含有具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂

摘要

本发明涉及含有具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍生物，即式(1)表示的化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂，以及该激动剂的新型药理作用。

说明书

本申请是基于申请日为2009年5月12日、申请号为200980127298.X、 发明名称为“含有具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹 啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂”的申请所提交的分案申请。

技术领域

本发明涉及作为药物有用的含有具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6- 苯基-1，2-二氢喹啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂。本发明的糖皮质 激素受体激动剂作为炎症性疾病或免疫疾病的预防或治疗剂，特别是作 为眼炎症性疾病或皮炎的预防或治疗剂有用。

背景技术

糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体-活化细胞 内转录调节因子。已知该受体基于其转录调节作用，对碳水化合物、蛋 白质、脂肪等的代谢调节、免疫和炎症反应的抑制、中枢神经系统的活 化、心血管系统机能的调节、与基础和压力相关的体内平衡等有影响。 (非专利文献1、专利文献1)。

与该糖皮质激素受体结合的药物具有糖皮质激素受体激动剂作用 或糖皮质激素受体拮抗剂作用。但是，这些作用是完全不同的作用，根 据药物的微细化学结构不同，决定显示何种作用。

作为代表性的糖皮质激素受体激动剂，已知皮质醇、皮质酮等在生 物体内制成的糖皮质激素受体激动剂以及地塞米松、泼尼松、泼尼松龙 等合成糖皮质激素受体激动剂(专利文献1)。这些糖皮质激素受体激 动剂由于具有类固醇结构，因此总称为类固醇类，应用在各种疾病的治 疗中。

但是，这些类固醇类由于其使用，有时会表现出类固醇消化性溃疡、 类固醇紫斑、类固醇胰炎、类固醇糖尿病、类固醇白内障、类固醇青光 眼等副作用。(非专利文献2)。因此，为了避免这些副作用，希望创 造不具有类固醇结构的药物。

另一方面，具有1，2-二氢喹啉结构的化合物作为类固醇受体的调 节子(modulater)，已在专利文献2、专利文献3、专利文献4等中公 开。专利文献2、专利文献3和专利文献4中公开的化合物非常广泛， 而且具有各种化学结构，作为其中之一，公开了1，2-二氢喹啉结构的 化合物。但是，其中对何种化学结构的化合物具有糖皮质激素受体激动 剂作用，即具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍生 物是否具有糖皮质激素受体激动剂作用完全没有具体公开。

【专利文献】

专利文献1：特开2002-193955号公报

专利文献2：国际公开第04/018429号说明书

专利文献3：特表平10-0510840号公报

专利文献4：国际公开第06/019716号说明书

【非专利文献】

非专利文献1：综合临床，54(7)，1951-2076(2005)

非专利文献2：南山堂医学大辞典第17版，1038-1040页

发明内容

发现具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍生物 的新药理作用是令人非常感兴趣的课题。

因此，本发明人为了发现具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1， 2-二氢喹啉衍生物的新药理作用，进行了悉心研究，结果发现具有取代 氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍生物对糖皮质激素受体 具有优良的激动剂活性，作为炎症性疾病的预防或治疗剂有用。

另外，将具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍 生物对眼炎症性疾病模型(小鼠过敏性结膜炎模型、大鼠脉络膜血管新 生模型或大鼠角膜障碍模型)滴眼给药后，确认对这些疾病模型，具有 优良的抑制效果(分别为血管透过性亢进抑制效果、脉络膜血管新生抑 制效果、角膜障碍改善效果)。

而且，该衍生物在小鼠特应性皮炎模型中也确认有优良的血管透过 性亢进抑制效果，发现该衍生物作为眼炎症性疾病或皮炎的预防或治疗 剂特别有用，从而完成了本发明。

本发明的具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍 生物是指下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下，称为“本化合物”)， 本发明是含有本化合物的糖皮质激素受体激动剂以及含有至少1种该糖 皮质激素受体激动剂作为有效成分的药物组合物，优选本发明是含有至 少1种该糖皮质激素受体激动剂作为有效成分的炎症性疾病的预防或治 疗剂，更优选是含有至少1种该糖皮质激素受体激动剂作为有效成分的 眼炎症性疾病或皮炎的预防或治疗剂。

[化1]

[R¹表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；

[化2]

