用于估计机械通气患者的呼吸驱动的系统和相应的方法

摘要

本发明涉及用于估计机械通气患者的呼吸驱动(R_DRIVE)，优选用于将该呼吸驱动分配成与化学驱动-即，由于化学感受器响应的驱动-和/或肌肉驱动-即呼吸肌例如隔膜的收缩-相关的一个或多个组成部分的系统(10)和相应的方法。本发明的原理是呼吸驱动可以从测量患者对机械通气设置(Vt_SET)的小变化的响应而获得，并且这可以被分配成化学和/或肌肉的效应，取决于呼吸频率，和/或动脉或潮气末CO2水平和/或动脉血pH的变化。

说明书

技术领域

本发明涉及用于估计机械通气患者的呼吸驱动的系统和相应的方法。更具 体地，为了将该呼吸驱动分配成与化学驱动和/或肌肉驱动相关的一个或多个组 成部分，所述化学驱动即由于化学感受器响应的驱动，所述肌肉驱动即呼吸肌 例如横隔膜的收缩。

背景技术

住在重症监护病房的患者通常会接受对他们的通气的机械支持。选择机械 通气的适当水平是重要的，并且已经表明，适当的设置可以降低死亡率[1]。

应该注意的是，有时将能够实施机械通气的设备或系统称为人工呼吸机， 生命支持设备，或者更普遍地，呼吸机。

通常情况下，患者使用“支持”模式通气。在这些模式中，患者具有一些 呼吸驱动并尝试自己呼吸，然后患者被“支持”有额外的吸气容量或压力。患 者的呼吸驱动主要由两个因素控制。

第一个因素是从大脑到呼吸肌的信号传导，即呼吸肌应该收缩以致吸气。 该信号传导是由于若干因素，但最重要的是化学反射系统的化学信号传导。血 液和脑脊髓液(CSF)的氧气，二氧化碳和酸水平的不利变化由人体化学感受器 检测到，人体化学感受器用信号通知大脑改变呼吸的速率和深度。处于健康状 态下，该信号传导将适合于正常化血液和CSF的氧气，二氧化碳和酸度水平。 处于疾病状态下或在其他情况下，例如施用阿片类物质和其它药物时，化学感 受器响应可能降低且信号传导不足。对呼吸的化学响应也被代谢改变，使得更 大的呼吸驱动将存在于较高的CO₂生成的情况中；和在血液或CSF的酸碱状态 急性或慢性地改变的情况中。例如，患有慢性肺病的患者中的CSF的缓冲特性 的慢性改变公知地经由中枢化学感受器响应减少对呼吸的化学驱动。

第二个因素是肌肉的性质。处于健康状态下，从大脑到呼吸肌的要求呼吸 的信号会导致呼吸肌收缩适当的量以确保通气量，其正常化血液和CSF的氧气， 二氧化碳和酸度水平。处于疾病状态下，呼吸肌可减弱或疲倦，因此无法收缩 适当的量。

应支持患者机械通气的程度取决于他们的呼吸驱动，即他们自己控制呼吸 的能力。具有降低的驱动的患者将需要通过更大的容量或压力水平的额外支持。 具有更为正常的水平的驱动的患者可以得到降低的支持，从而可能能够更快地 脱离机械通气。由于脱离占据了花费在机械通气上的大部分时间[2]，快速的适 当脱离可能是非常有益的。因此，用于估计呼吸驱动的改进的方法将是有利的。

对降低的呼吸驱动的原因的更深理解也可能是有益的。降低的化学驱动可 能导致医生考虑减少阿片样物质治疗。降低的肌肉驱动可能导致医生考虑动员 患者。因此，用于分配呼吸驱动到与化学和/或肌肉驱动相关的组成部分的改进 方法将是有利的。

美国专利申请2010/0228142(由ChristerSinderby发明，转让给Maquet CriticalCare)公开了一种用于动态地确定接受机械通气辅助的自主呼吸患者的 呼吸特征的方法。该方法包括：修改辅助患者的机械通气的水平，测量气道压 力，检测所测量的气道压力的梯度的变化以及通过检测气道压力的梯度的变化 确定基于所测量的气道压力的呼吸特征。此外，该方法还包括：测量患者的呼 吸神经驱动和检测所测量的呼吸神经驱动的最低水平以便基于所检测的呼吸神 经驱动的最低水平确定呼吸特征。这种方法的固有缺点是需要通过通常插入到 食道中的隔膜中的电极测量神经驱动。

因此，估计呼吸驱动的改进方式将是有利的，尤其是估计呼吸驱动的更有 效和/或可靠的方式将是有利的。

发明内容

提供了一种系统和相应的方法，其中在机械通气患者中，将容量支持或压 力支持的基线值或值的变化，以及呼吸机参数例如呼吸频率的响应的测量用于 估计患者的呼吸驱动，并优选将该驱动分配成与化学和肌肉响应相关的一个或 多个组成部分。以这种方式，可以在机械通气期间获得患者的更深入的了解， 这可以改进诊断和机械呼吸机设置的选择。

因此，本发明的一个目的涉及用于从机械呼吸机设置的变化估计患者的总 呼吸驱动的系统和方法。

因此，本发明的一个目的涉及用于根据来自化学感受器的化学响应分配呼 吸驱动的组成部分的系统和方法。

因此，本发明的另一个目的涉及根据对呼吸肌的肌肉响应分配呼吸驱动的 组成部分的系统和方法。

在第一方面，本发明涉及一种用于相关患者的呼吸辅助的机械通气系统， 所述系统适于估计所述患者的呼吸驱动(R_DRIVE)的一个或多个组成部分， 所述系统包括：

-呼吸机装置(VENT)，其能够用空气和/或一种或多种医疗气体机械通气所

述患者，

-控制装置(CON)，所述呼吸机装置可通过与其可操作连接的所述控制装置

进行控制，以及

-测量装置(M_G)，其配置用于响应于机械通气在呼出气中测量所述患者的

呼吸反馈，所述测量装置能够传送第一数据(D1)到所述控制装置，

其中，所述控制装置能够通过提供通气辅助来操作通气装置，使得所述患 者至少部分地自主呼吸，以及当提供这样的通气辅助时，所述控制装置能够改 变呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数(Vt_SET)，从而通过所述测量 装置检测所述患者的呼吸反馈中的变化。

