基于模拟的聚焦超声治疗计划

摘要

用于治疗组织区域内的目标的聚焦超声或其他程序可以迭代地通过进行以下步骤来计划：创建指定治疗位置图案和施加至治疗位置图案的刺激的治疗计划，模拟治疗，在计算上预测模拟治疗的效果，将预测的效果与一个或多个治疗约束(诸如功效和/或安全性阈值)进行比较，以及如果违反了约束，则针对调整后的治疗计划重复模拟。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求在2013年1月29日提交的美国临时专利申请No.61/757,990的优先权 和权益，并且通过引用将其全部内容包含于此。

技术领域

本发明总地涉及用于聚焦超声程序的治疗计划。更具体地，各种实施例涉及用于 在执行之前模拟和调节治疗程序的计算系统和方法。

背景技术

高强度聚焦超声能量(即，具有大于约20千赫的频率)可以治疗性地用于治疗患者 内的内部组织区域。例如，超声波可以用于引起诸如肿瘤的目标组织区域中的凝固和/或坏 死。在该过程中，超声能量被组织吸收，导致热量的生成。所吸收的能量加热目标区域中的 组织细胞至超过蛋白质变性阈值的温度，通常高于60℃，导致目标区域中的组织的凝固、坏 死和/或消融。超声还可以用于各种其他治疗模式，包括例如，由超声引起的空化、神经调 制、或受控热疗。

聚焦超声方法可以利用例如压电陶瓷换能器，其放置在患者的外部，但是靠近目 标。换能器将电子驱动信号转换成机械振动，导致声波的发射(以下被称为“声处理”的过 程)。换能器可以被成形为使得波在聚焦区域会聚。此外，换能器通常由多个单独驱动的换 能器元件限定，每个换能器元件的相位和振幅可以彼此独立地控制，并且由此，换能器可以 被设置为引起聚焦区域中的单独声波的相长干涉。这种“相位阵列”换能器通过调节换能器 元件之间的相对相位促成将聚焦区域引导至不同位置。

聚焦超声治疗程序通常需要在一系列声处理中跨越目标移动焦点以覆盖一般大 于聚焦区域的治疗区域或体积。在这样做时，重要的是跨越目标施加足量的能量以在限制 周围非目标组织中的累积能量水平以避免对其的损伤的同时实现期望的治疗效果。这需要 详细了解目标周围的区域中患者的解剖结构，如可以例如通过磁共振成像(MRI)获取。此 外，其需要计算设备来确定对单独的换能器元件的准确和精确的相位和振幅设置，以将波 束聚焦在期望位置。在许多治疗场景中，诸如不传输超声或对超声高度敏感的组织的解剖 屏障位于换能器阵列和目标之间，需要换能器移动或利用少于所有元件的元件驱动，这使 得程序更复杂。结果，治疗程序通常达到一定水平的复杂度，其需要详细的进展计划以基于 患者和换能器之间的预期相对布置来确定作为时间的函数的所有换能器元件的相位和振 幅设置。

传统的治疗计划方法通常利用与不同成形的聚焦区域相对应的有限数量的预定 义声处理协议，并涉及利用这些形状“铺贴”治疗区域。然而，这些方法通常不会考虑重叠 “贴片”的累积效应、聚焦区域外部的超声吸收、以及从聚焦区域至周围区域的热传递。例 如，为了计划三维目标体积的治疗，传统的治疗计划器可以将体积切成一系列相邻的二维 切片，利用多个预定义声处理覆盖每个切片，并基于各个切片中的期望剂量来计算针对每 个声处理的能量。然而，在治疗期间，每个切片不仅从在切片处聚焦的声处理吸收能量，还 从在相邻切片进行的声处理吸收能量。因此，在切片中沉积的能量的总量可能超过先前计 算的量。尽管这种过度的加热可能不对目标本身的治疗造成不利的影响(例如，因为期望治 疗效果是目标消融)，但其可能导致周围的非目标组织暴露于不必要高量的超声能量。因 此，期望将加热任何区域的所有贡献相加，以将每个声处理输送的能量设置为不大于必然 影响治疗的水平。

在某种程度上，先前计划的治疗程序可以在治疗期间基于有关治疗效果的实时信 息被校正。MRI例如不仅用于可视化焦点和/或目标以引导超声波束，而且还可以在各种温 度测量技术中使用以监视包括目标的区域中的温度分布，从而确保其保持在期望水平或期 望范围内(例如，高于目标区域中的功效阈值并低于非目标组织中的安全性阈值)。如果目 标中的温度太低，则可以施加附加的声处理以达到期望的功效阈值。相反，如果非目标区域 或要被非破坏性地治疗(例如，用于缓和目的或用于受控热疗)的目标区域中的温度过高， 则可以引入等待时间以允许组织冷却下来。然而，在一些情况中，在非目标组织吸收过多能 量之后可能已经造成不可逆性损伤。此外，在治疗期间基于测出的效果对声处理程序的任 何调整导致了整体治疗时间的延长，其可能不仅消耗了患者的耐心，而且还引入了例如由 于疏忽但不可避免的患者移动引起的误差。

因此，需要系统和方法，其促成对包括多个临床和解剖约束的复杂治疗场景的聚 焦超声程序的更精确的计划，同时考虑期望目标区域外部的超声吸收和跨越组织的热传 递。

发明内容

本发明的实施例涉及治疗计划方法，其包括在计算上模拟所计划的程序，以及通 常基于模拟效果迭代地调整程序，还涉及用于实施这种方法的硬件和/或软件(以下总地称 为“治疗计划器”或“计划器”)。在各种实施例中，治疗程序包括多个治疗方法；例如，超声程 序可以包括施加以实现目标组织中的治疗效果的声处理、以及与其互补的组织表面的主动 冷却以用于保护非目标组织。此外，尽管接下来的描述聚焦于超声程序，但这里公开的各种 概念、实施例和特征也可应用至其他治疗方法，诸如例如射频(RF)消融、辐射治疗或热疗诱 导，并且因此这种应用在本发明的范围内。