R²表示-(CO)-R⁸、-(CO)O-R⁹、-(SO)-R¹⁰、-(SO₂)-R¹¹或 -(CO)NR¹²R¹³；

R²-O-在苯环A的4或5位取代；

R³表示低级烷基；

R⁴、R⁵、R⁶或R⁷表示卤素原子、可以具有取代基的低级烷基、低 级烯基、低级炔基、低级烷氧基、硝基或甲酰基；

m、n、p或q表示0、1或2；

m、n、p或q表示2时，各R⁴、R⁵、R⁶或R⁷可以相同，也可以不 同；

R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹表示可以具有取代基的低级烷基、低级烯基、低 级环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基团；

R¹²和R¹³相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、 可以具有取代基的芳基或杂环基团。以下相同。]

以下详细说明本说明书中使用的术语(原子、基团等)的定义。另 外，以下术语的定义准用其他术语的定义时，各定义的优选范围及特别 优选的范围也准用。

“卤素原子”表示氟、氯、溴或碘原子。

“低级烷基”表示碳原子数为1～8个，优选1～6个的直链或支链的 烷基。作为具体实例，可以例举甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、 正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基 等。

“低级烯基”表示碳原子数为2～8个，优选2～6个的直链或支链的 烯基。作为具体实例，可以例举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己 烯基、庚烯基、辛烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基 等。

“低级炔基”表示碳原子数为2～8个，优选2～6个的直链或支链的 炔基。作为具体实例，可以例举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己 炔基、庚炔基、辛炔基、异丁炔基、异戊炔基等。

“低级环烷基”表示碳原子数为3～10个，优选3～8个的环烷基。 作为具体实例，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环壬基或环癸基。

“芳基”表示碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或者由2环式 或3环式的稠合多环式芳香族烃除去1个氢原子得到的残基。作为具体 实例，可以例举苯基、萘基、蒽基、菲基等，特别优选苯基。

“杂环”表示在环内具有选自氮原子、氧原子和硫原子的1个或多个 杂原子的饱和或不饱和单环式杂环(优选环内具有1或2个杂原子的碳 原子数3～5个的饱和或不饱和单环式杂五或六元环)或者2环式或3 环式的稠合多环式杂环(优选环内具有1或2个杂原子的碳原子数7～ 13个的2环式或3环式的稠合多环式杂环)。

作为“饱和单环式杂环”的具体实例，可以例举环内具有氮原子的吡 咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、 高哌啶、高哌嗪环等，环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃环等，环 内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃环等，环内具有氮原子和氧原子的 唑烷、异唑烷、吗啉环等，环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异 噻唑烷、硫代吗啉环等。

另外，这些饱和单环式杂环也可以与苯环等稠合，形成二氢吲哚、 二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢噌啉、四氢酞 嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、苯并 二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、二氢苯 并噻喃、异二氢苯并噻喃、二氢苯并唑、二氢苯并异唑、二氢苯并 嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、氧杂蒽、4a- 咔唑、萘嵌间二氮杂苯环等2环式或3环式的稠合多环式杂环。

作为“不饱和单环式杂环”的具体实例，可以例举环内具有氮原子的 二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、 四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、 二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环等，环内具有氧原子的 二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃环等，环内具有硫原子的二氢噻吩、 噻吩、二氢噻喃、噻喃环等，环内具有氮原子和氧原子的二氢唑、唑、二氢异唑、异唑、二氢嗪、嗪环等，环内具有氮原子和硫 原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪环等。

另外，这些不饱和单环式杂环也可以与苯环等稠合，形成吲哚、吲 唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲 啶、二氢噌啉、噌啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹 喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并 噻吩、异苯并噻吩、苯并硫吡喃、异苯并硫吡喃、苯并唑、苯并异唑、苯并嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噻(phenoxanthin)、 咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪环等2环 式或3环式的稠合多环式杂环。

另外，上述“杂环”中，优选哌啶、吗啉、咪唑、吡啶、嘧啶、呋喃、 噻吩、唑或噻唑环。

“杂环基团”表示从上述杂环除去1个氢原子得到的残基。

“低级烷氧基”表示羟基的氢原子被低级烷基取代的基团。作为具体 实例，可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正 己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、异戊氧基等。

“低级烷硫基”表示巯基的氢原子被低级烷基取代的基团。作为具体 实例，可以例举甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正 己硫基、正庚硫基、正辛硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁 硫基、异戊硫基等。