所述控制装置还配置用于接收第二数据(D2)，优选可从所述患者的血液分 析获得，所述第二数据指示所述患者的血液中的呼吸反馈，

所述控制装置适于使用：

-指示呼气中的呼吸反馈的变化的第一数据(D1)，和

-指示血液中的呼吸反馈的第二数据(D2)，

在能够为患者评估总呼吸驱动(R_DRIVE)的一个或多个组成部分(R_MUSC， R_CHEM)的生理模型(MOD)中。

这里提出的本发明的原理是，可以使用响应于呼吸机支持设置的变化的通 气频率或容量的变化的测量，结合数学生理模型，以确定化学感受器驱动、肌 肉驱动和/或总的呼吸驱动，这有利于实现诊断和/或治疗目的。

有利的是，生理模型(MOD)可包括指示肌肉响应(R_MUSC)的总呼吸 驱动的组成部分。这是一个优点，因为以前肌肉响应可能难以测量或估计。可 选地或另外地，生理模型(MOD)可包括指示化学响应(R_CHEM)的总呼吸 驱动的组成部分，优选指示中枢化学响应的子组成部分和指示外周化学响应的 子组成部分。呼吸驱动的化学响应通常是占主导地位的因素，因此对估计重要。 有利地，所述控制装置可配置用于估计形成总呼吸驱动(R_DRIVE)的一部分 的肌肉响应(R_MUS)和化学响应(R_CHEM)。

在机械通气系统的另一实施方案中，测量装置和控制装置可进一步配置成 测量肌肉响应(R_MUSC)的指示，例如通过从其他测量装置或来源(如以前 的值)估计或获得肌肉驱动，如横膈膜或类似物的电测量。

在一个实施方案中，所述控制装置可以配置用于通过以下来评估肌肉响应 (R_MUS)和化学响应(R_CHEM)：首先，根据患者的病史和/或条件，假设 两个响应中的一个；肌肉响应(R_MUS)或化学响应(R_CHEM)，为特定的大 致恒定的水平，优选为所述患者的正常水平，随后迭代地解出其他响应，例如 假设正常肌肉响应进而解出化学响应，这将在下面解释。在其一个具体的实施 方案中，机械通气系统可以假设肌肉响应最初是恒定的，优选为所述患者的正 常水平，然后可估计所述化学响应，所估计的化学响应随后被应用于建模呼吸 反馈以与患者的所测量的呼吸反馈比较，该反馈的特征在于例如呼吸容量或频 率，或血液的氧合或酸碱状态的量度的变化。模型模拟的和测量的反馈之间的 任何偏差是对患者的不充分的响应能力的绝对或相对量度。患者的所述不充分 的响应能力可以至少是患者的疲劳的量度，但是患者的不充分的响应能力也可 以解释为差的呼吸肌功能的其他原因的量度或组成部分，所述其他原因例如具 有例如肌肉松弛药的药物，或通过对非化学感受器机制的作用降低呼吸响应的 其他药物。

在一个实施方案中，在生理模型(MOD)中使用的第二数据(D2)可以指 示血液的氧合和/或酸碱状态，如pHa，优选与酸碱状态对脑脊髓液(CSF)的 影响相关。在另一个实施方案中，在生理模型(MOD)中使用的第二数据(D2) 可以，可选地或附加地，指示所述患者的代谢，优选二氧化碳(CO₂)的组织生 成。

在一个具体的实施方案中，能够为患者估计总呼吸驱动(R_DRIVE)的一 个或多个组成部分的生理模型(MOD)可以可操作地连接到医疗决策支持系统 (DSS)，优选应用于机械通气。DSS可以与治疗计划联合应用，用于患者的治 疗和/或诊断。作为一个实例，DSS可以是由本发明人之一共同开发的所谓 INVENT系统，比照参考文献[5]和[6]，这些文献在此通过引用整体并入本文。

在另一个具体实施方案中，测量装置(M_G)可以配置用于测量以下参数 中的一个或多个，所述参数包括：呼吸频率(RR)或，等同地，呼吸的持续时 间(包括吸气或呼气相的持续时间)，和呼气二氧化碳水平(FECO₂)，在呼气末 呼出气中的二氧化碳的分数，(FE'CO₂)，呼出气中的二氧化碳的分压(PECO₂)， 在呼气末呼出气中的二氧化碳的分压(PE'CO₂)或它们的等同物和/或它们的组 合。一旦本领域技术人员已经理解本发明的一般原则和教导，在呼出气中可测 量的可适用于患者的呼吸响应或反馈的其他参数也可以适用于本发明的上下 文。

在另一个实施方案中，可以从所述患者(P)的血液分析(M_B)获得的第 二数据(D2)可以是一个或多个参数，其包括：动脉血液pH值(pHa)，二氧 化碳的压力水平(PaCO₂)，其任选地经皮测定(PtcC0₂)，动脉血的氧饱和度 (SaO₂)，动脉血中的氧的压力(PpO₂)，或者它们的等同物和/或它们的组合。 一旦本领域技术人员已经理解本发明的一般原则和教导，可以在患者的血液中 适用、估计或测量的其他参数也可以适用于本发明的上下文。

特别是，本发明的优点在于，可以在不使用患者的隔膜的电活动的测量的 情况下估计所述呼吸驱动，参照其中这样实施的美国专利申请2010/0228142。

在一个有益的实施方案中，控制装置(CON)可能能够将呼吸机装置 (Vt_SET)的一个或多个容量和/或压力参数的水平从一个值改变到另一个值从 而由测量装置检测所述患者的呼吸反馈中的后续变化。因此，进行呼吸机设置 的改变，之后测量患者的呼吸反馈。