模拟一般包括对感兴趣的组织区域和治疗配置进行建模，在计算上施加治疗刺 激，以及在计算上预测通常作为时间的函数的刺激的效果。组织区域包括目标以及通常地 非目标组织——例如，围绕目标的组织和/或在超声刺激的情况下位于换能器和目标之间 的组织。一般地，治疗配置指定几何结构以及换能器(或其他治疗装置)相对于目标的位置 和方向。刺激可以包括例如在期望聚焦位置或沿着期望聚焦路径的一系列声处理以及可选 地(例如经由在组织界面处与冷却垫的物理接触或流体传导)传导地施加至组织界面的热 刺激。例如在药物激活或释放的情况下，刺激还可以本质上是化学的。预测刺激的效果通常 包括对通过组织区域(或其一部分)的局部引起的效果的传播进行建模。

刺激和治疗效果可以根据特定治疗模式以及模拟的期望精度和分辨率由各种物 理、生物物理或生物化学参数来表征。例如，在离散焦点处施加的一系列声处理脉冲可以以 输送至聚焦位置的总能量来描述或者为了更大的空间-时间分辨率而以脉冲持续时间期间 聚焦区域内的强度分布来描述。类似地，沿着跨越目标的聚焦路径施加的连续声处理可以 以作为时间和/或沿着路径的位置的函数的声处理的功率和/或强度来描述。可以通过指定 与冷却储藏器接触的边界处的温度来获得主动冷却。在治疗主要基于机械(相对于热)能的 实施例中，刺激和/或治疗效果可以以压力、力、机械指数或机械应力来描述。针对影响化学 或生物组织条件的治疗模式，治疗效果可以利用合适的化学或生物参数来获得。例如，药物 输送可以以药物的局部浓度来描述。通常，可以基于治疗模式来选择用于表征和量化刺激 和/或治疗效果的合适的参数。除了通过热或机械冲击的组织消融或凝固外，基于超声的治 疗模式没有限制地包括空化(其可以对包括例如诸如血脑屏障的开放生理屏障的周围的组 织具有一些影响)、神经调制(例如神经刺激或神经抑制)、有目标的药物输送(例如，经由药 物的激活或诸如血脑屏障的屏障的破坏以增加药物的摄取)、或者其他化学或生理活动的 触发(例如通过引起受控热疗)。

在各种实施例中，模拟治疗程序的计算效果与一个或多个治疗约束进行比较，该 治疗约束诸如在目标组织中实现期望治疗效果所需的最小温度、功率或能量(“功效约束” 的例子)或者在非目标区域中保持在安全状况内所允许的最大温度(“安全性约束”的例 子)。功效约束可以例如以最小温度、最小热剂量、最小声功率、最小声能、所需的声波图案、 与声处理焦点的最大距离、或者最小机械指数而施加。安全性约束可以指定例如最大温度、 最大热剂量、最大声功率、最大声能、所允许或禁止的声波图案、与声处理焦点的最小距离、 最大机械指数、与违反安全性约束的区域的最小距离等。如果在模拟期间违反了约束中的 一个或多个，则调整模拟的治疗程序。这种调整通常采用以下两种形式之一：治疗计划可以 “重新运行”(rollback)以修改先前设置的治疗参数，或者程序的已有部分被保持但是计 划扩展至包括另外的声处理(或其他治疗步骤)。例如，如果模拟生成低于功效阈值的目标 区域中的温度，则可以通过增大目标中的计划的声处理的能量或强度和/或通过在目标处 增加更多的声处理来纠正。相反，如果计算出的非目标区域中的温度接近或超过安全性阈 值，则对治疗计划的适当修改可以包括施加至目标的声处理的能量或强度的降低、任何主 动冷却介质的温度的减小和/或——如果温度还未达到组织损伤发生的水平，但是很危险 地接近该水平——治疗计划中冷却周期的合并。治疗计划可以被迭代地模拟和调整，直到 模拟的治疗效果不再违反任何治疗约束。(如果发现初始设置的治疗约束难以达到，则可以 在计划期间放宽约束以仍然允许治疗计划的完成。)在一些情况中，初始约束是期望的并用 于迭代地优化计划；当迭代治疗计划调整不再引起改进时，仍然违反的任何约束可以被放 弃(假设它们在可接受的绝对水平内)并且治疗计划被认为结束。当然，在一些情况中，对治 疗约束的严格遵守对于患者安全是重要的，并且如果对治疗计划的修改不能解决约束违 反，则治疗计划作为不成功的治疗计划被中止。

在完成治疗计划之后，可以根据计划来执行治疗。在一些实施例中，在治疗期间 (例如通过基于MRI的或其他类型的温度测量)监视治疗效果以确保其确实保持在治疗约束 内。如果所测量的治疗效果和先前计算的治疗效果之间的差异被发现，则可以修改治疗计 划。差异可以例如产生于构成模拟的物理模型的诸如吸收系数的特定参数的不准确性。因 此，在实际治疗期间进行的测量可以用作反馈来调整参数。之后可以使用调整后的参数来 生成新的治疗计划。可替换地，在各种情况中，可以例如通过将参数调整传播通过模型来执 行对现有治疗计划的直接调整。

