阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物

摘要

本发明涉及阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药物组合物。本发明的共晶具有比阿戈美拉汀更好的溶解度，因此更适合用于开发药物组合物。它们还具有更好的稳定性和纯度，此外，它们通过不包括任何困难步骤的简单方法获得。

说明书

本发明涉及阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新形式、其制备方法和包含其的药 物组合物。

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有式(II)的结构:

阿戈美拉汀作为褪黑激素能系统受体激动剂和5-HT_2C受体拮抗剂由法国公司 Servier以商品名或在市场销售。它是首个褪黑激素能类型 的抗抑郁药，用于治疗重性抑郁症、改善睡眠和性功能。

欧洲专利EP0447285和EP1564202中描述了阿戈美拉汀、其制备及其在治疗 学中的应用。

由于其药学价值，能制备具有改善的纯度、溶解度和重现性的阿戈美拉汀或其复 合物是很重要的。

在专利申请CN102702041中已经报道了制备阿戈美拉汀/对甲苯磺酸共晶的方法， 其中通过¹H-NMR鉴定了所述共晶的结构，得到的产物是无定形的。

所述无定形形式作为药物产品具有很多缺点，诸如与壁的粘附、流动性差、稳定性 低，因此仍然是有价值的是，可以获得化学实体的界限清楚的晶形。

本发明的目的是制备阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的新的晶形，其在溶解度、 稳定性和纯度方面具有优越的性质，使得可以设计将它们用于制备含阿戈美拉汀的药物组 合物。

本发明涉及阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的晶形，其具有式(I)的结构:

其中n表示0或1。

优选的本发明化合物是以下的阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶:

-阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶,

-阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶。

阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶特征为图1中显示的其X-射线粉末衍 射图，使用PanalyticalXpertProMPD衍射仪(铜对阴极)进行测定。主要谱线用晶面间距 d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(以相对于最强谱线的百分比表示)表示，且它们 在表1中列出:

表1:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶的衍射峰的表

当通过X-射线衍射测定来表征本发明的共晶时，可能存在所鉴定的峰的测定误 差，这有时归咎于使用的设备或环境。更加尤其是，即使使用精良的设备，2θ值也可以具有 约±0.2的误差，有时具有约±0.1的误差。因此当鉴定共晶的结构时，必须相应地考虑测定 误差。

测定了阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶的晶体结构，并鉴定了以下的 参数:

-空间群:P212121(19)

-晶胞参数:α＝90°, β＝90(2)°,γ＝90°

-晶格体积:

还通过DSC(差示扫描量热法)在图2中显示的谱中表征了阿戈美拉汀/对甲苯磺酸 (1/1)一水合物共晶，其显示了宽的吸热峰，对应于共晶的脱水及其熔化，其在约78℃的温 度(及在约87℃的温度峰)。

本发明还涉及阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶，其特征为图3中显示的其X-射 线粉末衍射图，使用PanalyticalXpertProMPD衍射仪(铜对阴极)测定。主要谱线用晶面 间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(以相对于最强谱线的百分比表示)表示，且 在表2中列出:

表2:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶的衍射峰的表

当通过X-射线衍射测定来表征本发明的共晶时，可能存在所鉴定的峰的测定误 差，这有时归咎于使用的设备或环境。更加尤其是，即使使用精良的设备，2θ值也可以具有 约±0.2的误差，有时具有约±0.1的误差。因此当鉴定共晶的结构时，必须相应地考虑测定 误差。

测定了阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶的晶体结构，并鉴定了以下的参数:

-空间群:P2₁2₁2₁(19)

-晶胞参数:α＝90°, β＝90°,γ＝90°

-晶格体积:

还通过DSC(差示扫描量热法)在图4中显示的谱中表征了阿戈美拉汀/对甲苯磺酸 (1/1)共晶，其在约105℃显示对应于复合物的熔化的吸热峰。

本发明还涉及得到阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的方法，其中:

-将阿戈美拉汀和对甲苯磺酸一水合物在有机或含水-有机溶剂中以所需比例混 合；

-将得到的溶液搅拌，并任选地在不超过所选溶剂沸点的温度加热；

-将该混合液在搅拌下冷却，复合物自然沉淀，或者在加入第二种溶剂中后沉淀；

-将得到的沉淀过滤，并干燥；

-任选地，将该沉淀通过加热干燥。

在本发明的方法中，使用的溶剂优选为醚，例如二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷或甲 基叔丁基醚；或芳烃，例如甲苯。当使用第二种溶剂以促进复合物的沉淀时，所选择的溶剂 是醇，例如，甲醇、乙醇或叔丁醇；烷烃，例如正己烷或正庚烷；或苄腈。