有利地，控制装置(CON)可以可选地能够执行呼吸机装置(Vt_SET)的 一个或多个容量和/或压力参数的改变从而在执行所述改变的同时由测量装置检 测所述患者的呼吸反馈中的相关变化。因此，进行Vt_SET的改变的同时测量呼 吸的改变。

在一个实施方案中，其中，所述控制装置可以能够通过改变由呼吸机装置 设置的吸气容量(Vt_SET)和/或吸气压力而改变呼吸机装置的一个或多个容量 和/或压力参数。重要的是在机械呼吸机的压力或容量的设置和另一方面，由患 者吸入或呼出的实际容量，之间进行区分，如对患者的机械通气熟悉的人员应 当理解的。

在第二个方面，本发明涉及一种用于操作机械通气系统的方法，所述机械 通气系统用于相关联的患者的呼吸辅助，所述方法适于估计所述患者的呼吸驱 动(R_DRIVE)的一个或多个组成部分，所述方法包括：

-提供呼吸机装置(VENT)，其能够用空气和/或一种或多种医疗气体机械通 气所述患者，

-提供控制装置(CON)，所述呼吸机装置可通过可操作连接所述控制装置而 由所述控制装置控制，以及

-提供测量装置(M_G)，所述测量装置配置用于响应机械通气在呼出气中测 量所述患者的呼吸反馈，所述测量装置能够传送第一数据(D1)到所述控制 装置，

其中，所述控制装置能够通过提供通气辅助来操作所述呼吸装置，使得所述患 者至少部分地自主呼吸，以及当提供这样的通气辅助时，所述控制装置能够改 变呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数(Vt_SET)从而通过所述测量装 置检测所述患者的呼吸反馈中的改变，

该控制装置还配置成用于接收第二数据(D2)，优选从所述患者的血液分析获得， 所述第二数据指示所述患者的血液中的呼吸反馈，

所述控制装置适用于：

-应用指示呼出气中的呼吸反馈的改变的第一数据(D1)，和

-应用指示血液中的呼吸反馈的第二数据(D2)，

在能够为患者估计总呼吸驱动(R_DRIVE)的一个或多个组成部分(R_MUSC， R_CHEM)的生理模型(MOD)中。

在第三方面，本发明涉及一种计算机程序产品，其适用于使包括至少一台 计算机的计算机系统能够控制根据第一和/或第二方面的通气系统，所述至少一 台计算机具有与其连接的数据存储装置。因此，本发明的这一方面可不同于第 二方面中的方法，其不同在于第三方面涉及控制呼吸机装置(VENT)、控制装 置(CON)和测量装置(M_G)和/或与呼吸机装置(VENT)、控制装置(CON) 和测量装置(M_G)协作，即，而不是提供它们。

本发明的这个方面特别地，但不唯一地，有利地在于本发明可以通过计算 机程序产品完成，当下载或上传到计算机系统时所述计算机程序产品使计算机 系统能够执行本发明的第一方面的通气系统的操作。这种计算机程序产品可以 设置在任何种类的计算机可读介质中或通过网络提供。

本发明的各个方面各自都可以与任何其他方面组合。参照所述实施方案， 本发明的这些和其它方面将通过下面的描述显而易见。

附图说明

现在将关于附图更加详细地描述根据本发明的方法。附图示出实施本发明 的一种方式，并且不应解释为限制落入所附权利要求组范围之内的其他可能的 实施方案。

图1是根据本发明的机械通气系统的示意图，

图2是在本发明中应用的生理模型的示意流程图，

图3是模拟患者对呼吸机支持中的变化的响应的模型，

图4示出使用从单一患者收集的数据的三个图，其在图中显示本发明的结果，

图5示出使用从单一患者收集的数据的七个图，其在图中显示本发明的结果，

图6示出决策支持系统(DSS)的一组数学模型组成部分，其包括呼吸控制的生 理模型的数学表达式，包括总呼吸驱动的化学和肌肉组成部分的效果，以及

图7是根据本发明的方法的示意性流程图。

具体实施方式

图1是用于相关的患者5，P的呼吸辅助的机械通气系统10的示意图，该 系统适于估计所述患者的呼吸驱动R_DRIVE。

该系统包括呼吸机装置11，VENT能够用空气和/或一种或多种医疗气体(例 如氧和/或氮)机械通气所述患者。目前可用的常规呼吸机系统可以被修改或适 于在本发明的上下文中使用。此外，控制装置12，CON被包含在系统10中， 呼吸机装置11可通过与其可操作连接(例如适当的接线和接口)的所述控制装 置10控制，如从事机械通气的本领域技术人员可以理解的。

此外，测量装置11a，M_G配置用于测量响应机械通气的呼出气6中的所 述患者的呼吸反馈，例如，呼吸频率或通常缩写为FECO₂的呼出的二氧化碳的 分数，参照下面的一些公知的缩写的列表。测量装置被示出为形成所述呼吸机 装置11的一部分，但可替代地可形成相对于所述呼吸机装置的独立的实体而不 显著改变本发明的基本原理。测量装置M_G能够通过合适的连接、通过有线、 无线或通过其他合适的数据连接传送第一数据D1到控制装置12CON。

控制装置12CON还能够通过提供通气辅助操作所述呼吸装置，以使所述患 者5P至少部分地自主呼吸，以及当提供这样的通气辅助时，所述控制装置能够 改变呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数Vt_SET，以便通过测量装置 M_G检测患者的一般呼吸反馈中的变化。