“低级烷基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级烷基取代的基团。作为 具体实例，可以例举甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、 正戊基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、异丙基羰基、异 丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。

“低级烷氧基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级烷氧基取代的基团。 作为具体实例，可以例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正 丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基、正庚氧基羰基、正辛氧基 羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、 异戊氧基羰基等。

“低级烷基羰基氧基”表示羟基的氢原子被低级烷基羰基取代的基 团。作为具体实例，可以例举甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰 基氧基、正丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、正己基羰基氧基、正庚基 羰基氧基、正辛基羰基氧基、异丙基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁 基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、异戊基羰基氧基等。

“可以具有取代基的低级烷基”表示可以具有选自下述α¹组的1个或 多个取代基的，优选可以具有选自α²组的1个或多个取代基的“低级烷 基”。

[α¹组]

卤素原子、低级环烷基、芳基、杂环基团、低级烷氧基和-NR^aR^b。

[α²组]

卤素原子、芳基、杂环基团、低级烷氧基和-NR^aR^b。

“可以具有取代基的芳基”和/或“可以具有取代基的杂环基团”表示 可以具有选自下述β¹组的1个或多个取代基的，优选可以具有选自β²组的1个或多个取代基的“芳基”和/或“杂环基团”。

[β¹组]

卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、甲 酰基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝 基和氰基。

[β²组]

卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、 低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基和氰基。

另外，上述“-NR^aR^b”中的R^a和R^b相同或不同，表示选自下述γ¹组 的取代基，优选选自γ²组的取代基。

[γ¹组]

氢原子、低级烷基和低级烷氧基羰基。

[γ²组]

氢原子和低级烷基。

本发明所说的“多个基团”，表示各个基团可以相同，也可以不同， 在取代的部位2个以上、可能取代数以下的个数的基团，其个数优选为 2或3个的情况，特别优选2个的情况。

另外，在本发明中，氢原子和卤素原子也包括在“基团”的概念中。

本发明所说的“糖皮质激素受体激动剂”是指通过与糖皮质激素受 体结合，表现出完全激动剂作用或部分激动剂作用的物质。

本发明所说的“预防或治疗剂”是指用于预防和/或治疗疾病的药物。

另外，作为本发明的“糖皮质激素受体激动剂”的医药用途，只要是 用糖皮质激素受体激动剂能够预防或治疗的疾病，并没有特别限制，通 常可以适用于所有用糖皮质类固醇类能够治疗的疾病。

可以例举慢性肾上腺皮质功能衰竭(原发性、继发性、垂体性、医 源性)、急性肾上腺皮质功能衰竭(肾上腺亢进危象)、肾上腺生殖器 综合症、亚急性甲状腺炎、甲状腺中毒症〔甲状腺(中毒性)危象〕、 甲状腺疾病伴有的恶性眼球突出症、ACTH单独缺乏症、特发性低血糖 症等内分泌疾病；红斑狼疮(全身性和慢性圆盘状)、全身性血管炎(包 括大动脉炎综合症、结节性动脉周围炎、多发性动脉炎、韦格内氏肉芽 肿病)、多发性肌炎(皮肌炎)、硬皮症等胶原病；肾病、肾病综合症 等肾疾病；充血性心力衰竭等心脏疾病；支气管哮喘、哮喘性支气管炎 (包括小儿哮喘性支气管炎)、药物或其他化学物质引起的过敏或中毒 (包括药疹、中毒疹)、血清病等过敏性性疾病；紫斑病(血小板减少 性和血小板非减少性)、再生障碍性贫血、白血病(包括急性白血病、 慢性骨髓性白血病的急性转化、慢性淋巴性白血病、皮肤白血病)、溶 血性贫血、粒细胞减少症等血液疾病；溃疡性大肠炎、局限性肠炎、重 症消耗性疾病的全身症状的改善(包括癌晚期、口炎性腹泻)等消化器 官疾病；暴发型肝炎、胆汁淤滞型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化等肝脏 疾病；类肉瘤病、弥漫性间质性肺炎(包括肺纤维症、放射线肺炎)等 肺疾病；重症感染；肺结核、结核性髓膜炎、结核性胸膜炎、结核性腹 膜炎、结核性心膜炎等结核性疾病；脑脊髓炎(包括脑炎、脊髓炎)、 末梢神经炎(包括格林-巴利综合征(Guillain-BarreSnydrome))、肌 强直症、重症肌无力症、多发性硬化症(包括视神经脊髓炎)、小舞蹈 病、面神经麻痹、脊髓蛛网膜炎等神经疾病；恶性淋巴瘤(淋巴肉瘤、 网状肉瘤病(reticulosarcomatosis)、何杰金氏病、皮肤网状细胞瘤 (cutaneousreticulosis)、蕈样肉芽肿(mycosisfungoides))及类似疾 病(近缘疾病)、嗜酸性肉芽肿、乳癌的复发转移等恶性肿瘤；抗恶性 肿瘤药(顺铂等)给药伴有的消化器官症状(恶心、呕吐)；对肾上腺 摘除、肾上腺皮质功能衰竭患者的外科侵袭、侵袭后肺水肿、脏器或组 织移植、蛇毒或昆虫毒(包括重症蜇伤)、原因不明的发热等外科疾病； 输卵管整形术后的粘连防止等妇产科疾病；前列腺癌、阴茎硬结等泌尿 科疾病；急性或慢性中耳炎、渗出性中耳炎和耳道狭窄症、美尼尔氏病 及美尼尔氏综合症、急性感音性耳聋、血管运动(神经)性鼻炎、过敏 性鼻炎、花粉症(枯草热)、进行性坏疽性鼻炎、喉头炎或喉头浮肿、 耳鼻喉科领域的手术后疗法、嗅觉障碍、急性或慢性(反复性)唾液腺 炎等耳鼻喉科疾病；难治性口内炎及舌炎等口腔外科疾病；风湿热(包 括风湿性心炎)、风湿性多发肌痛、强直性脊椎炎(风湿性脊椎炎)等 风湿性疾病、下述炎症性疾病等。