因此，在一个方面中，本发明涉及一种计划组织区域内的目标组织的聚焦超声治 疗的方法。该方法包括至少部分地通过指定(i)与至少目标组织的子区域相对应的聚焦图 案和(ii)要顺序地沿着聚焦图案施加的随时间变化的超声刺激来创建治疗计划。聚焦图案 可以是例如离散焦点的分布、连续聚焦路径或多个聚焦路径片段(即，在治疗期间扫描焦点 所沿着的直线或曲线)、或其任意组合。(如果针对焦点的分布，刺激(例如在所施加能量中) 随着图案被遍历而在图案的至少两个点之间不同，并且针对连续聚焦路径，超声刺激随着 路径被遍历而沿着路径(例如在所施加功率中)变化，则超声刺激随时间可变。)方法还包括 至少部分地通过在计算上遍历聚焦图案并且在计算上将随时间变化的超声刺激施加至聚 焦图案来根据所述计划模拟治疗；至少部分地基于在计算上对模拟治疗的效果的传播进行 建模的物理模型来在计算上预测效果；将预测的效果与至少一个治疗约束(例如，治疗约束 和/或安全性约束)进行比较；以及如果违反了至少一个治疗约束，则(通过改变聚焦图案 和/或施加至聚焦图案的超声刺激中至少之一)改变治疗计划并针对改变后的治疗计划重 复步骤(b)至(e)。

创建治疗计划还可以包括限定诸如主动加热或冷却的补充治疗程序的参数。物理 模型可以包括组织区域的一个或多个参数(例如，吸收系数)和/或对组织区域中的超声吸 收和热传输进行建模的一个或多个等式。预测模拟治疗的效果可以包括对效果至组织区域 内的非目标组织的传播进行建模。在一些实施例中，以上治疗计划步骤针对目标组织的多 个子区域连续执行；在该情况中，预测还可以涉及对效果至目标组织的另一子区域内的传 播进行建模。治疗效果可以是或包括例如由于超声吸收和热传输的组织区域的加热，或者 通常地改变组织的(热、机械、化学或其他)性质或状况的任何效果。治疗约束可以包括热敏 组织的组织损伤阈值、治疗功效阈值、和/或几何参数。在预测的效果与治疗约束的比较之 后，治疗计划和模拟可以针对整个子区域重复。可替换地，在一些实施例中，治疗计划和模 拟针对仅聚焦图案的一部分重复，并且对随时间变化的超声刺激的调整被限定至沿着该部 分施加的刺激。

在一些实施例中，方法还包括使用治疗装置来根据治疗计划的第一部分进行治疗 的第一部分；通过实验监视所进行治疗的效果；将实验监视的治疗效果与预测的治疗效果 进行比较；以及在检测到实验监视的治疗效果与预测的治疗效果之间的差异时，调整物理 模型(例如通过调整其一个或多个参数)并基于调整后的模型修正治疗计划；以及之后根据 修正后的治疗计划进行治疗的第二部分。修正治疗计划可以包括重复治疗计划的创建、治 疗的模拟、治疗效果的预测、预测的效果与治疗约束的比较、以及在违反约束的情况下利用 调整后的模型对治疗计划的调整；可替换地，在一些实施例中，可以在不重复这些步骤的情 况下修正治疗计划以重新计划治疗。

在另一方面，实施例提供一种用于计划组织区域内的目标组织的聚焦超声治疗的 系统。系统包括处理器以及存储器，该存储器用于存储(i)描述组织区域的模型和至少一个 治疗约束的数据，以及(ii)指定与至少目标组织的子区域相对应的聚焦图案和要顺序地沿 着聚焦图案施加的随时间变化的超声刺激的治疗计划。存储器还存储指令，该指令在被处 理器执行时使得处理器至少部分地通过在计算上遍历聚焦图案并且在计算上将随时间变 化的超声刺激施加至聚焦图案来根据所存储的治疗计划模拟治疗；基于描述组织区域的模 型和对效果的传播进行建模的物理模型的数据在计算上预测模拟治疗的效果；将预测的效 果与至少一个存储的治疗约束进行比较；以及如果违反了至少一个治疗约束，则(i)改变治 疗计划并且(ii)针对改变后的治疗计划重复步骤(a)至(d)。

另一方面更一般地涉及一种计划组织区域内的目标组织的治疗的方法。该方法包 括电子地存储指定(i)与至少目标组织的子区域相对应的治疗位置图案和(ii)要顺序地沿 着图案施加的随时间变化的治疗刺激的治疗计划；使用计算机至少部分地通过在计算上遍 历治疗位置图案并且在计算上将随时间变化的治疗刺激施加至治疗位置图案来根据所述 计划模拟治疗；基于在计算上对模拟治疗的效果的传播进行建模的物理模型来在计算上预 测该模拟治疗的效果；将预测的效果与至少一个治疗约束进行比较；以及如果违反了至少 一个治疗约束，则改变治疗计划并针对改变后的计划重复以下步骤：模拟治疗，预测其效 果，将预测的效果与治疗约束进行比较，以及必要时再次改变治疗计划。

附图说明

上述内容从本发明的以下详细描述，特别地当与附图结合时将更容易理解，其中：

图1是示出根据各种实施例的治疗计划方法的流程图；

图2是示出根据一个实施例的示例性治疗场景的示意图；以及

图3是示出根据各种实施例的用于治疗计划的系统的框图。

具体实施方式

本发明的各种实施例提供用于计划在组织区域内的一个或多个目标组织的聚焦 超声治疗的方法，该组织区域还可以包括非目标组织。治疗计划通常具有实现目标组织中 的期望治疗效果并同时避免对非目标组织的损伤的双重目标。图1以流程图的形式示出根 据各种实施例的示例性治疗计划方法。如所示出的，治疗计划可以在步骤100中开始于提供 对治疗医生来说感兴趣的区域内的患者解剖结构的视觉表示。视觉表示可以例如包括或由 利用MRI、计算机断层扫描(CT)、超声或任何其他医疗成像模式获取的一系列图像切片组 成、或者包括或由基于这些图像创建的三维图形模型组成。在步骤102中，医生例如通过将 围绕要治疗的器官的轮廓叠加在图像(或一系列图像)上来在感兴趣区域内标识目标或目 标的一部分。这样的轮廓可以直接由医生使用合适的绘制界面(例如，允许医生利用她的手 指或合适的设计器在图像中描绘器官边界的触摸屏)绘制，或者基于医生作出的选择(例 如，在目标器官上点击)、使用图像分割或其他合适的图像处理技术而利用计算机生成。