所述控制装置进一步配置用于接收第二数据D2，所述第二数据优选可从通 过血液测量装置M_B20实施的所述患者的血液分析获得，所述第二数据指示所 述患者的血液中的呼吸反馈，例如pHa，PACO₂，PA0₂等。注意，通过血液测 量装置M_B20不一定包括在根据本发明的呼吸机系统10中。相反，系统10 适于从这样的实体或设备接收第二数据D2，如连接箭头示意性地表示的。然而， 可以预期的是，血液测量装置M_B可以包括在系统10中并集成在其中。在本 实施方案中，机械呼吸机系统包括至少呼吸机装置VENT10，测量装置M_G11a 以及控制装置CON12。在控制装置上，例如在适当的计算实体或设备中，实施 生理模型MOD。

在本发明的一个变型中，第二数据D2可以是指示所述患者的血液中的呼吸 反馈的估计或猜测的值，优选地基于所述患者的病历和/或当前状况估计或猜测。 因此，来自先前(同一天的早些时候或前几天)的值可以形成第二数据D2的估 计的猜测的基础。

控制装置适于在能够估计如框13中示意性地表示的患者6的总呼吸驱动 R_DRIVE的一个或多个组成部分的生理模型MOD中使用第一数据D1和第二 数据D2，所述第一数据D1指示呼出气6中的呼吸反馈的变化，而第二数据D2 指示血液7中的呼吸反馈。

因此可以将呼吸驱动R_DRIVE输出到适当的人-机接口13用于显示结果， 例如具有屏幕的计算机。可选地或另外地，所述呼吸驱动输出R_DRIVE和/或 其组成部分可传递到决策支持系统DSS14用于与患者的机械通气连接，任选地 用于治疗和/或诊断目的。

在图2和3中进一步举例说明本发明的原理。图2示出在方法中使用的生 理模型的结构的实例。它由代表肺的气体交换和血液的酸碱化学的模型组成部 分，以及代表脑脊液(CSF)的酸碱和所得的化学呼吸驱动和根据呼吸肌的作用 的该化学驱动通气的净效应的组成部分组成。其中一些模型存在于科学文献[3,4] 中，在此通过引用以其整体并入，并且本发明的优点不是构想这样的模型本身， 而是其用途，与通气变化组合以确定总呼吸驱动和/或与化学和肌肉驱动相关的 任何组成部分。

图3示出模拟患者对呼吸机支持中的变化的响应的模型，在该情况下容量 支持，表示为每次呼吸时提供给患者的通气容量(Vt)，即在图3的每个子图的 x轴上的变量。可以代替潮气通气绘制肺泡通气(VA)，方法没有明显的差异。 尤其是，它模拟了在不同水平的容量支持(Vt)下的预期呼吸频率(3a，d)， 动脉pH值(3b，e)和潮气末二氧化碳(FE'CO₂)(3c，f)水平。这个响应曲 线可以用来确定总呼吸驱动，以及化学和肌肉响应的组成部分。很重要的是要 注意两个因素使这种方法与先前呈现的那些分开。第一是横膈膜的电活动的量 度没有用于评估呼吸的肌肉驱动。第二是对化学驱动引起的呼吸机支持的变化 的模拟的响应可以由几个生理因素来解释。这仅可能是因为生理模型，包括导 致化学驱动的因素描述：代谢，特别是CO2的组织产生；改变外周化学感受器 驱动的血液的酸碱状态；和改变中枢化学感受器驱动的CSF的酸碱状态。这些 方面都没有对例如基于膈肌电活动性的美国专利申请2010/0228142作出解释。 本申请的图3a，3b和3c，示出了正常的(实线)和减少的(虚线)总呼吸驱动 的两个不同的情况。降低总呼吸驱动修改表示这三个变量的曲线和线的位置。 三个实线相对于三个虚线的平行移动的估计提供使总呼吸驱动变化的估计实现 的数据。

总呼吸驱动到化学和肌肉组成部分的分配可以被看作是图3a-c和3d-f之间 的差别。在3a-c中，即在图3的左手侧，患者的肌肉力量是正常的，并且患者 可以充分响应Vt的减少从而使得呼吸频率增加且pH值和FE'CO₂保持不变。这 种模式的响应与只通过化学响应的变化解释的总呼吸驱动一致。在这种情况下， 由化学驱动模型(VAexp，图6)预测的肺泡通气相当于患者的肺泡通气(VA， 图6)。图3d-3f，即图3的右手侧示出了其中患者的肌肉力量不能充分地响应容 量支持的减少且呼吸频率只部分地增加，pH值下降，FE'CO2增加的情况。由 化学驱动(VAexp，图6)预测的肺泡通气不能由肌肉维持，使得真实肺泡通气 较低，因此pH值下降且FE'CO₂增加。这可以通过由化学模型预测的肺泡通气 乘以0和1之间的分数(fM，图6)实现，其中0表示没有肌肉动作且1表示肌 肉动作足以允许肺泡通气与呼吸驱动一致。可以通过所测量的曲线的移位或通 过使用数学模型(结构类似于图2且细节类似于图6)分析图3所示的响应，进 行总呼吸驱动以及化学和肌肉响应导致的组成部分的变化的定量。然后数学模 型参数的估计可以提供总呼吸驱动以及化学驱动和/或肌肉驱动的定量。因此可 以理解，总驱动、化学驱动(包括子组成部分)和肌肉驱动(包括子组成部分) 的任何组合可以被提供为如上所述地应用本发明的结果，不被提供作为结果的 驱动组成部分有可能作为(多个)中间结果应用，例如，总呼吸驱动可以是用 于发现肌肉驱动和/或化学驱动的组成部分的中间结果。

于是该方法的总体原则是导致潮气量和呼吸频率和或血液或呼吸气体的酸 碱状态变化的支持模式设置的变化可以用于估计呼吸驱动，并任选地将其分配 成与化学和肌肉驱动相关的组成部分。