本发明所说的“炎症性疾病”只要是伴有炎症的疾病，没有特别限 制。

可以例举炎症性的骨关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、 鼻炎、皮炎、炎症性肠疾病等，优选例举炎症性的骨关节疾病、眼炎症 性疾病、皮炎。

这时，“炎症性的骨关节疾病”只要是关节部伴有炎症的疾病，没有 特别限制。可以例举风湿性关节炎、幼年性风湿性关节炎(包括斯蒂尔 病(Still′sDisease))变形性关节症、骨质疏松症、脊椎关节炎等，优 选例举风湿性关节炎或变形性关节症。

另外，“眼炎症性疾病”只要是眼部伴有炎症的疾病，并没有特别限 制。例如，前眼部炎症性疾病可以例举角膜炎、角结膜炎、结膜炎、眼 睑炎、眼球干燥综合症(也称为“干眼症”)、过敏性结膜炎、前葡萄膜 炎、前眼部的手术后炎症、眼组织移植排斥反应引起的炎症等，优选例 举眼球干燥综合症(也称为“干眼症”)或过敏性结膜炎。另外，后眼部 炎症性疾病可以例举老年黄斑变性(初期老年黄斑变性、萎缩型老年黄 斑变性和/或渗出型老年黄斑变性)、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、 新生血管性黄斑病变、突发性黄斑上膜(spasmodicepimacular membarane)、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜色素变性症、视网膜中 心静脉闭塞症、视网膜中心动脉闭塞症、视网膜静脉分支闭塞症、视网 膜动脉分支闭塞症、视网膜剥离或外伤引起的炎症或变性、后眼部的手 术后炎症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等，优选例举老年 黄斑变性(初期老年黄斑变性、萎缩型老年黄斑变性和/或渗出型老年黄 斑变性)、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、新生血管性黄斑病变、 突发性黄斑上膜、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜色素变性症、视网膜 中心静脉闭塞症、视网膜中心动脉闭塞症、视网膜静脉分支闭塞症、视 网膜动脉分支闭塞症、视网膜剥离或外伤引起的炎症或变性、视网膜炎 等视网膜疾病，特别优选例举老年黄斑变性、糖尿病视网膜症或糖尿病 黄斑浮肿。

