特拉匹韦双环吡咯烷中间体的制备方法

摘要

本发明公开了特拉匹韦双环吡咯烷中间体的制备方法，该中间体是(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐，步骤如下：(1)以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为原料，在无机碱的作用下，经Boc2O保护，得到中间体1；(2)将中间体1溶解在有机溶剂中，加入手性有机配体，氮气保护，-70℃和烷基锂反应2小时，再通入干燥的二氧化碳，得到中间体2；(3)将中间体2加入到饱和的氯化氢乙醇溶液中，加热回流3h，得到目标化合物。本发明合成路线短、成本低廉、收率及光学纯度高，易于大规模生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种特拉匹韦双环吡咯烷中间体的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

特拉匹韦(商品名Incivek),化学名为(1S,3αR,6αS)-2-[(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1,2-二氧代己-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酰胺，其结构式见式(Ⅰ)：

特拉匹韦是由美国Vertex制药公司研制的拟丙肝病毒(HCV)NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，可作为三联疗法的主要药物(与聚乙二醇α-干扰素、利巴韦林联合使用)用于慢性丙肝、肝硬化等疾病的治疗，特别是对已经治疗失败或干扰素治疗无效的丙肝患者具有良好的疗效。

特拉匹韦的侧链(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐是合成过程中造价最高的关键中间体，结构式见式(Ⅱ)：

关于该中间体的合成方法报道主要如下：专利US2007087973中报道，以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为原料，经Boc保护、低温理化、消旋体拆分、酯化和脱Boc，最终得到目标中间体化合物。该方法步骤长，操作繁琐，成本较高。专利US2007022459中报道，以甘氨酸叔丁酯为原料，先与(1S)-(-)樟脑反应得到樟脑亚胺，然后通过Michael、脱除樟脑亚胺、苄氧羰基保护、硼烷还原以及催化还原脱除苄氧羰基，最终得到目标中间体化合物。该路线过程繁琐，涉及保护、脱保护、还原等众多环节，且各种主要试剂的成本较高，不利于放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种路线简短，操作简便，产率较高，成本低廉的制备特拉匹韦双环吡咯烷中间体(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐的方法。

本发明的技术方案是一种特拉匹韦双环吡咯烷中间体的制备方法，该中间体是(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐，工艺路线如下

工艺说明如下：

(1)以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为原料，在无机碱的作用下，经Boc₂O保护，得到中间体1；

(2)将中间体1溶解在有机溶剂中，加入手性有机配体，氮气保护，-70℃和烷基锂反应2小时，再通入干燥的二氧化碳，得到中间体2；

(3)将中间体2加入到饱和的氯化氢乙醇溶液中，加热回流3h，得到目标化合物(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐。

具体而言，包括如下步骤：

(1)向3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的水溶液加入1.0-3.0eq(当量)的无机碱，搅拌均匀，冰浴下缓慢滴加1.0-2.0eq的Boc₂O，室温条件下搅拌3h，反应结束，静置分出有机层，水相再用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机层和甲基叔丁基醚萃取液，干燥，浓缩，得到中间体1；

所述的无机碱为氢氧化钾或碳酸钾；

(2)在反应瓶中依次加入步骤(1)所得的中间体1、1.0-2.0eq的手性配体以及无水有机溶剂，氮气保护下降温至-70℃，缓慢滴加1.0-2.0eq的烷基锂，-70℃反应2h，通干燥的二氧化碳，室温下加水，分液，有机相用5％的氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水相，盐酸调节pH≈3，再用甲基叔丁基醚萃取三次，合并萃取相，干燥，浓缩，重结晶得到中间体2：

所述的无水有机溶剂为四氢呋喃、甲苯或者甲基叔丁基醚；更优选地，所述的无水有机溶剂为甲基叔丁基醚；

所述的烷基锂为仲丁基锂；更优选地，所述烷基锂为含仲丁基锂的环己烷溶液(1.4M)；

优选地，所述的手性配体为(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺，(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺或(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)环己烷-1,2-二胺；

(3)在反应瓶中依次加入步骤(2)所得的中间体2及饱和的氯化氢乙醇溶液，所得反应液加热回流3h，浓缩，过滤，得到目标化合物(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐。

本发明合成路线短、成本低廉、收率及光学纯度高，使大规模生产能够顺利实现。

附图说明

图1是实施例1合成制得产物的核磁共振氢谱图。

图2是实施例1合成制得产物的手性液相色谱图。

具体实施方式

下面具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：

(1)将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(500g,3.4mol,1.0eq)和碳酸钾(470g,3.4mol,1.0eq)加入到3L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加Boc₂O(740g,3.4mol,1.0eq)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到710g中间体1，产率为99％。