因此，本发明涉及一种用于确定呼吸驱动并将其分配成与化学和肌肉响应 相关的组成部分的方法。

本发明包括测量通气量或压力的水平，和一种或多种以下变量：呼吸频率， 动脉血pH或二氧化碳水平和呼气二氧化碳水平。

本发明还包括改变通气量或压力以及评估以下变量：呼吸频率，动脉血pH 或二氧化碳水平的变化。

该方法还包括依据数学模型或曲线移位分析这些数据以确定呼吸驱动。

该方法还包括依据数学模型或曲线移位分析这些数据以确定化学响应导致 的呼吸驱动的组成部分。

该方法还包括血液或CSF的代谢和酸碱状态的测量可解释化学响应导致的 呼吸驱动的组成部分。

该方法还包括依据数学模型或曲线移位分析这些数据以确定参与呼吸的肌 肉系统的响应导致的呼吸驱动的组成部分。

有利的是，呼吸气体的二氧化碳的水平可以通过FECO₂，PECO₂，FE'CO₂， PE'CO₂的测量或本领域技术人员可用的其他等效量度提供。

当个体是正常的人，一般而言处于机械通气下或患有一种或多种呼吸疾病 或异常的人，包括原发性和继发性肺疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)，急 性肺损伤，急性呼吸窘迫综合症，肺水肿或哮喘时，本发明可以有利地应用。 本发明可以有利地应用的其他相关或类似的疾病/病症也可以考虑。

本发明可以通过硬件、软件、固件或这些的任何组合来实现。本发明或其 一些特征也可以实现为在一个或多个数据处理器和/或数字信号处理器上运行的 软件。

本发明的一个实施方案的各个元件可以以任何适当的方式在物理上，功能 上和逻辑上实现，诸如以单个单元，以多个单元或者作为单独的功能单元的一 部分实现。本发明可以以单个单元实现，或者在不同的单元和处理器之间同时 物理地和功能地分布。

尽管本发明已结合特定实施方案进行描述，但其不应当被解释为以任何方 式被提出的实施例所限制。本发明的范围将根据所附的权利要求进行解释。在 权利要求的上下文中，所述术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”不排 除其它可能的元件或步骤。并且，引用诸如“一种(a)”或“一种(an)”等的提及 不应理解为排除多个。关于附图中所指示的元件在权利要求中引用标记的使用 也不应理解为限制本发明的范围。此外，在不同权利要求中提及的单独特征可 能有利地进行组合，并且在不同权利要求中这些特征的提及并不排除特征的组 合是不可能且有利的。

应当注意的是本发明方面之一的上下文中描述的实施方案和特征还应用于 本发明的其它方面。

现将在以下非限制性实施例中更具体地描述本发明。

实施例

图4和5举例说明使用从两名患者(每个图一名)收集的数据的技术。在 图4中，示出潮气量(Vt)变化对A)呼吸频率，B)潮气末CO₂和C)动脉 pH值的绘图。图4A中的虚曲线表示这些变量的模型模拟的响应，其假设正常 肌肉和化学响应，代谢的正常值，例如组织CO2生成率，以及血液和CSF的酸 碱状态的正常值。绘图4A-C上的星形，实心圆，十字，斜十字，空心圆和三角 形表示在Vt的不同值收集的数据，每个符号代表呼吸机上的呼吸机设置的不同 值，Vt_SET。应当指出，这个数据已经被收集并用容量作为变量绘图，但在临 床实践中反而将压力作为变量应用。然而，这相当于本领域技术人员将理解的 并且不改变本发明的整体原理和教导。

当化学响应适用于个体患者时，绘图4A-C上的实曲线表示模型模拟，但假 设正常肌肉响应。对化学响应的这种适应包括：a)输入CO2生成率到该个体患 者的生理模型，其中CO₂生成可以由呼吸气体组成和流量测量；b)输入血液的 酸碱状态到该模型并由此计算CSF酸碱状态的状态，其中，例如从血液样品测 量酸碱状态。此外，响应中的任何因素不由CO₂生成的变化解释或然后异常酸 碱状态通过拟合生理数学模型到图4A所示的测量数据来解释。这个模型拟合可 以使用标准最小二乘技术实施，其中模型参数，如描述中枢或外周化学驱动中 的阈值或增益的那些，被调节直到模型提供最佳拟合到数据作为模型预测和测 量数据之间的最小差值平方和。可以为在机械通气的单个设置上收集的数据， 或基于在若干不同设置上收集的数据集，如图4A上的每个符号所示，实施该模 型拟合。

在图5中，示出潮气量(Vt)变化对(a和e)呼吸频率，和(b和f)动脉 pH值，和(c和g)潮气末CO₂的绘图。在图5的所有子图中的虚曲线代表这 些变量的模型模拟的响应，其假设正常肌肉和化学响应，代谢的正常值，例如 组织CO₂生成率，以及血液和CSF的酸碱状态的正常值。三角形，空心圆，斜 十字，垂直十字，菱形和星形表示在不同的Vt值收集的数据或模型模拟，每个 符号代表呼吸机上的呼吸机设置的不同值，Vt_SET。用实线连接所测量的数据 点，且用虚线连接模型模拟的点。应当指出，这些数据已经被收集并用容量(如 潮气量或肺泡通气)作为变量进行绘图，但在临床实践中反而将压力作为变量 应用。然而，这相当于本领域技术人员将理解的并且不改变本发明的整体原理 和教导。重复测量的点处表示误差棒。对于图5a-c，当化学响应适于个体患者 时，这些图代表模型模拟，但假设正常肌肉响应(fM＝1)。对化学响应的这种 适应包括：a)输入CO₂生成率到该个体患者的生理模型，其中CO₂生成可以由 呼吸气体组成和流量测量；b)输入血液的酸碱状态到该模型并由此计算CSF酸 碱状态的状态，其中，例如从血液样品测量酸碱状态。此外，响应中的任何因 素不由CO₂生成的变化解释或然后异常酸碱状态通过拟合生理数学模型到图 5a-c所示的测量数据来解释。这个模型拟合可以使用标准最小二乘技术实施， 其中模型参数，如描述中枢或外周化学驱动中的阈值或增益的那些，被调节直 到模型提供最佳拟合到数据作为模型预测和测量数据之间的最小差值平方和。 可以为在机械通气的单个设置上收集的数据，或基于在若干不同设置上收集的 数据集，如图5a-c上的每个符号所示，实施该模型拟合。对于该患者可以看出， 仅拟合化学驱动模型导致对于4个最高水平的Vt(即，对于由三角形，空心圆， 斜十字和垂直十字代表的水平)的模拟(用虚线连接的符号)非常好地匹配测 量结果(用实线连接的符号)。描述2个最低水平的Vt(星形和菱形符号)的数 据(其中患者可能最紧张)未能由化学模型很好地描述，其模型模拟的呼吸频 率过高，模型模拟的pHa的过高以及模型模拟的FetCO₂过低。