备选的方法包括将共晶的两种组分共同研磨。所述共同研磨优选在钢罐中进行。 该方法的变通方案包括在研磨过程中加入有机溶剂；在该情况中，然后将得到的共晶干燥。 在使用的溶剂中，可提及的更尤其是醚，例如二异丙醚或甲基叔丁基醚。还可以使用醇，例 如甲醇或叔丁醇。

有利地使用不可氧化的球进行所述研磨。使用振动进行所述研磨，优选地振动频 率范围为20至30Hz。振动可施加5分钟至3小时范围的时间。

另一个备选方法包括将含每种组分的两种溶液混合，并将得到的混合液在非常低 的温度快速冷冻，然后在相同非常低的温度将由此得到的共晶干燥。将所述两种组分有利 地在有机溶剂或含水-有机溶剂中混合。冷冻和干燥优选在-40℃至-60℃、最优选在-40℃ 进行。

另一个有利的本发明方法包括将阿戈美拉汀粉末和所述酸的粉末在混合器中混 合，然后通过没有冲模的双螺旋挤出方式将混合物挤出以直接在挤出机出口得到固体颗 粒。使用的螺旋模式(profil)优选为高剪切模式，任选地使用捏和机组件以使得各组分间 的接触面得到改善。螺旋的L/D参数可从10至40变化，且旋转速度为10至200rpm。使用的温 度在40至100℃变化。

所得到的阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶的溶解度相比阿戈美拉汀本身有非常 显著的提高，这使得它们更加适合用于制备药物制剂。本发明的阿戈美拉汀和对甲苯磺酸 的共晶还展现出稳定性、纯度和溶解度方面的有利性质。此外，它们通过不包括任何困难步 骤的简单方法获得。

本发明的共晶的药理学研究显示它们可以用于治疗褪黑激素能系统障碍，更加尤 其是用于治疗应激、睡眠障碍、焦虑症、尤其是广泛性焦虑症、强迫症、心境障碍、尤其是双 相性精神障碍、重性抑郁症、季节性情感障碍、心血管病变、消化系统病变、由时差综合征导 致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、疼痛、精神病性精 神障碍、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化相关的各种障碍、偏头 痛、记忆丧失、阿尔茨海默病，还用于脑循环障碍。在另一个活性领域，可能的是将本发明的 共晶用于性功能障碍，作为排卵抑制剂和免疫调节剂，以及用于治疗癌症。

本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的阿戈美拉汀和对甲苯 磺酸的共晶，以及一种或多种辅助剂或赋形剂。

在本发明的药物组合物中更特别地可提及的是适用于经口、胃肠外(静脉内或皮 下)或经鼻施用的那些、片剂或糖锭剂、颗粒剂、舌下片、胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、 皮肤凝胶剂、注射剂、可饮用混悬剂和咀嚼胶。

可用的剂量可以根据障碍的性质和严重性、施用途径和患者的年龄和体重而改 变。剂量为0.1mg至1g阿戈美拉汀每天，分一次或多次施用。

本发明的代表性的实施例使用相应的附图阐示，以便更好的评价本发明的主题、 特征和优势。

图1:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶的X-射线粉末衍射图。

图2:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶的DSC热分析图。

图3:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶的X-射线粉末衍射图。

图4:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶的DSC热分析图。

实施例1:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶

操作1

将阿戈美拉汀(5.00g，1当量)和对甲苯磺酸一水合物(3.92g，1当量)置于反应器 中。加入40ml四氢呋喃和20ml己烷。将该混悬液在回流下搅拌0.5小时直至其变为浑浊(如 果其没有变浑浊，加入另外的四氢呋喃直至其浑浊)。将该溶液自然冷却至5℃，并搅拌0.5 小时，然后将该混悬液过滤。将滤饼在真空下干燥1小时。得到8.53g白色固体。

收率:95.8％

熔点:78℃

操作2

将阿戈美拉汀(5.00g,1当量)和对甲苯磺酸一水合物(3.952g，1当量)引入反应器 中。加入40ml丙酮和10ml己烷。将该混悬液在回流下搅拌0.5小时直至其变浑浊(如果其没 有变浑浊，则加入另外的丙酮直至其浑浊)。将该溶液自然冷却至5℃，并搅拌0.5小时，然后 将该混悬液过滤。将滤饼在真空下干燥1小时。得到8.06g白色固体。

