶剂形成所述反应溶剂的一部分。

在一个实施例中，所述第一溶剂和第二溶剂，如果两者均存在的话，是 相同的(例如，两者均是甲醇)。

在一个实施例中，所述第一溶剂和第二溶剂，如果两者均存在的话，是 不同的。

在一个实施例中，通过将所述起始材料溶液添加至所述乙醛酸试剂溶液 中而将所述起始材料溶液与所述乙醛酸试剂溶液合并。

在一个实施例中，通过将所述乙醛酸试剂溶液添加至所述起始材料溶液 而将所述起始材料溶液与所述乙醛酸试剂溶液合并。

在一个实施例中，所述添加(即，将所述起始材料溶液添加至所述乙醛 酸试剂溶液中；将所述乙醛酸试剂溶液添加至所述起始材料溶液中)是连续 地添加(例如经所述添加时间)。

在一个实施例中，所述添加是通过逐滴添加而连续地添加。

在一个实施例中，所述添加是通过连续流加而连续地添加。

在一个实施例中，将具有化学式(2)的化合物以固体添加至所述起始材料 溶液中。

在一个实施例中，将具有化学式(2)的化合物以固体连续地(例如经添加 时间)添加至所述起始材料溶液中。

在一个实施例中，将具有化学式(1)的化合物以固体添加至所述乙醛酸试 剂溶液中。

在一个实施例中，将具有化学式(1)的化合物以固体连续地(例如经添加 时间)添加至所述乙醛酸试剂溶液中。

反应温度

在一个实施例中，所述反应混合物在反应期间的温度是或被维持在从约 0℃至约所述反应混合物的回流温度的温度。

在一个实施例中，所述反应混合物在反应期间的温度是从约0℃至约所 述反应混合物的回流温度的温度。

在一个实施例中，所述反应混合物在反应期间的温度被维持在从约0℃ 至约所述反应混合物的回流温度的温度。

在一个实施例中，所述温度范围是从约0℃至约78℃。

在一个实施例中，所述温度范围是从约0℃至约30℃。

在一个实施例中，所述温度范围是从约0℃至约25℃。

在一个实施例中，所述温度范围是从约5℃至约30℃。

在一个实施例中，所述温度范围是从约5℃至约25℃。

在一个实施例中，所述温度范围是从约10℃至约30℃。

在一个实施例中，所述温度范围是从约10℃至约25℃。

在一个实施例中，所述温度范围是从约15℃至约25℃。

在一个实施例中，所述温度是约20℃。

组合

如以上所讨论的，出于清楚的目的描述于单独实施例的背景下的本发明 的某些特征还可以以组合形式提供于单个实施例中。相反地，出于简洁的目 的描述于单个实施例的背景下的本发明不同特征还可以分开地或以任何合适 的亚组合形式提供。与反应条件(例如试剂的比例；添加试剂的速度；溶 剂；溶剂比例；合并试剂的方法；温度；等)有关的这些实施例的所有组合 由本发明具体地包含，并且在此披露为恰如各自以及每个组合被单独并且明 确披露一样，其程度使此类组合是兼容的。此外，列举于描述此类反应条件 的实施例中的反应条件的所有亚组合也被具体地包括在本发明中并且在此进 行了披露，就好像反应条件的每一与每个这样的亚组合被单独地并且明确地 在此披露一样。

任选的后续步骤

在一个实施例中，所述方法进一步包括如下一个后续步骤(“脱保护步 骤”)：使所述受保护的氨基基团脱保护，例如，使具有化学式(3)的化合 物：

脱保护，以给出具有化学式(4)的化合物：

在一个实施例中，所述方法进一步包括如下一个后续步骤(“脲形成步 骤”)：其中使所得的氨基与适合的5-活化的-3-叔丁基-1-芳基-吡唑反应，例 如，使具有化学式(4)的化合物：

与具有化学式(5)的化合物：

反应，以给出具有化学式(6)的化合物：

其中：

-A是适合于与-NH₂反应以形成脲基团的活化基团；并且

-Ar是苯基、吡啶基或萘基，并且任选地被一个或多个基团-Y取 代，其中每个-Y独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；直链或支链的饱 和C_1-4烷基(例如-Me、-Et)；直链或支链的饱和C_1-4卤代烷基(例如- CF₃)；-OH；直链或支链的饱和C_1-4烷氧基(例如-OMe、-OEt)；以及直链 或支链的饱和C_1-4卤代烷氧基(例如-OCF₃)。