在各种实施例中，治疗计划针对总地构成整体目标的多个单独区域顺序地执行， 并且医生可以在步骤102中选择接着要计划治疗的区域。在一些治疗场景中，目标由多个不 连续的区域组成；例如，癌症患者可能患有要单独治疗的多处肿瘤或转移。即使目标是单个 连续的组织区域，其可以针对计划和/或治疗目的而被分割成多个(分离的或重叠的)区域。 例如，在许多情况下，有利的是以切片形式治疗三维目标体积，其可以提供对波束性质的更 好的控制而不管由于治疗产生的目标中的组织异质性(例如，为了避免波面像差，可以首先 治疗离换能器最远的切片)，允许利用最小的机械操纵(例如，在治疗期间对换能器的位置 和方向的最小调节)来覆盖目标体积，以及在不需要成像平面的任何改变的情况下促成监 视对每个切片的治疗。在各个有利实施例中，以允许顺序执行针对不同区域的治疗计划的 方式分割目标，可能在计划对后续区域的治疗时考虑一个区域的治疗效果，但是不会引起 需要重新访问针对先前认为完成治疗计划的区域的治疗程序的风险。

一旦医生选择了用于治疗计划的区域(例如，目标或其子区域)，覆盖区域的聚焦 图案可以适配至该区域(步骤104)。例如，治疗计划器可以将焦点的栅格适配至该区域，以 使得位于栅格点处的聚焦区域总地覆盖该区域(区域之间具有或没有重叠)。(为此，聚焦区 域可以限定为围绕焦点的连续区域，其由强度下降到最大强度的一半或一些其他指定分数 来界定。)在特定实施例中，区域可以被焦点的二维分布充分覆盖；然而，一般来说，焦点的 栅格是三维的。在治疗期间，超声将以在计划阶段期间确定的次序而被顺序地施加至所有 栅格点。在可替换实施例中，聚焦图案包括代替一组离散的焦点位置的、目标内的一个或多 个连续聚焦路径；在该情况下，治疗涉及沿着路径(此外，在多个路径片段的情况下，以计划 期间指定的顺序)移动超声焦点并且由此跨越目标扫描聚焦区域。聚焦路径可以以二维或 三维配置以使得聚焦区域在已经遍历所有路径时覆盖整个(或基本上整个)区域。焦点和/ 或路径的位置可以考虑患者的全部解剖结构、目标和任何相关非目标器官或组织的形状和 位置、和/或换能器位置来计算。此外，尽管聚焦图案一般通过计划器使用合适的算法自主 地确定，但在一些实施例中，其可以基于医生输入来调节。例如，医生可以基于他的经验手 动地微调特定子区域中栅格点或路径的密度。

在使用离散焦点位置的一些场景中，由单独的聚焦波束创建的焦点太小，以致对 于临床和/或模拟目的来说没有意义。在这些情况中，以固定图案布置在栅格点附近并总地 形成连续区域的一组(例如，以十的级别)焦点(foci)可以总地被看作具有相应聚焦区域的 栅格点处的一个焦点；单独的焦点之后被称为“子焦点”。换句话说，栅格点处的聚焦区域可 以通过在多个“子焦点”处顺序地聚焦波束或同时聚焦多个波束(其可以例如利用超声换能 器阵列的多个片段来创建)来创建。下文中，在属于同一聚焦区域的一组子焦点处的超声施 加被当作单个声处理，并且在由单个焦点创建的声处理和由一组子焦点创建的声处理之间 没有区别。

在利用焦点的栅格或其他聚焦图案覆盖治疗区域之后，治疗计划器(例如，基于用 户输入)施加各种治疗约束。在步骤106中，例如根据实现期望治疗效果(诸如目标组织的消 融)所需的温度或热剂量来限定针对区域的治疗功效阈值或“满意覆盖率”。治疗功效阈值 可以根据位置而变化。例如，针对远离敏感器官的焦点，治疗计划器一般会应用更积极的标 准以确保治疗功效。

在步骤108中，可以设置临床约束，其可以在确定聚焦图案和满意覆盖率之前或之 后。临床约束包括影响波束路径、治疗窗口和换能器布置的固有解剖约束(例如，诸如反射 组织的超声屏障)以及故意地施加以确保目标区域的治疗安全地进行，即没有导致对其他 区域的显著损伤(或者，在特定的非破坏性治疗模式中不损伤目标本身)的治疗约束。这种 基于安全性的约束可以例如指定最大压力、能量密度、热剂量、或者温度和/或与目标温度 的可允许偏差、能量剂量等，并且可以要求避免可能导致例如不期望的空化或神经调制的 压力分布。(尽管首先施加以用于保护非目标组织，但目标组织本身也可以经受到基于安全 性的约束以例如避免目标的沸腾。)由于不同的生物器官一般地在它们对热量、机械压力、 声能和超声组织相互作用的其他效果的敏感度以及在与它们的损伤相关联的健康风险的 严重程度方面不同，因而可以针对每种组织类型单独地限定安全性阈值和约束。此外，作为 附加的警告度量，一些约束可以从敏感器官或组织本身延伸至周围区域以提供空间安全余 量；例如，超过指定阈值量的热剂量可能在敏感组织的特定距离内不被允许。临床约束可以 由治疗计划器基于预编程的标准和数据来限定，手动地由医生设置，或者由治疗计划器基 于医生输入来确定。