收率:90.4％

熔点:78℃

操作3

将阿戈美拉汀(0.5g)和对甲苯磺酸一水合物(0.392)置于50-ml不可氧化的罐中。 加入两个12mm直径的不锈钢球，并将该罐封闭。施加频率30Hz的振动达15分钟，在环境温度 干燥过夜后，得到0.881g固体。

熔点:78℃

操作4

将阿戈美拉汀(0.5g)和对甲苯磺酸一水合物(0.392)置于50-ml不可氧化的罐中。 加入两个12mm直径的不锈钢球，并将该罐封闭。加入100μl甲基叔丁基醚。施加频率30Hz的 振动达30分钟，在环境温度干燥过夜后，得到0.883g固体。

熔点:78℃

操作5

将阿戈美拉汀(5g)和对甲苯磺酸一水合物(3.92g)置于100-ml不可氧化的罐中。 加入两个12mm直径的不锈钢球，并将该罐封闭。加入100μl甲基叔丁基醚。施加频率30Hz的 振动达30分钟，在环境温度干燥过夜后，得到8.83g固体。

熔点:78℃

实施例2:阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)共晶

将2g实施例1中得到的阿戈美拉汀/对甲苯磺酸(1/1)一水合物共晶在85℃加热4 小时。得到白色固体。

收率:100％

熔点:105℃

在以下实施例中，可能使用可商购的阿戈美拉汀或通过现有技术中所述的方法之 一制备的阿戈美拉汀。

实施例3:药物组合物:含25mg阿戈美拉汀的剂量的胶囊剂

实施例4:药物组合物:片剂各自包含25mg剂量的阿戈美拉汀制备1000片的配方， 每片含25mg阿戈美拉汀

制备1000片的配方，每片含25mg阿戈美拉汀

测定方法和结果

1.样品纯度

色谱条件:C18柱；移动相:磷酸盐缓冲液10mmol/L(用NaOH调节至pH7.0):乙腈2: 7(v/v)；柱温:40℃；测定波长:220nm；内标法，使用实施例1和2的化合物。

使用移动相制备1mg/ml本发明的化合物的溶液。将10μl的每种溶液注入液相色谱 系统，并记录色谱。

实施例1和2的化合物具有超过或等于99％的纯度。

2.稳定性

将实施例1和2的化合物的样品在40℃置于恒温箱中达30天以通过HPLC测定它们 的稳定性。结果在表3中呈现:

表3

RH:相对湿度；OB:开口瓶；CB:封闭瓶

3.在水中的溶解度

通过外标法，通过HPLC来测试实施例1和2的化合物，并与形式II的阿戈美拉汀比 较。结果以溶解度的％增加的形式在表4中呈现，所述溶解度的％增加是相对于形式II的阿 戈美拉汀的溶解度而言的:

表4

结果显示，在水中、在类似于人胃液的0.1NHCl中、或在pH6.8的缓冲液中，本发 明的阿戈美拉汀和对甲苯磺酸的共晶均具有比形式II的阿戈美拉汀本身更高的溶解度。这 些结果显示所述共晶在生物利用度方面具有远胜于形式II的阿戈美拉汀的潜力。

4.DSC分析

除非另外说明，称量约5-10mg实施例1和2的化合物至用穿孔的(不密闭的)铝盖封 盖的铝坩埚中。将样品引入TAQ1000装置(装备有冷却器)中，冷却，并保持在25℃。在热稳 定后，将样品和参考以10℃/min的速度从200℃加热至250℃，并记录对热流的响应。将氮气 以100cm³/min的流速用作净化气体。

在图2和4中显示使用实施例1和2的化合物获得的DSC热分析图。

5.晶体结构分析

实施例1和2的产物的X-射线粉末衍射图的测定条件如下:

将约50mg实施例1和2的化合物置于两个膜之间，并固定于样品载体。 然后在以下的条件下将样品置于传输模式的PANALYTICALXPERT-PROMPD衍射仪中:

发生器的参数:45kV/40mA

配置θ/θ

阳极:Cu

K-α11.54060

K-α21.54443

K-β1.39225

K-A2/K-A1比率0.50000

扫描模式:连续，从3°至55°(布拉格角2θ)

步长[°2θ]0.0170

步持续时间[s]35.5301

起始角度[°2θ]3.0034

完成角度[°2θ]54.9894

旋转:是

在图1和3中显示实施例1和2得到的X-射线粉末衍射图。