可替代地，在一个实施例中，所述方法进一步包括如下后续步骤(“氨 基活化步骤”，随后是“脲形成步骤”)：使所得的氨基基团活化，随后与 5-氨基-3-叔丁基-1-芳基-吡唑反应，例如，使具有化学式(4)的化合物：

活化，以给出具有化学式(7)的化合物：

并且使具有化学式(7)的化合物与具有化学式(8)的化合物：

反应，以给出具有化学式(6)的化合物：

其中：

-A是适合于与-NH₂反应以形成脲基团的活化基团；并且

-Ar是苯基、吡啶基或萘基，并且任选地被一个或多个基团-Y取 代，其中每个-Y独立地选自卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)；直链或支链的饱 和C_1-4烷基(例如-Me、-Et)；直链或支链的饱和C_1-4卤代烷基(例如- CF₃)；-OH；直链或支链的饱和C_1-4烷氧基(例如-OMe、-OEt)；以及直链 或支链的饱和C_1-4卤代烷氧基(例如-OCF₃)。

在一个实施例中，-Ar是苯基或吡啶基，并且任选地被一个或多个基团-Y 取代。

在一个实施例中，-Ar是苯基，并且任选地被一个或多个基团-Y取代。

在一个实施例中，-Ar是苯基，并且任选地被一个基团-Y取代。

在一个实施例中，-Ar是苯基，并且任选地在间位(例如，如下所示)被 一个基团-Y取代。

在一个实施例中，-Ar是苯基(即，未取代的苯基)。

在一个实施例中，-Y(或每个-Y，如果存在多于一个的话)独立地选自- F、-Me、-CF₃、-OH、和-OMe。

在一个实施例中，-A是氨基甲酸酯基团(即，-NH-C(＝O)OR)。

在一个实施例中，-A是-NH-C(＝O)O-Ph。

在一个实施例中，-A是-NH-C(＝O)O-(4-硝基苯基)。

在一个实施例中，-A是-NH-C(＝O)O-C(CH₃)＝CH₂。

在一个实施例中，-A是-NH-C(＝O)O-(N-琥珀酰亚胺基)(以下示出)。

合适的氨基甲酸酯可以例如通过相应的胺与一种适合的氯甲酸酯(氯甲 酸苯酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、1-甲基乙烯基氯甲酸酯等)或一种适合的碳酸 酯(例如N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯)反应来获得。

在一个实施例中，-A是异氰酸酯基团(即，-NCO)。

适合的异氰酸酯可以，例如，通过相应的胺使用例如光气、三光气或其 衍生物的转化，或通过使用例如二苯基磷酰基叠氮化物将相应的羧酸转化至 酰基叠氮化物、随后进行克尔蒂斯重排而获得。

任选的在先步骤

在一个实施例中，所述方法进一步包括如下在先步骤(“硝基还原步 骤”)：其中还原硝基基团以形成氨基基团，例如，将具有化学式(9)的化合 物：

还原，以给出具有化学式(1)的化合物：

在一个实施例中，所述方法进一步包括如下在先步骤(“偶联步 骤”)：使适合的4-活化的-N-保护的-苯胺与适合的4-活化的-2-氨基-3-硝基 吡啶偶联，例如，使具有化学式(10)的化合物：

与具有化学式(11)的化合物：

反应，以给出具有化学式(9)的化合物：

其中-A¹和-A²是适合于例如在适合的反应条件中与彼此反应以形成醚基 团的活化基团。

在一个实施例中，-A¹是-OH。

在一个实施例中，-A²是卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、氰基(即，-CN)、 酰基氧基(-OC(＝O)Me)、磺酸酯(-OS(＝O)₂Me、-OS(＝O)₂CF₃、- OS(＝O)₂Ph、-OS(＝O)₂(4-甲基苯基)等)、磺酰基(-S(＝O)₂Me)、亚磺酰基 (-S(＝O)Me)、硝基(即，-NO₂)、重氮盐(即-N(+)≡N)或铵盐(- N(+)Me₃)。

在一个实施例中，-A¹是-OH并且-A²是卤素(-F、-Cl、-Br、-I)。

在一个实施例中，-A¹是-OH并且-A²是-Cl。

多步骤合成

因此，在一个实施例中，在此描述的环化方法形成多步骤合成的一部 分，如在以下方案中展示，以给出可例如用作抗癌剂的目标化合物。

方案2

方案3

反应条件的详细研究

以下方案中展示的合成步骤得以详细研究。SM表示“起始材料”；GA 表示“乙醛酸”；DR表示所希望的区域异构体(即3-氧代区域异构体)；并 且UR表示不希望的区域异构体(即2-氧代区域异构体)。