在受控热疗应用中，治疗目标中的温度需要被控制在下边界和上边界之间，其可 以以上述类似方式设置；这里，下边界对应于满意覆盖率(即，需被施加以实现治疗效果的 最小能量)，以及上边界对应于安全性约束。然而，与组织消融和坏死应用对比，其中下边界 (温度可以不降至其之下)应用至目标，并且上边界(其可以不被超过)通常应用至周围的健 康组织，热疗中的上边界和下边界一般都应用至同一区域，即目标。因此，低温治疗中的下 边界低于上边界，而对于组织消融，应用至非目标组织的上边界可以低于应用至目标组织 的下边界。

通常可以根据特定治疗模式和应用来施加其他类型的治疗约束。在超声引起的空 化中，例如，约束可以施加于组织中生成的气泡的数量或密度、气泡的性质、和/或由此影响 的机械指数。在神经调制场景中，如果沿着特定聚焦图案或图案的系列的超声模拟会引起 不期望的神经反应，则约束可以针对脑部的特定区域排除这些图案。

基于聚焦图案，满意覆盖率水平和临床约束，治疗计划器针对在每个焦点处，即在 每个离散焦点或在沿着连续聚焦路径的每个点(具有给定空间分辨率)处的声处理确定治 疗配置参数。治疗配置可以包括表征诸如声处理功率、声场形状或声处理长度的声处理性 能的参数，以及表征针对每个声处理的换能器设置，诸如换能器位置和/或方向以及单个换 能器元件的相位和/或振幅设置的参数。通常，治疗配置参数可以是治疗期间的聚焦位置和 治疗阶段或时间两者的函数(因为同一空间聚焦位置可以在治疗期间在不同的时间到达)， 并且取决于目标位置和临床约束。计划器通常通过使用治疗及其效果的模拟在连续的迭代 中调节治疗配置参数来迭代地确定该参数(开始于初始化参数设置)。例如，在利用焦点的 栅格的实施例中，计划器可以如所示出的根据一些预定义逻辑遍历焦点的栅格(步骤110)， 并且针对遍历的每个点，设置治疗配置参数(步骤112)。超声刺激可以之后根据所设置的参 数在计算上施加(步骤114)，并且刺激的效果可以在计算上预测(步骤116)。由此，整体治疗 计划可以从在单独的焦点处的声处理逐渐建立。更一般地，计划器可以在计算上遍历聚焦 图案并沿着根据当前参数设置的路径施加超声刺激。治疗计划还可以包括指定不与特定焦 点相关的参数，例如期间不进行声处理的等待时间段。

在一些实施例中，超声治疗程序通过诸如主动冷却(或加热)的另一治疗模式来补 充，主动冷却使用例如通过与皮肤或另一可接触组织表面或界面接触的管道的冷却流体的 流动。在该情况下，治疗计划可以进一步包括设置补充治疗模式的参数，例如冷却流体的温 度和/或流速。此外，治疗效果的计算考虑补充模式以使得例如超声应用和主动冷却的联合 效果被模拟。可以补充超声治疗的其他治疗模式包括例如药物或造影剂的受控释放、受控 换气、受控麻醉、或例如在屏幕上呈现以给患者提供指示、认知任务或娱乐的受控视觉刺 激。所有这些程序都可以对治疗有效果并且因此可以在模型(其在该情况下可能超出物理 模型并包括例如心理机制)中被考虑。例如，给患者显示的视频可以减少(或者，可选地让患 者实行)运动。视频和其他视觉刺激还可以引起神经网络中的活动(和血液流动)，其一般与 涉及神经调制的模型有关。受控药物释放对于对目标药物输送和血脑屏障破坏进行建模是 重要的。超声造影剂一般与声波束相互作用并且可以改变波束的效果。呼吸机可能改变由 呼吸周期影响的区域中的解剖配置。麻醉可能随着其可以潜在地使得患者更能容忍例如减 小或增加的组织温度而改变临床约束。

声处理(或其他治疗刺激)以及它们对组织的效果的模拟(步骤114和116)在各种 实施例中基于参数化物理模型。物理模型可以包括特定材料性质或其他物理量的体积分 布，其他物理量例如声音的速度、或表征声吸收、传输和阻抗的组织系数；这些分布的值可 以根据组织类型、温度、患者的氧饱和度或其他环境状况而在空间上变化。此外，物理模型 可以包括描述以下元素的一个或多个等式：组织中的超声吸收；超声能量或压力至热量、组 织位移或其他效果的转换；和/或诱导效应经由组织的传播。通常，这些等式采用微分方程 的形式；例子包括扩散和热方程。

在一些实施例中，生物热方程用于模拟经由通过血流的对流和/或传导从聚焦区 域至周围组织中的热传输。例如可以使用灌注组织中的热传递的Pennes模型或其变型。 Pennes模型基于以下假设：血液和组织之间的传热速率h_b与血液灌注率W_b(以kg/(s·m³)度 量)以及动脉血温度T_a和局部组织温度T(x,y,z)之间的差的乘积成比例：h_b＝W_bC_b(T_a-Τ)， 其中，C_b是血液的具体热量(以J/(K·kg)度量)。增加由于组织中热传导的热传递贡献并考 虑以速率Q_m(以J/(s·m³)度量)的新陈代谢热生成，Pennes方程以以下形式表达了灌注组织 的热能平衡：

$\rho C\frac{\partial T}{\partial t}=k(\frac{{\partial }^{2}T}{\partial x^2}+\frac{{\partial }^{2}T}{\partial y^2}+\frac{{\partial }^{2}T}{\partial z^2})+W_b{C}_b(T_a-T)+Q_m,$

其中，ρ、C和k分别是组织的密度、热容和热导率(以J/(smK)度量)。在特定类型 的组织内，组织参数可以针对许多实际应用被假设为在组织中是一致的；然而，诸如新陈代 谢热生成速率的特定参数可以随时间而变化。在跨越多种类型的组织的区域中，组织参数 通常也在空间上变化。为了包括施加至聚焦区域的超声(其相当于外部热源)的效果， Pennes方程可以通过包括附加项Q_ext来修改，其通常是空间坐标和时间的函数：