当化学响应适于个体患者时，图5e-g包括模型模拟(用虚线连接的符号)， 连同对肌肉响应的适应。对于该患者可以看出，拟合化学驱动模型和肌肉响应 导致模拟(用虚线连接的符号)在所有水平的Vt均匹配测量结果(用实线连接 的符号)。为了这样做，由化学模型计算的肺泡通气由恒定的分数修改。对于 Vt的每个值在图5d中示出该分数。对于4个最高水平的Vt，即对于由三角形， 空心圆，斜十字和垂直十字代表的水平，分数(fM)的值是1，指示无需校正。 对于其中患者可能最紧张的2个最低水平的Vt(星形和菱形)，由化学模型计算 的肺泡通气降低，需要分数fM的值＝约0.7以解释肌肉疲劳。

患者

这些案例代表重症监护室收治的获得知情同意的机械通气患者，并且该研 究通过当地的伦理委员会批准。

数据分析和结果

化学驱动的模型适应于患者以描述如上所述跟随Vt变化的呼吸频率，潮气 末CO₂和动脉pH变化，其说明CO₂生成，血液和CFS中的酸碱状态，并通过 拟合模型到数据以估计参数，所述参数描述中枢化学感受器响应的阈值和增益。 由图4a中(标记为I)的箭头所示的移位表示在该患者中看到的化学呼吸驱动 从正常的变化是由于数学模型中的所有这些因素。

当化学响应适于个体患者，但假设正常肌肉响应时，由于实曲线代表模型 模拟，绘图4b和4c中的箭头所示的移位以及标记II表示肌肉疲劳从而降低的 肌肉驱动的pH值和PCO₂特性的变化。这些移位可以如这里图形表示或通过使 用生理模型参数的值表示。这些参数可以，例如，描述所计算的化学驱动的加 权，从而减少化学响应的影响。

在图5e-g中示出的模型模拟(用虚线连接的符号)和这些图上的虚线之间 的差别代表在该患者中看到的化学呼吸驱动从正常的变化和先前讨论的所有其 他因素加上肌肉疲劳的影响。在图5a-c和图5e-g的模型模拟(由点线连接的符 号)之间的差别表示肌肉疲劳以及由此导致的降低的肌肉驱动所特有的差异。 这些差异通过估计因数fM在该图中定量，因数fM考虑化学驱动(VAexp，图6) 衡量期望的肺泡通气，以考虑患者的肌肉响应(VA，图6)来提供患者真正的 肺泡通气。

结论

在这些实例中，示出了描述对呼吸潮气量的变化的响应的数据可以用于确 定呼吸驱动的变化，包括可以分配成化学和肌肉响应的变化的那些，和可以测 量化学驱动的说明代谢和酸碱状态的组成部分和描述化学感受器的调节的模型 参数。

图6示出决策支持系统(DSS)的一组数学模型组成部分，其包括可在本发 明的上下文中应用的呼吸控制和肌肉功能的生理模型的形式的数学表达式。有 关这些模型的进一步的背景，本领域技术人员可参照下面列出的参考文献[1-6]， 它们通过引用以其整体并入本文。

DSS包括以下的模型：肺部气体交换(A)；血的酸碱状态和氧合(B)；CSF 的酸碱状态(C)；动脉以及混合静脉池中的循环和血液(D)；间质液和组织缓 冲，以及代谢(E)；呼吸控制的化学反射模型(F)；肌肉功能(G)和通气(H)。

图6示出了INVENT的一组数学模型组成部分，其包括呼吸控制的数学表 达式(A-H)。图6A示出通气和肺气体交换的模型的结构。图6B示出血液中的 氧合和酸碱状态的模型的结构。图6C示出具有适当的模型常数的CSF的Duffin 的模型[3,4]。该模型包括质量作用方程式，其描述水，磷酸盐和白蛋白解离加碳 酸氢盐和碳酸盐的形成，以及表示电中性的方程式(方程式1-6)。此外，方程 式(7)用于描述PCO₂与跨越血脑屏障的动脉血的平衡。方程式(8)是对Duffin 的模型的修改，其允许校准CSF到其中血液碳酸氢盐并因此缓冲碱(BB)或强 离子差(SID)被修改的情况，例如其中血液碳酸氢盐降低的代谢性酸中毒，或 其中血液碳酸氢盐增加的慢性肺疾病。

图6所示的模型包括表示CO₂运输和储存的隔室，其包括动脉和静脉隔室， 以及表示为心脏输出(Q)的循环(图5D)。

图6E示出了包括在系统中的间质液和组织缓冲以及代谢的模型。这包括氧 消耗(VO₂)和二氧化碳生成(VCO₂)。

图6F示出Duffin的呼吸控制的模型，即方程式9-12。将肺泡换气建模为对 动脉和脑脊髓液(CSF)氢离子浓度([H⁺_a]和[H⁺_csf]的外周和中枢化学反射响应 加觉醒驱动。方程式(9)将外周驱动(Dp)描述为[H⁺_a]和外周阈值(Tp)之差 的线性函数。该函数(Sp)的斜率代表外周化学感受器的敏感度。

方程式(11)将中枢驱动(Dc)描述为[H⁺_csf]和中枢阈值(Tc)之间的差的 线性函数。该函数的斜率(Sc)代表中枢化学感受器的敏感度。方程式(12) 将预期的肺泡通气描述为两个化学反射驱动和觉醒驱动(Dw)的总和。