方案4

试剂A：将500mg的N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基 甲酸叔丁酯(“起始材料”，表示SM)溶解于溶剂(表示SM溶剂)中，确 切的说，SM溶剂的体积(表示SM溶剂体积，SMSV)中。如果必要的话将 所述混合物加温，并且然后允许冷却至室温。

试剂B：提供一定量的乙醛酸(表示为GA)，作为乙醛酸一水合物被处 理。将其用作固体(无溶剂)，或将其溶解于相同溶剂(即，SM溶剂)中， 确切地说，SM溶剂的体积(表示为GA溶剂体积，GASV)中，并在室温下 搅拌以提供一种无色溶液。

在研究1-8，将试剂B经添加时间(表示为AT)添加至试剂A，同时将 得到的反应混合物维持在反应温度(表示为XT)。

在研究9-34，将试剂A经添加时间(表示为AT)添加至试剂B，同时 将得到的反应混合物维持在反应温度(表示为XT)。

然后将所述反应混合物搅拌过夜，并且将起始材料(SM)、所希望的区 域异构体(DR)、以及不希望的区域异构体(UR)在得到的产物中的比例 (摩尔％)通过HPLC光谱来确定(即，给出光谱产率)。

在此背景下，将溶剂体积(即，SM溶剂体积和GA溶剂体积)按“体 积”的单位报道，其中一个“体积”是按升计数值等效于按千克计起始材料 SM的重量。(在某种意义上，所述溶剂被处理为假设其具有密度为1 g/cm³，并且1体积是与起始材料SM具有相同重量的溶剂的体积)。并且因 此，在以下所描述的研究7中，将500mg(即0.5g)的SM溶解于25体积 的SM溶剂(即25x0.5mL＝12.5mL)中并且将2当量的乙醛酸一水合物溶 解于1体积的SM溶剂(即1x0.5mL＝0.5mL)中。类似地，在以下所描述 的研究33中，将500g(即0.5kg)的SM溶解于10体积的SM溶剂(即10 x0.5L＝5L)中并且将10当量的乙醛酸一水合物溶解于10体积的SM溶剂 (即10x0.5L＝5L)中。

在这些研究中，当SM是N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨 基甲酸叔丁酯时，其具有实验式为C₁₆H₁₉FN₄O₃并且分子量为334.34g/mol； 因此，一千克包含约3摩尔的SM。并且因此，在以下所描述的研究7中， SM在反应混合物中的理论浓度是约1.5mmol于13mL中，或约0.115M。类 似地，在以下所描述的研究33中，SM在反应混合物中的理论浓度是约1.5 mol于10L中，或约0.15M。

说明和注释：

SM＝起始材料。

GA＝乙醛酸。

SMSV＝起始材料溶剂体积。

GASV＝乙醛酸溶剂体积。

DR＝所希望的区域异构体。

UR＝不希望的区域异构体。

XT＝反应温度。

AT＝添加时间。

(a)经30秒一次性添加乙醛酸。

(b)用EtOH(2x10mL)汽提乙醛酸以去除水。

(c)添加无水MgSO₄(250mg)以去除水。

(d)MeOH是无水MeOH。

(e)还添加AcOH(10当量)。

(f)还添加AcOH(5当量)。

(g)还添加浓H₂SO₄(10当量)。

(h)MeOH是“桶装(drum)”MeOH。

(i)将乙醛酸在使用之前烘箱干燥过夜。

(j)以较大的规模进行，用50g的SM。

(k)以较大的规模进行，用500g的SM。

研究1-8：在室温下，一次性添加乙醛酸给出了优异的比率，但所述比率 在回流下变得较差。然而，此添加的方法不适用于在较大规模使用。这些结 果还显示需要大量过量的乙醛酸。

研究9-17：在高于环境温度下进行所述反应导致了较差的比率。所述反 应可以在0℃下进行，但这不会改进所述特性。使用MgSO₄以去除水或使用 无水MeOH没有差异。

研究20-25：发现与EtOH相比，MeOH给出略微较好的比率。在20℃ 下3至6小时的添加时间，使用10当量的于20体积(总)MeOH中的乙醛酸 一水合物得到最佳特性。