$\rho C\frac{\partial T}{\partial t}=k(\frac{{\partial }^{2}T}{\partial x^2}+\frac{{\partial }^{2}T}{\partial y^2}+\frac{{\partial }^{2}T}{\partial z^2})+W_b{C}_b(T_a-T)+Q_m+Q_{ext}.$

原则上，只要每单位体积的组织提取的热功率可以被量化，项Q_ext也可以包括散热 器的效果(即，冷却)；然而，实际上，冷却(例如，施加至皮肤)通常更合适地经由合适的边界 条件(例如，皮肤处的固定温度)被考虑。可以对Pennes方程进行另外的修改。例如，针对特 定应用，新陈代谢热生成可以是可忽略的，允许方程通过放弃项Q_m来简化。

在一些实施例中，从测量和/或一般的观察导出的实验模型被使用来代替或补充 物理模型。测量也可以用于指定模型中的可变参数。例如，组织密度或其他生理特性可以从 MR图像中识别，并且可以使用温度传感器在离散位置或者使用MR温度测量跨越区域和体积 来确定温度。在各种实施例中，患者和治疗特定的信息，诸如患者特定的解剖模型或者特定 治疗设置中超声换能器和冷却设备的位置被使用以例如针对模型方程的解建立边界条件。

返回至图1，一旦初始治疗计划或其一部分已被创建(在步骤110中)，其可以在计 算上测试对通常用于治疗功效和安全性的任何约束的违反(步骤118)。为了确定满意覆盖 率是否已实现，通常不需要考虑针对模拟体积内的每个体素的声处理的效果；而是，测试一 个或多个代表点处的覆盖率可能是足够的。类似地，为了评价治疗计划是否在临床(例如， 安全性)约束内，考虑在例如在敏感组织的外层内的一组代表位置处的温度和其他相关参 数可能是足够的。控制点的数量和位置可以取决于目标和换能器的位置、患者的解剖结构、 焦点栅格或其他聚焦图案、以及计划期间的阶段。例如，在治疗计划的第一次迭代之后，小 数量的控制点可以足够提供对下一次迭代的反馈，而在多次迭代之后的进一步的细化可能 需要更广泛的测试——特别地，以确保不违反安全性约束。另一方面，一旦测试确认实现了 特定区域内的满意覆盖率，该区域可能不需要在下次迭代后再次测试覆盖率。

在各个控制点处的温度、累积热剂量或其他参数的计算上的“测量”提供对本治疗 计划的功效和安全性的了解。因此，它们可以用于调节治疗配置参数(步骤124)并由此改进 计划。例如，如果在特定焦点处沉积的能量还没有达到指定功效阈值，则可以通过向上修正 初始设置的热剂量或者通过在同一位置添加另外的声处理来在该焦点处施加另外的能量。 在前一情况中，治疗计划的执行将仅包括在待解决的焦点处的一次声处理，而在后一情况 中，治疗程序本身将包括在遍历其他焦点之后和/或在一些时间过去之后返回至待解决的 焦点。如果测试揭露了安全性约束的违反，例如，敏感组织的过热，则计划器通常“重新运 行”所计划的治疗的导致问题的部分并在减少所施加的热剂量的同时针对多个焦点(或者， 更一般地，聚焦路径的一部分)重复治疗计划过程。重新运行治疗的该可能性是在实际治疗 之前根据此方法的详细治疗计划的主要优点。当在实际治疗程序期间检测到由于过度暴露 引起的约束违反时，当然太晚而无法避免该问题。在该情况下，约束违反的检测用于仅仅损 伤控制——例如，治疗程序可以被中止以避免通过继续加热来加剧问题。相比之下，提前的 治疗模拟允许对在一次运行中检测到的问题的追溯修正，以及由此在模拟的随后运行中同 一问题的积极主动的预防。重新运行可以是完整的或部分的：在一些实施例中，一旦违反了 约束，先前确定的治疗配置参数被丢弃并且焦点的遍历(步骤110)重新开始；在其他实施例 中，仅治疗计划的一部分重新运行。例如，在一个实施例中，计划被保持原样，除了造成约束 违反的一个或几个焦点处的能量减小，并且如果随后的测试揭露该减小不充分，则施加进 一步的减小。

参考图2，其示出可能在治疗计划中需要重新运行的示例性场景。阴影区域表示要 被治疗的区域200，其包括三个标记的焦点f1、f2和f3。当换能器202在三个焦点的任一个处 聚焦超声时，其远场204与经受约束X(例如，最大可允许热剂量)的非目标区域206重叠。假 定计划器先前在每个焦点f1和焦点f2处投放1000焦耳。进一步假定，当计划器之后试图在 焦点f3处投放一些能量以覆盖区域200的下部时，由于在f3处聚焦的波束对整体热剂量的 小的贡献，热剂量被无意地输送至非目标区域206，因而违反了约束X。计划器可以修正先前 的声处理，而非终止此时的计划并避免f3处的任何声处理。确定f1处的声处理对非目标区 域206具有最大的效果，计划器减少在f1处聚焦的能量的量，再次模拟热传播以获得在目标 和非目标区域200、206中的各个控制点处累积的热剂量的更新值，并且继续计划，例如现在 增加f3处的声处理以覆盖区域200的下部。在治疗时间来回修正治疗计划，通常可以在满足 安全性约束的同时改进覆盖率。注意，与最初计划的量相比，减少f1处的能量不必要地妥协 了目标区域200的该部分中的覆盖率。首先，最初计划的声处理中的能量可能被设置太高以 确保治疗功效。第二，由于f2和f3处的声处理引起的在f1处的剩余能量可以补偿在f1处直 接聚焦的减小的量。然而，如果不能在不违反约束的情况下提供遍及目标区域200的期望覆 盖率，则f1可能是要妥协的最好的点，因为它最多地影响经受约束的区域。事实上，计划器 可以在实现满意覆盖率之前例行地留下焦点以提供更好的整体能量分布；如果在已经计划 了较大区域上的声处理之后，特定焦点需要附加的能量，则计划器可以返回至这些焦点。