图6G表示肺泡通气的肌肉动作。由呼吸控制方程(图6F)所计算的肺泡 通气根据常数(0<fM≤1)来缩放以计算由肌肉施加的肺泡通气。fM<1的值表 明肌肉不能提供由化学控制模型计算出的呼吸驱动。

图6H，方程式14，将每分通气描述为肺泡通气加上死空间的通气，即等于 潮气量(Vt)和呼吸频率(f)的乘积。

上述模型可以用于模拟呼吸控制。该模型能够考虑到肺部气体交换，血液 和CSF酸碱状态，循环，组织和间质缓冲以及新陈代谢来模拟肺泡通气的控制。

图7是根据本发明的方法的示意性流程图。因此，本发明涉及一种用于操 作机械通气系统10以便呼吸辅助相关的患者5，P的方法，所述方法适用于估 计所述患者的呼吸驱动R_drive，所述方法包括：

-S1提供能够用空气和/或一种或多种医疗气体机械通气所述患者的呼吸机 装置VENT，

-S2提供控制装置CON，所述呼吸机装置可通过与其可操作连接的所述控制 装置进行控制，以及

-S3提供测量装置M_G，其配置用于测量响应于机械通气的呼出气中的所述 患者的呼吸反馈，所述测量装置能够传送第一数据D1至所述控制装置，

其中，所述控制装置能够通过提供通气辅助来操作所述呼吸装置，使得所述患 者至少部分地自主呼吸，以及当提供这样的通气辅助时，所述控制装置能够改 变呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数Vt_SET，从而通过所述测量装置 检测所述患者的呼吸反馈的变化，

所述控制装置还配置成用于接收第二数据(D2)，优选可从所述患者的血液分析 获得，所述第二数据指示所述患者的血液中的呼吸反馈，

所述控制装置适于：

-应用指示呼出气中的呼吸反馈的变化的第一数据D1，以及

-应用指示血液中的呼吸反馈的第二数据D2，

在能够为患者5，P估计总呼吸驱动R_DRIVE的一个或多个组成部分R_MUSC 和/或R_CHEM的生理模型MOD中。

名词解释

CSF脑脊髓液

Vt单次呼吸的呼吸量，潮气量

Vt_SET机械通气的呼吸量设置，潮气量

FECO₂呼出气中的二氧化碳的分数

FE'CO₂在呼气末呼出气中的二氧化碳的分数

PECO₂呼出气中二氧化碳的分压

PE'CO₂在呼气末呼出气中的二氧化碳的分压

RR呼吸频率(RR)或，等同地，呼吸的持续时间(包括吸气或呼气相的持 续时间)

PHa动脉血pH

PaCO₂二氧化碳的压力水平，

SaO₂动脉血的氧饱和度

PpO₂动脉血中的氧的压力

总之，本发明涉及用于估计机械通气患者的呼吸驱动R_DRIVE，以及优选 用于将所述呼吸驱动分配成与化学驱动-即由于化学感受器响应的驱动-和/或肌 肉驱动-即呼吸肌(例如横膈膜)的收缩相关的一个或多个组成部分的系统10 和相应的方法。本发明的原理是呼吸驱动可以从测量患者对机械通气设置 Vt_SET的小变化的响应而获得，并且这可以被分配成化学和/或肌肉的效应，取 决于呼吸频率，和/或动脉或潮气末CO₂水平和/或动脉血pH的变化，如在图1 中表示。

参考文献

1.TheAcuteRespiratoryDistressSyndrome(ARDS)Network(2000) Ventilationwithlowertidalvolumesascomparedwithtraditionaltidalvolumesfor acutelunginjuryandtheacuterespiratorydistresssyndrome.NEngl.JMed. 342:1301–1308.

2.L.BrochardandA.W.Thille,"Whatistheproperapproachtoliberatngthe weakfrommechanicalventilation？,"CriticalCare,vol.37,pp.S410-S415,2009.

3.Duffin,J."Theroleofthecentralchemoreceptors:Amodelingperspective." RespiratoryPhysiologyandNeurobiology173(2010):230-243.

该参考文献与图6所示的CSF(C)的酸碱状态和呼吸驱动(F)上的模型 特别相关。

4.Duffin,J."Roleofacid-basebalanceinthechemoreflexcontrolofbreathing." JApplPhysiol99(2005):2255-2265.

该参考文献也与图6所示的CSF(C)的酸碱状态和呼吸驱动(F)上的模 型特别相关。

5.S.E.Rees,C.D.Murley,Y.Zhao,B.W.Smith,S.Kjaergaad,P. ThorgaadandS.Andreassen,"Usingphysiologicalmodelsanddecisiontheoryfor selectingappropriateventilatorsettings,"JournalofClinicalMonitoringand Computing,vol.20,pp.421-429,2006.

6.S.E.Rees,"TheIntelligentVentilator(INVENT)project:Theroleof mathematicalmodelsintranslatingphysiologicalknowledgeintoclinicalpractice," ComputerMethodsandProgramsinBiomedicine,vol.104S,pp.S1-S29,2011.该参 考文献与图6所示的肺部气体交换(A)；血的酸碱状态和氧合(B)；动脉和混 合静脉池中的循环和血液(D)；组织间液和组织缓冲，和代谢(E)特别地相关。