研究26-31：HPLC结果表明在反应混合物中的水分不是有害的。这也通 过以下证明：与更昂贵的HPLCMeOH相比，使用桶装MeOH以及在使用之 前烘箱-干燥乙醛酸一水合物(其是吸湿的)，两者均未改进所述特性。添加 另一种(例如较便宜的)酸(AcOH或H₂SO₄)将乙醛酸一水合物的当量从 10降低至5的努力，导致更差的区域异构体比率。

研究32：基于在研究22中所使用的条件，以较大规模(50g)的另外的 研究，给出83％的光谱产率。然后将所述产物的不同处理在独立运行中进行 研究，以优化分离的产率(即，处理和纯化后的产率)。处理1：所述反应混 合物在真空中的浓缩和EtOH再结晶(10体积)给出48％产率。处理2：所 述反应混合物在真空中的浓缩和MeOH浆(3体积)给出64％产率。处理3： 将所述反应混合物在过滤之前冷却至0℃持续1小时给出60％产率。处理 4：在真空中去除约一半体积的MeOH，冷却至0℃持续1小时，并且过滤， 给出69％产率；所述产物包含1％-2％wt/wt乙醛酸一水合物(起始材料)， 将其经由水浆而去除。

研究33-34：基于在研究22中所使用的条件，以甚至更大规模(500g) 的两个另外的研究，给出89％的光谱产率。对于研究34，还参见以下合成 3，其中获得67％的分离的产率。

化学合成

以下所述的这些合成涉及N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨 基甲酸叔丁酯。然而，认为相同条件可以应用于结构上相似的类似物，如在 此描述的(即，具有相应的基团-R¹、-R²、和-NPG)。

合成1

N-[4-[(2-氨基-3-硝基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯

向50L法兰烧瓶中填充(2-氟-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2840g活性 的，12.50mol)和二甲基甲酰胺(DMF)(18.5L)，随后填充2-氨基-3-硝 基-4-氯吡啶(2083g，12.00mol)和K₂CO₃(2420g，17.51mol)。将DMF (3.5L)用于洗涤。将所述混合物在60℃-65℃下加热5小时(HPLC显示< 2％起始材料)，之后允许冷却至室温过夜。将所述批分成两半，并且在< 30℃下向每半逐滴添加水(16L)(放热添加)，并将所述混合物搅拌1小 时。将固体滤出，用水(2x5L)洗涤并且然后在60℃下烘箱干燥，以给出 4100g的呈深色固体的标题化合物(通过HPLC为>95％，通过NMR为> 95％，90％产率)。

总计7127g(2-氟-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯被处理，这提供了10431g (4-((2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(91％总产 率)。

批次编号 氨基甲酸酯试剂 产物 产率 1 2840g活性 4100g活性 90％ 2 2678g活性 3828g活性 89％ 3 1609g活性 2503g活性 97％ 总计 7127g活性 10431g活性 91％

合成2

N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁酯

向50L容器中填充5％Pd/C(128g，50％湿)和MeOH(23L)。填充 (4-((2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2560g，7.03 mol)，随后填充MeOH洗涤液(2.6L)。将所述浆液在20℃-25℃下搅 拌，同时用H₂供气(3h)，并且然后在H₂气氛下搅拌过夜。在此时间之 后，约30％的起始材料剩余，所以填充另外的5％Pd/C(128g、50％湿)， 并且将所述混合物用H₂喷雾持续另外的4小时。将所述反应混合物在H₂气 氛下搅拌过夜并且通过HPLC是完全的。将催化剂滤出且MeOH(5.7L)用 于洗涤。将滤液在真空中浓缩，用EtOH(5L)汽提，并且烘箱干燥，以按 100％产率给出2355g的标题化合物。通过NMR和HPLC纯度>95％。

总计10431g(4-((2-氨基-3-硝基吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁 酯被处理，这提供了9478g(4-((2,3-二氨基吡啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)氨基甲 酸叔丁酯(99％总产率)。

批次编号 硝基试剂 产物 产率 1 2560g活性 2355g 100％ 2 1540g活性 1392g 98％ 3 6331g活性 5731g 99％ 总计 10431g活性 9478g 99％