再次参考图1，治疗计划一般是迭代过程，其可以利用在各个阶段处的对模拟治疗 计划的测试。特别地，计划器不需要在它在计算上评价治疗计划的覆盖率和安全性之前遍 历焦点的整个栅格。在每个测试(步骤118)之后，计划器可以继续下一声处理(通常随后声 处理的治疗配置参数基于测试的结果)，返回至调节前一声处理(或重复在先前覆盖的焦点 处的声处理)，或者甚至将计划切换至完全新的区域(例如，返回至步骤102，其允许医生选 择用于计划的目标内的区域)。最后，测试可以揭露在不违反任何临床约束的情况下针对要 治疗的区域实现了满意覆盖率，并且针对区域的计划完成。可替换地，计划器可以确定迭代 过程是不收敛的(即，对治疗计划的调整不能同时满足所有治疗约束)。在该情况下，如果例 如违反较小(其相当于放宽约束)，针对区域的计划可以仍然被认为完成，或者治疗计划可 以被宣告失败(需要例如对治疗计划的较大的手动调整，其可以由自动计划器查阅以确保 调整的计划不违反安全性约束)。一旦针对所选择区域的治疗计划完成，计划器可以将治疗 计划呈现给医生(步骤126)。呈现可以包括区域和周围区域的图像(或一系列图像切片)，其 覆盖有图形或补充有文本，文本指示例如累积热剂量或温度分布、换能器位置、焦点被遍历 的顺序、和/或是否满足功效和安全性阈值。医生可以例如通过改变治疗顺序、重新定义治 疗约束、调整治疗能量、或必要时指示要重复治疗计划的子区域来修改计划(步骤128)。当 医生找到可接受的治疗计划时，他可以继续选择用于下一计划周期的另一区域(步骤102)， 或者开始当前区域的实际治疗，即执行计划(步骤130)。

可以例如使用MRI温度测量或利用适当放置的传感器的直接温度采样来监视区域 的治疗(步骤132)。所测量的温度分布可以与由计划器计算的预测温度分布进行比较，并且 任何差异可以用于更新治疗计划。由于差异通常由基于治疗及其效果的模拟的物理建模中 的不确定性或不精确性引起，因而在一些实施例中使用治疗期间进行的测量来调整模型的 一个或多个参数值。首先可以对参数或参数的集合进行调整，该参数或参数的集合具有与 其相关的特别高的不确定性(并且因此可能需要调整)和/或对其的改变已知为极大地影响 所计算的治疗效果(即，治疗效果对其非常敏感的参数，例如因为治疗效果是参数的高阶函 数而非线性函数)。例如，针对超声程序，声吸收系数或限定其在目标上的空间分布的参数 通常是参数调整的良好候选。如果基于对最初选择的参数的调整的治疗效果的重新计算没 有满意地减小差异，则可以改变另外的参数。在一些实施例中，模型参数根据它们的不确定 性和/或模型对参数的敏感性分级以促成对用于调整的一个或多个参数的选择。

所选择的模型参数可以基于反馈，例如通过将模型适配至测量来自动地调整。在 一些实施例中，适配基于与相应恒温或热剂量相对应的所测量的等值面。此外，就参数作为 其他空间和/或时间依赖的量(例如，一般在空间上变化的组织类型、或者可以随时间改变 的温度)的函数而变化的程度来说，反馈可以内在地对关于这种例如以所测量的量的空间 或时间分布的形式的依赖性的信息进行编码。参数调整也可以至少部分地基于例如由监视 治疗的医生所提供的人的输入。这种人为干预可以由预测和测量的直观视觉表示(例如，以 指示温度或热剂量等值面并突出功效或安全性阈值的边界的形式)来辅助。所显示的预测 可以响应于参数值的任何用户操作来动态地改变。参数调整可以由预设限度来界定以防止 物理上不现实的估计值。

在一些情况中，调整的参数可以传播通过模型以获得运行中的更新治疗计划，而 在其他情况中，治疗可能需要中断以允许有时间来重新计划区域的治疗。测量和预测之间 的差异越小，则运行中的调整通常越可行。对治疗计划的直接调整(即，不需要完整的重新 计划的调整)的示例是所施加功率在所有超声刺激上的增大以补偿例如比先前假定的更小 的吸收系数。如果当前治疗导致了不完整的覆盖，但没有违反任何临床约束，则治疗不需要 被重新计划，但是可以根据先前创建的计划完成，并且相同的区域可以在下一(或稍后的) 计划周期期间重新访问以填充覆盖中的间隙。此外，如果预测和测量的治疗效果之间的偏 差在可容忍范围内，则当前治疗区域的治疗可以继续，同时针对其他区域的随后的计划阶 段可以得益于反馈。可以由治疗的医生来决定是继续还是中断治疗。医生还可以在选择要 治疗的下一区域时考虑反馈。在各个实施例中，医生通过使用来自先前治疗区域的治疗结 果作为用于下一区域的治疗计划的反馈(例如通过手动地调整由物理模型使用的参数的 值)，有意地选择用于计划的区域并且一次一个地治疗它们。