本申请所引用的所有专利和非专利参考文献均在此通过引用以其整体并 入。

附录与实施方案

在一个单独的方面，本发明涉及在优先权申请丹麦专利申请PA201370283 中发现的以下实施方案。

1.一种用于相关的患者(5，P)的呼吸辅助的机械通气系统(10)，所述 系统适于估计所述患者的呼吸驱动(R_驱动)，所述系统包括：

-呼吸机装置(11，VENT)，其能够用空气和/或一种或多种医疗气体机械通 气所述患者，

-控制装置(12，CON)，所述呼吸机装置可通过与其可操作连接的所述控制 装置进行控制，以及

-测量装置(11a，M_G)，其配置用于对响应于机械通气的呼出气(6)中的 所述患者的呼吸反馈进行测量，所述测量装置能够传送第一数据(D1)到所 述控制装置，

其中，所述控制装置能够通过提供通气辅助来操作所述呼吸装置，以使所述患 者至少部分地自主呼吸，以及当提供这样的通气辅助时，所述控制装置能够改 变呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数(Vt_SET)，以便通过测量装置 来检测所述患者的呼吸反馈的变化，

所述控制装置进一步配置用于接收第二数据(D2)，优选可从所述患者的血液分 析获得，所述第二数据指示所述患者的血液中的呼吸反馈，

所述控制装置适于使用：

-指示呼出气(6)中的呼吸反馈的变化的第一数据(D1)，以及

-指示血液(7)中的呼吸反馈的第二数据(D2)，

在能够为患者估计总呼吸驱动(R_DRIVE)的生理模型(MOD)中。

2.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，所述生理模型(MOD)包 括指示肌肉响应(R_MUSC)的总呼吸驱动的组成部分。

3.根据实施方案1或2所述的机械通气系统，其中，所述生理模型(MOD) 包括指示化学响应(R_CHEM)的总呼吸驱动的组成部分，优选包括指示中枢 化学响应的子组成部分和指示外周化学响应的子组成部分。

4.根据实施方案1-3中的任一项所述的机械通气系统，其中，所述控制装置 配置用于估计形成总呼吸驱动(R_DRIVE)的部分的肌肉响应(R_MUS)和化 学响应(R_CHEM)。

5.根据实施方案1-4中的任一项所述的机械通气系统，其中，所述控制装 置配置用于通过以下来估计肌肉响应(R_MUS)和化学响应(R_CHEM)：首先 假设两个响应中的一个；肌肉响应(R_MUS)或化学响应(R_CHEM)，为特定 的几乎恒定的水平，优选为所述患者的正常水平，并且随后迭代地解出其他响 应。

6.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，在生理模型(MOD)中使 用的第二数据(D2)指示血液的氧合和/或酸碱状态，其优选与所述酸碱状态对 脑脊液(CSF)的影响有关。

7.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，在生理模型(MOD)中使 用的第二数据(D2)指示所述患者的代谢，优选二氧化碳(CO₂)的组织生成。

8.根据实施方案1-7中的任一项所述的机械通气系统，其中，能够为患者估 计总呼吸驱动(R_DRIVE)的所述生理模型(MOD)可操作地连接到医疗决策 支持系统(DSS)，优选应用于机械通气。

9.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，所述测量装置(M_G)配置 用于测量以下参数中的一个或多个，所述以下参数包括：呼吸频率(RR)或， 等同地，呼吸的持续时间(包括吸气或呼气相的持续时间)，和呼气二氧化碳水 平(FECO₂)，在呼气末呼出气中的二氧化碳的分数(FE'CO₂)，呼出气中二氧 化碳的分压(PECO₂)，在呼气末呼出气中的二氧化碳的分压(PE'CO₂)，或它 们的等同物和/或它们的组合。

10.根据1所述的机械通气系统，其中，所述第二数据(D2)，其优选可从 所述患者(P)的血液分析(M_B)获得，是一个或多个参数，所述参数包括： 动脉血pH(pHa)，二氧化碳的压力水平(PaCO₂)，任选地经皮测量(PtcC0₂)， 动脉血的氧饱和度(SaO₂)，动脉血中氧的压力(PpO₂)，或者它们的等同物和/ 或它们的组合。

11.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，在不使用所述患者的横膈 膜的电活动的测量结果的情况下估计所述呼吸驱动。

12.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，所述控制装置(CON)能 够将呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数(Vt_SET)的水平从一个值改 变为另一个值，从而通过所述测量装置检测所述患者的呼吸反馈的后续变化。

13.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，所述控制装置(CON)能 够实施呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数(Vt_SET)的变化，从而在 实施所述变化的同时由所述测量装置检测所述患者的呼吸反馈中的相关变化。

14.根据实施方案1所述的机械通气系统，其中，所述控制装置能够通过改 变由呼吸机装置设定的吸气容量(Vt_SET)和/或吸气压力改变呼吸机装置的一 个或多个容量和/或压力参数。

15.一种用于操作机械通气系统以便呼吸辅助相关联的患者的方法，所述方 法适于估计所述患者的呼吸驱动(R_驱动)，所述方法包括：

-提供能够用空气和/或一种或多种医疗气体机械通气所述患者的呼吸机装 置(VENT)，

-提供控制装置(CON)，所述呼吸机装置可通过与其可操作连接的所述控制 装置进行控制，以及

-提供测量装置(M_G)，其配置用于测量响应于机械通气的呼出气中的所述 患者的呼吸反馈，所述测量装置能够传送第一数据(D1)至所述控制装置，

其中，所述控制装置能够通过提供通气辅助来操作所述呼吸装置，使得所述患 者至少部分地自主呼吸，以及当提供这样的通气辅助时，所述控制装置能够改 变呼吸机装置的一个或多个容量和/或压力参数(Vt_SET)，从而通过所述测量 装置检测所述患者的呼吸反馈的变化，

所述控制装置还配置成用于接收第二数据(D2)，优选可从所述患者的血液分析 获得，所述第二数据指示所述患者的血液中的呼吸反馈，

所述控制装置适于：

-应用指示呼出气中的呼吸反馈的变化的第一数据(D1)，以及

-应用指示血液中的呼吸反馈的第二数据(D2)，

在能够为患者估计总呼吸驱动(R_DRIVE)的生理模型(MOD)中。

16.一种计算机程序产品，其适于使包括至少一台计算机的计算机系统能够 控制根据实施方案15所述的通气系统(10)，所述计算机具有与其连接的数据 存储装置。