合成3

(2-氟-4-((3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

(如以上在研究34中所描述。)向20L烧瓶中填充乙醛酸一水合物 (1376g，14.95mol)和MeOH(5L)。将所述混合物在室温下搅拌以提供 一种无色溶液。将N-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸叔丁 酯(500g，1.495mol)经由加温至40℃而溶解于MeOH(5L)中。允许将 溶液冷却至室温并且在18℃-22℃下经6.5小时逐滴添加至反应容器中(未观 察到放热)，并且然后将所述反应混合物搅拌过夜。HPLC(220nm)显示 89％产物、10％区域异构体、<1％起始材料。将所述反应混合物在旋转蒸发 器上在40℃下汽提至约一半体积，之后冷却至0℃持续1小时。将固体滤 出，用冷MeOH(500mL)洗涤，然后用水(500mL)洗涤，以去除任何残 余的乙醛酸一水合物。将固体在真空烘箱中在45℃下干燥过夜，以按74％产 率提供414g的标题化合物(纯度通过NMR为>97％，通过HPLC为> 99％)。

将所述产物与使用50g和500gN-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟- 苯基]氨基甲酸叔丁酯获得的两批粗产物合并，并且吸附到二氧化硅(1400 g)上。将所述材料在二氧化硅(4kg)上用30％THF/DCM(40L)、然后 40％THF/DCM(40L)洗脱通过柱色谱进行纯化。将所述产物部分合并并浓 缩，以给出906g产物。将此产物在1:1Et₂O:庚烷(8L)中在室温下浆化 1小时，之后滤出并用庚烷(1L)洗涤。将所述材料进行烘箱干燥，以提供 842.2g产物，通过NMR其包含约7％溶剂(5％THF，2％DCM)。总活性＝ 783g(67％产率)。纯度通过NMR为>97％(排除溶剂)并且通过HPLC 为>99％。

总之，总计1050gN-[4-[(2,3-二氨基-4-吡啶基)氧基]-2-氟-苯基]氨基甲酸 叔丁酯被处理，以按67％产率(在硅胶塞柱去除基线杂质之后)给出783g (2-氟-4-((3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。

合成4

8-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮

向10L烧瓶中填充(2-氟-4-((3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基) 苯基)氨基甲酸叔丁酯(783g，2.10mol)和于四氢呋喃(THF)中的1M四- 正丁基氟化铵(TBAF)(8.5L，8.5mol)。将所述混合物加热至回流并且维 持所述温度30小时。HPLC表明所述反应完成。将THF在真空中去除并且将 MeOH(8L)添加至所述黑色粗油中。将所得浆液搅拌1小时，过滤，并且 用MeOH(1L)洗涤。¹HNMR分析显示约11％TBAF存在；因此，将所述 材料在MeOH(8L)中再浆化1小时，过滤，并且用MeOH(1L)洗涤。将 所述产物在45℃下干燥过夜，以提供415g的标题化合物(NMR>95％， HPLC>97％，通过NMR为<1％TBAF，72％产率)。

将总计2217g(2-氟-4-((3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)苯基) 氨基甲酸叔丁酯使用TBAF方法进行脱保护，以按75％产率提供1208.5g8- (4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮。

合成5

5-叔丁基-2-(3-氟苯基)吡唑-3-胺

将4,4-二甲基-3-氧代戊腈(77g，0.62mol)和3-氟苯基肼盐酸盐(100 g，0.62mol)的混合物添加至甲苯(1L)中并且加热至100℃(回流)持续 24小时。然后允许将所述反应混合物冷却至20℃。然后将所述反应混合物过 滤，用甲苯(2x250mL)洗涤，并在真空中干燥。将粗HCl盐与先前批次 (使用180g的3-氟苯基肼盐酸盐进行的)合并，并且在DCM(4L)与饱和 水性NaHCO₃(4L)之间分配。搅拌所述混合物直至没有固体剩余。将DCM 层分离出，干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空中浓缩，以按52％产率提供呈 橙色固体的标题化合物(210g)。纯度通过NMR为>95％并且通过LCMS 为94.4％。

合成6

N-[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)吡唑-3-基]氨基甲酸苯酯

在0℃下，将5-叔丁基-2-(3-氟苯基)吡唑-3-胺(210g，0.90mol)溶解 于THF(5L)，之后添加吡啶(146mL，1.80mol)。在0℃-5℃下经30分 钟逐滴填充于THF(300mL)中的氯甲酸苯酯(113mL，0.90mol)。将所 述反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后允许加温至室温。4小时后， HPLC显示8％阶段1剩余。添加更多的氯甲酸苯酯(11mL，0.088mol)并 且在30分钟之后，HPLC分析指示所述反应完成。添加EtOAc(5L)并且将 有机层用1MHCl(2x1.2L)、水(1.2L)、饱和水性NaHCO₃(1.2L)和 饱和盐水(1.2L)洗涤。将有机相层干燥(MgSO₄)，过滤，并在真空中浓 缩。将粗油吸收在EtOAc:庚烷的1:3混合物中并在真空中浓缩，以给出一 种固体。所述固体在庚烷(2.5L)中浆化1小时，过滤，并且用庚烷(200 mL)洗涤。将材料在40℃下烘箱干燥过夜，以按90％产率提供所述标题化 合物(286g)。纯度通过NMR为>95％。