而且，“皮炎”只要是皮肤上伴有炎症的疾病，没有特别限制。可以 例举湿疹·皮炎类(急性湿疹、亚急性湿疹、慢性湿疹、接触性皮炎、 钱币状湿疹、自身敏感性皮炎、特应性皮炎、乳·幼·小儿湿疹、慢性 单纯性苔藓(lichensimplexchronicusvidal)、其他神经皮炎、脂漏性 皮炎、进行性指掌角皮症、其他手指皮炎、阴部或肛门湿疹、耳廓及外 耳道的湿疹或皮炎、鼻前庭及鼻翼周边的湿疹或皮炎等)、痒疹类(包 括婴幼儿丘疹性荨麻疹(infantilestrophulus)、荨麻疹样苔癣、固定性 荨麻疹)、荨麻疹、牛皮藓及类牛皮藓(寻常性牛皮藓(重症例)、关 节病性牛皮藓、牛皮藓性红皮病、脓疱性牛皮藓、连续性肢端皮炎 (acrodermatitiscontinua)、疱疹性脓疱病(impetigoherpetiformis)、 赖特综合症(Reiter’sSyndrome))、掌跖脓疱病、扁平苔藓、成年性 浮肿性硬化症、红斑症(多形渗出性红斑、结节性红斑)、类过敏性紫 斑(Anaphylactoidpurpura)(单纯型、Schoenlein型、Henoch型)、韦 -克二氏病(Weber-Christiandisease)、粘膜皮肤眼综合症(开口部糜烂 性外皮症(ectdermosiserosivapluriorificialis)、Stevens-Johnson病、皮 肤口内炎(dermatostomatitis)、Fuck综合症、白塞病(Behcet’sdisease)、 Lipschutz氏急性外阴溃疡(Lipschutz′sacutevulvaeulcer))、雷诺病 (Reynauddisease)、圆形脱毛症、天疱疮类(寻常性天疱疮、落叶状 天疱疮、Senear-Usher综合症、增殖性天疱疮)、Duhring疱疹状皮炎 (Duhring′sdermatitisherpetiformis)(包括类天疱疮、妊娠性疱疹)、 先天性表皮水疱症、带状疱疹、红皮症(包括赫勃拉红糠疹(pityriasis rubrahebra))、颜面播散性粟粒性狼疮、过敏性血管炎及其同类病症 (包括急性痘疮样苔藓样糠疹(pityriasislichenoidesetvarioliformis acuta))、溃疡性慢性脓皮症(Ulcerativechronicpyoderma)、新生儿 硬肿症(scleremaneonatorum)等皮科疾病，优选例举湿疹·皮炎类、 痒疹类、荨麻疹、牛皮藓及类牛皮藓或特应性皮炎，特别优选例举特应 性皮炎。

本发明所说的“免疫疾病”只要是免疫参与的疾病，并没有特别限 制，特别是可以例举“自身免疫疾病”。

本化合物的“盐”只要是作为药物允许的盐，并没有特别限制，可以 例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐， 与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、枸橼酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖 酸、葡庚酸、葡萄糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1， 2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖醛酸、油酸、扑酸、聚半乳糖醛酸、硬脂 酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂基酯、硫酸甲 酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐，与溴代甲烷、碘代甲烷等 形成的季铵盐，与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐，与锂、 钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土金属形成的盐，与铁、锌等 形成的金属盐，与氨形成的盐，与三乙二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基 二(乙醇)、1-去氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基) -1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-二(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺 形成的盐等。

本化合物存在几何异构体或光学异构体时，这些异构体也包括在本 发明的范围内。另外，本化合物可以是水合物或溶剂合物的形态。

本化合物存在质子互变异构时，这些互变异构体也包括在本发明 中。

本化合物存在多晶型和多晶型组(polymorphismgroup)(多晶型 系统)时，这些多晶型和多晶型组(多晶型系统)也包括在本发明中。 其中，多晶型组(多晶型系统)是指根据这些晶体的制备、结晶、保存 等条件和状态(另外，该状态也包括制剂化的状态)，晶型变化时的各 阶段的各个晶型及其整个过程。

(A)作为本化合物的实例，可以例举通式(1)表示的化合物或其 盐中，各基团为以下所示基团的化合物或其盐。

[化3]

(A1)R¹表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；和/或

[化4]

(A2)R²表示-(CO)-R⁸、-(CO)O-R⁹、-(SO)-R¹⁰、-(SO₂) -R¹¹或-(CO)NR¹²R¹³；和/或

(A3)R²-O-在苯环A的4或5位取代；和/或

(A4)R³表示低级烷基；和/或

(A5)R⁴、R⁵、R⁶或R⁷表示卤素原子、可以具有取代基的低级烷 基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、硝基或甲酰基；和/或