(2)向三口烧瓶中依次加入中间体1(700g,3.3mol,1.0eq)，手性配体为(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(377g,3.3mol,1.0eq)和甲基叔丁基醚(3.5L)，置换三次空气，N₂保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，滴加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液,2.36L,3.3mol,1.0eq)，2小时内滴加完毕，控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳(1h)。反应逐渐升到室温，向反应液中加水(3.5L)，搅拌10min，静置分液，保留水相，有机相用5％氢氧化钠溶洗涤两遍(2L×2)，合并三次水相，用浓盐酸调到pH3左右，甲基叔丁基醚萃取三次(3.5L×3)，合并有机相，干燥，浓缩，重结晶(石油醚)，得到510g白色固体中间体2，收率60.3％，ee值为99.1％。

(3)将中间体2(500g,2.0mol,1.0eq)加入到饱和的氯化氢乙醇溶液中(2.5L)，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去乙醇，重结晶(石油醚)，得到400g白色固体(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐，收率93％，ee值为99.1％。

实施例2：

(1)将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(500g,3.4mol,1.0eq)和碳酸钾(940g,6.8mol,2.0eq)加入到3L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加Boc₂O(1110g,5.1mol,1.5eq)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到690g中间体1，产率为96％。

(2)向三口烧瓶中依次加入中间体1(700g,3.3mol,1.0eq)，手性配体为(1S,2S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(611g,4.3mol,1.3eq)和四氢呋喃(3.5L)，置换三次空气，N₂保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，滴加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液,3.07L,4.3mol,1.3eq)，2小时内滴加完毕，控制反应瓶温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳(1h)。反应逐渐升到室温，向反应液中加水(3.5L)，搅拌10min，静置分液，保留水相，有机相用5％氢氧化钠溶洗涤两遍(2L×2)，合并三次水相，用浓盐酸调到pH3左右，甲基叔丁基醚萃取三次(3.5L×3)，合并有机相，干燥，浓缩，重结晶(石油醚)，得到490g白色固体中间体2，收率57.6％，ee值为99.5％。

(3)将中间体2(490g,1.9mol,1.0eq)加入到饱和的氯化氢乙醇溶液中(2.5L)，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去乙醇，重结晶(石油醚)，得到395g白色固体(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐，收率94％，ee值为99.7％。

实施例3：

(1)将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(800g,5.4mol,1.0eq)和氢氧化钾(453g,8.1mol,1.5eq)加入到5L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加Boc₂O(2350g,10.8mol,2.0eq)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到1110g中间体1，产率为96.5％。

(2)向三口烧瓶中依次加入中间体1(800g,3.8mol,1.0eq)，手性配体为(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)环己烷-1,2-二胺(1760g,5.7mol,1.5eq)和甲苯(4.0L)，置换三次空气，N₂保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，滴加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液,4.07L,5.7mol,1.5eq)，2小时内滴加完毕，控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳(1h)。反应逐渐升到室温，向反应液中加水(4.0L)，搅拌10min，静置分液，保留水相，有机相用5％氢氧化钠溶洗涤两遍(2L×2)，合并三次水相，用浓盐酸调到pH3左右，甲基叔丁基醚萃取三次(3.5L×3)，合并有机相，干燥，浓缩，重结晶(石油醚)，得到550g白色固体中间体2，收率56.6％，ee值为99.3％。

(3)将中间体2(500g,2.0mol,1.0eq)加入到饱和的氯化氢乙醇溶液中(2.5L)，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去乙醇，重结晶(石油醚)，得到405g白色固体(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐，收率94.2％，ee值为99.4％。

实施例4：

(1)将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(1000g,6.8mol,1.0eq)和氢氧化钾(1099g,20.3mol,3.0eq)加入到6L水中，搅拌均匀，然后冰浴下慢慢滴加Boc₂O(2350g,10.8mol,2.0eq)，完毕后，升至室温搅拌3小时，停止搅拌，静置分液，分出上层有机层，水层用MTBE萃取一遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到1400g中间体1，产率为97.4％。

(2)向三口烧瓶中依次加入中间体1(1000g,4.8mol,1.0eq)，手性配体为(1S,2S)-N,N'-二甲基-N,N'-双(3,3-二甲丁基)环己烷-1,2-二胺(2965g,9.6mol,2.0eq)和甲基叔丁基醚(6.0L)，置换三次空气，N₂保护，用液氮给烧瓶降温至-70℃，滴加仲丁基锂(1.4M的环己烷溶液,6.86L,9.6mol,2.0eq)，2小时内滴加完毕，控制反应瓶内温度不大于-70℃，搅拌2h后，通入干燥的二氧化碳(1h)。反应逐渐升到室温，向反应液中加水(6.0L)，搅拌10min，静置分液，保留水相，有机相用5％氢氧化钠溶洗涤两遍(3L×2)，合并三次水相，用浓盐酸调到pH3左右，甲基叔丁基醚萃取三次(4L×3)，合并有机相，干燥，浓缩，重结晶(石油醚)，得到735g白色固体中间体2，收率58.6％，ee值为99.3％。

(3)将中间体2(700g,2.8mol,1.0eq)加入到饱和的氯化氢乙醇溶液中(3.0L)，升温回流搅拌3h，停止搅拌，旋蒸除去乙醇，重结晶(石油醚)，得到580g白色固体(1S,3αR,6αS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐，收率96.4％，ee值为99.7％。

所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。