合成7

1-[2-氟-4-[(3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基]苯基]- 3-[2-(3-氟苯基)吡唑-3-基]脲

向8-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(169.5g，0.623 mol)中填充N-[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸苯酯(220g， 0.623mol)和DMSO(1.7L)。将所述反应混合物在20℃-22℃下搅拌过 夜。¹HNMR指示所述反应完成。将所述反应混合物淬灭入水(8.6L)中并 且搅拌1小时，之后过滤并用水(2x2L)洗涤。将材料在60℃下烘箱干燥 过周末。将固体在EtOAc(3.39L)中浆化1小时，过滤，并且用EtOAc (750mL)洗涤，以给出320g的产物。NMR指示苯酚仍然存在。将材料在 EtOAc(3.2L)中再浆化1小时，过滤，并且用EtOAc(500mL)洗涤并干 燥，以给出293g的所述标题化合物(通过NMR为9％EtOAc，一种单一杂 质0.8％)。如下将固体从THF(5.7L)和庚烷(2.85L)中再结晶：添加 THF并且将所述混合物加热至回流，以实现一种溶液。然后在66℃下经40 分钟添加庚烷并且将所述溶液在60℃下接晶种；然后允许将所述批冷却至室 温，之后滤出固体。将滤饼用庚烷(2.85L)洗涤并且在45℃下烘箱干燥， 以给出211g的标题化合物(64％产率)。

合成8

N-[4-[(3-氧代-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基)-1-萘基)氨基甲酸叔丁酯

将乙醛酸一水合物(2.75g，30mmol)溶解于MeOH(10mL)中。将 (4-((2,3-二氨基吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3mmol) (对于合成，参见例如梅纳德(Menard)等人，2009)于25mLMeOH中的 溶液通过加热烧瓶直至不再有固体剩余来制备。将此溶液逐滴添加(缓慢地 经3小时)至乙醛酸的搅拌溶液中。搅拌过夜后，形成一种沉淀。将所述反 应混合物浓缩，并且将固体通过过滤回收并用10mL冷MeOH洗涤，并且然 后用水洗涤。将饼进行干燥以提供所希望的区域异构体(根据NMR，与报道 的文献化合物相比)，产生627mg(50％)。

与已知方法的比较

如下所总结，在此描述的这些方法提供一种实质上改进的产率，与已知 方法相比，例如，增加从25％至67％-74％以及增加从7％至50％。

(1)：赞邦(Zambon)等人，2010：向4-(2,3-二氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟 苯基氨基甲酸叔丁酯(3.50g，10.5mmol)于干EtOH中的溶液里连续地添加 分子筛和乙醛酸乙酯(3.6mL的于甲苯中的50％溶液，1.7当量)。 将所述溶液在室温下搅拌3小时直至起始材料被消耗(通过TLC监测)。分 离所希望的区域异构体以给出0.96g产物(25％产率)。

(2)：参见以上合成3。

(3)：赞邦(Zambon)等人，2010：向4-(2,3-二氨基吡啶-4-基氧基)萘-1- 基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，8.2mmol)于干EtOH中的溶液里连续地添加分子 筛和乙醛酸乙酯(2.8mL的于甲苯中的50％溶液，1.7当量)。将所 述溶液在室温下搅拌3小时直至起始材料被消耗(通过TLC监测)。将所希 望的区域异构体用50％乙酸乙酯通过色谱法分离，以给出0.24g产物(7％产 率)。(注意，在出版物中存在一个错误；报道的240mg产量对应于7％产 率，而不是9％产率)。

(4)：参见以上合成8。

参考文献

在此引用多个出版物以便更充分地说明和披露本发明以及本发明所属领 域的现状。以下提供这些参考文献的完全引用。这些参考文献各自通过引用 以其全文在此结合入本披露中，其程度如同每个单独的参考文献特定地并且 单独地指明为通过引用而结合。

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