(A6)m、n、p或q表示0、1或2；和/或

(A7)m、n、p或q表示2时，各R⁴、R⁵、R⁶或R⁷可以相同，也 可以不同；和/或

(A8)R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹表示可以具有取代基的低级烷基、低级 烯基、低级环烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基 团；和/或

(A9)R¹²和R¹³相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低 级烷基、可以具有取代基的芳基或杂环基团。

即，通式(1)表示的化合物或其盐中，包含选自上述(A1)、(A2)、 (A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(A8)和(A9)的1 个或2个以上的各种组合的化合物或其盐。

(B)作为本化合物的优选实例，可以例举通式(1)表示的化合物 或其盐中，各基团为以下所示基团的化合物或其盐。

(B1)R¹表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；和/或

[化5]

(B2)R²表示-(CO)-R⁸、-(CO)O-R⁹、-(SO)-R¹⁰、-(SO₂) -R¹¹或-(CO)NR¹²R¹³；和/或

(B3)R²-O-在苯环A的4或5位取代；和/或

(B4)R³表示低级烷基；和/或

(B5)R⁴表示卤素原子、低级烷基、低级烷氧基或硝基；和/或

(B6)R⁵表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；和/或

(B7)R⁶表示卤素原子、低级烷基或低级烷氧基；和/或

(B8)R⁷表示卤素原子或低级烷基；和/或

(B9)m、n或p表示1或2；和/或

(B10)m、n或p表示2时，各R⁴、R⁵或R⁶可以相同，也可以不 同；和/或

(B11)q表示1；和/或

(B12)R⁸表示可以具有取代基的低级烷基、低级烯基、低级环烷 基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环基团；和/或

(B13)R⁹表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳 基；和/或

(B14)R¹⁰或R¹¹表示可以具有取代基的低级烷基或低级环烷基； 和/或

(B15)R¹²和R¹³相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低 级烷基、可以具有取代基的芳基或杂环基团。

即，通式(1)表示的化合物或其盐中，含有选自上述(B1)、(B2)、 (B3)、(B4)、(B5)、(B6)、(B7)、(B8)、(B9)、(B10)、 (B11)、(B12)、(B13)、(B14)和(B15)的1个或2个以上的 各种组合的化合物或其盐。

(C)作为本化合物中的R¹的优选实例，可以例举在通式(1)中， R¹表示下述通式(2a-1)、(2a-2)、(2a-3)、(3a-1)、(3a-2)、 (4a-1)、(4a-2)、(4a-3)、(5a-1)或(5a-2)的情况，

[化6]

更优选例举R¹表示下述通式(2a-1)、(2a-2)、(2a-3)、(3a-1)、 (3a-2)、(4a-2)或(5a-1)的情况。

[化7]

另外，特别优选满足该条件(C)与上述(A)和/或(B)的条件的 化合物或其盐。

(D)作为本化合物中的R²的优选实例，可以例举在通式(1)中， R²表示-(CO)-R⁸、-(SO₂)-R¹¹或-(CO)NR¹²R¹³的情况，更优选例 举R²表示-(CO)-R⁸或-(SO₂)-R¹¹的情况，进一步优选例举R²表示- (CO)-R⁸的情况。