尽管以上描述了温度测量的例子，但在治疗计划的执行期间提供的反馈不限于热 反馈，而是还可以包括声或机械反馈、(例如经由MRI或另一成像技术提供的)视觉反馈、和/ 或经由(例如，累积热剂量的)分析和计算从测量获得的反馈。此外，在治疗期间接收到的反 馈可以包括解剖信息以及重要地关于相对于患者解剖结构的在其在计划治疗时存在的任 何改变的信息。通常，显著的改变起因于治疗期间不可避免的患者运动。运动跟踪算法可以 使用来检测相关目标或非目标区域的变形和位置改变，并且促进(例如，经由图像配准算 法)对治疗计划的调整以补偿这种改变。此外，因为移动和其他改变一般预期在治疗期间发 生(在特定限度内)，因而可以以预期改变不会基本上增大治疗风险的方式例如通过指定治 疗各个区域的顺序来通过战略性地计划治疗来考虑移动和其他改变。

监视治疗还可以包括对治疗进展进行存档，即生成随时间的治疗历史。治疗历史 可以包括解剖图像以及可选地其中的特定区域(例如，经受约束的热敏区域)的指示、所施 加治疗的细节(诸如计划参数的值和/或人为干预的指示)、以及治疗效果的图(例如，指示 温度或累积热剂量的热图)。治疗历史被持续调整以及解决随着治疗的任何改变。这些改变 可以包括例如由于患者运动的组织变形和重新定位。治疗历史可以注释有指示搜集信息的 准确性的置信水平，并且可以通知随后的治疗。例如，治疗历史可以用于定位还没有接收到 充分治疗的一个或多个区域。基于逐个体素的组织热容忍属性来跟踪组织移动和更新治疗 历史的特定方法在2011年7月29日提交的题目为“MotionCompensationforNon- InvasiveTreatmentTherapies”的美国专利申请No.13/194,286中描述，其全部内容通过 引用包含于此。

图3示意性示出了用于计划和执行如上所述的聚焦超声治疗的示例性系统300。系 统300包括超声换能器302，超声换能器302包括换能器元件304(其可以例如是压电陶瓷元 件)的一维或二维配置。换能器302可以是曲面的(如所示的)或平面的，并且可以形成单一 表面，或者包括多个不连续的并且可选地可独立移动的片段。换能器元件304可以单独控 制，即，每个元件能够以独立于其他换能器元件304的振幅和/或相位的振幅和/或相位发射 超声波。可替换地，元件304可以被分组，并且每个组可以被单独控制。总体地，换能器元件 304形成“相位阵列”，其能够在期望方向上引导超声波束，并且在治疗期间基于由波束形成 器306提供的电子控制信号移动超声波束。波束形成器306通常包括电子控制电路，电子控 制电路包括用于换能器元件304的振幅和相位延迟电路。其可以一般在从0.1MHz到4MHz的 范围中划分射频(RF)输入信号以提供用于以相同的频率但不同的振幅驱动单独的换能器 元件304(或其分组)的多个通道，以使它们总地产生聚焦超声波束308。系统300还可以包括 其他治疗设备；例如，主动加热器或冷却装置(未示出)，可控温度设置可以通过允许组织表 面保持在期望的温度来补充超声治疗。系统300还可以包括MRI设备310(或其他成像装置)， 其允许在治疗之前出于治疗计划的目的以及在治疗期间出于引导超声波束和监视治疗进 展的目的成像患者的感兴趣区域。

此外，系统包括与波束形成器和MRI设备通信的计算设施，其促成治疗计划和调 整。计算设施可以以硬件、软件、固件或硬连线的任何合适的组合实施；在所示的实施例中， 其由适当编程的通用计算机312提供。计算机可包括中央处理单元(CPU)314和系统存储器 316，以及通常一个或多个非易失大容量存储装置318(诸如一个或多个硬盘和/或光存储单 元)。计算机312还包括双向系统总线320，CPU314、存储器316和存储装置318通过双向系统 总线320彼此通信并且与诸如传统用户接口组件322(包括，例如屏幕、键盘和鼠标)的内部 或外部输入/输出装置以及波束形成器306和MRI设备310通信。

系统存储器316包含概念地作为一组模块示出的指令，该指令控制CPU314的操作 以及其与其他硬件组件的交互。操作系统324指导诸如存储器分配、文件管理和大容量存储 装置318的操作的低水平基本的系统功能的执行。在较高的水平，一个或多个服务应用提供 治疗计划和执行所需的计算功能。例如，如所示出的，系统可包括用于显示、分析和注释从 MRI设备310接收的图像的图像处理模块326、用于计算换能器元件304的相对相位和振幅的 换能器控制模块328、和用于在治疗期间针对组织的位置变化和变形进行检测和补偿的运 动跟踪模块330。

此外，系统包括治疗计划器332，其基于所处理的图像和用户输入来确定一系列声 处理的顺序、位置和治疗配置参数；所产生的治疗计划可以由换能器控制器328使用来确定 相位和振幅设置。治疗计划器332可以本身包括多个单独的但是相互通信的模块，诸如用于 计算在目标的所识别区域上的焦点的分布的栅格生成器(或者，更一般地，聚焦路径生成 器)、用于确定焦点被遍历的顺序和与每个点相关联的治疗配置参数的计划建立器、用于 (例如基于物理和/或实验模型)模拟治疗的预测模块、以及用于在计算上测量指示在所选 择控制点处的治疗覆盖率和与所施加约束(诸如温度)的顺应性的参数的测试模块。如可以 由本领域技术人员容易理解的，执行根据本发明的治疗计划方法所需的计算功能性可以以 许多不同方式组织(在软件模块或其他中)，并且在图3中示出的实施例因此不被认为是限 制性的。

通常，本文所使用的术语和表达被用作说明的术语和表达并且没有限制，在使用 这些术语和表达时没有意图排除所示出和描述的特征的任何等价物或其部分。另外，已经 描述了本发明的特定实施例，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，包括本文公开 的概念的其他实施例可以在不背离本发明的精神和范围的情况下使用。因此，所述实施例 在所有方面将被认为是仅示意性的以及非限制性的。