另外，特别优选满足该条件(D)与上述(A)和/或(B)的条件的 化合物或其盐。

(E)作为本化合物中的R³的优选实例，可以例举在通式(1)中， R³表示甲基的情况。

另外，特别优选满足该条件(E)与上述(A)和/或(B)的条件的 化合物或其盐。

(F)作为本化合物中的R²-O-的优选取代位置，可以例举在通式(1) 中，R²-O-在苯环A的4位取代的情况。

另外，特别优选满足该条件(F)与上述(A)和/或(B)的条件的 化合物或其盐。

(G)作为本化合物的优选具体实例，可以例举以下化合物或其盐。

·6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基苯甲酰氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氯苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯氧基 甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-丁酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2， 2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-3-基羰基氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲 氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-异丁酰氧基-2-甲氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-4-苯基乙酰氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[5-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲 氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-5-丙酰氧基苯基)-2， 2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-5-(吡啶-3-基羰基氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲 氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基 苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲硫基苯甲酰氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻唑-4-基羰基氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氟苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯氧基 甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(5-甲基呋喃-2-基羰 基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰 基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(3-甲氧基羰基苯甲 酰氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基羰 基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰 基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-叔丁基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氯吡啶-4-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基 苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[4-(3-氟吡啶-4-基羰基氧基)-2- 甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲基-5-硝基苯 氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-3-基羰 基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基 苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-苯甲酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基) 苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氯苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-氟-2-甲基苯基氨 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氯苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氟苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基) 苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(噻吩-2-基羰基氧基) 苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基 氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2- 甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(3-甲氧基羰基苯甲酰氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯 基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(4-氟苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲硫基苯甲酰氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基 苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧 基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基 氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3- 基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3- 基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2- 基羰基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(6-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻 吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基) 苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基苯甲酰氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2- 基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氯苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基羰 基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(4-氯苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基羰 基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-苯甲酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基 甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基苯甲酰氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-氟苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基羰 基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(噻吩-3-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(呋喃-3-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲硫基苯甲酰氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2- 基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻 吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(噻唑-4-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(吡啶-4-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(4-甲氧基苯甲酰氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰基氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-溴噻吩-2-基羰基氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吡啶-3-基羰 基氧基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-溴噻吩-2-基羰基氧基甲基)-6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2- 甲氧基苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-异丙基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基 氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2- 基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基 噻吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(4-氟苯甲酰氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基羰 基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(2-硝基苯甲酰氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(3-甲基呋喃-2-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻 吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺酰氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-乙基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-异丙基磺酰氧基-2-甲氧基苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-丁基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-环丙基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基-5-硝基苯氧 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-乙基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(2-甲氧基-4-丙基磺酰氧基苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-环丙基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺酰氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(2-甲氧基-4-甲基磺酰氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-6-(2-甲氧基-4-丙基磺酰氧基苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰氧基)苯基]-5-(5-甲基噻 吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(2-甲氧基-4-丙基磺酰氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-异丙基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基 氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-环戊基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基 氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-乙基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-环丙基磺酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰基 氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-二甲基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯 基]-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯基]-5-(5-甲基噻吩-2-基 羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[4-(4-氯苯基氨基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(5-甲基噻吩-2- 基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基氧 基)苯基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-(4-二甲基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲基-5-硝基苯 氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

·6-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基氧基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨 基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

6-(4-二甲基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基羰 基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉。

本化合物可以按照以下方法制备。另外，对于各个具体的制备方法 将在后述的实施例“制备例一项”中详细说明。另外，这些示例仅用于更 好地理解本发明，而不是限定本发明的范围。另外，下述合成路径中出 现的hal表示卤素原子，Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基。

本化合物(I)-(a)(通式(1)中R²为-(CO)-R⁸的化合物)、 本化合物(I)-(b)(通式(1)中R²为-(CO)O-R⁹的化合物)、本 化合物(I)-(c)(通式(1)中R²为-(SO₂)-R¹¹的化合物)、本化 合物(I)-(d)(通式(1)中R²为-(CO)NR¹²R¹³的化合物)可以按 照合成路径1进行合成。即，使化合物(II)在二氯甲烷、吡啶、四氢 呋喃(以下称为“THF”)、N，N-二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)等 有机溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙基胺(以下称为“DIEA”)等碱存在 的条件下，与相应的酰卤化物(III)、(IV)、(V)、(VI)，在0℃ 至100℃，反应10分钟至2天，可以得到本化合物(I)-(a)、(I)- (b)、(I)-(c)、(I)-(d)。

[化8]

合成路径1

另外，本化合物(I)-(a)(通式(1)中R²为-(CO)-R⁸的化合 物)也可以按照合成路径2进行合成。即，使化合物(II)在二氯甲烷、 DMF等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱，N，N’-二环己基碳化二亚 胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯等 缩合剂存在下，与相应的羧酸(VII)，在0℃至室温下反应30分钟至3 天，可以得到本化合物(I)-(a)。

[化9]

合成路径2

本化合物(I)-(d)(通式(1)中R²为-(CO)NR¹²R¹³的化合物) 也可以按照合成路径3进行合成。即，使化合物(II)与1，1’-羰基二 咪唑(以下称为“CDI”)在二氯甲烷、THF等有机溶剂中，在4-二甲基 氨基吡啶等催化剂存在下，在室温至50℃下反应30分钟至12小时后， 再与相应的胺(VIII)在室温至100℃下反应30分钟至5小时，可以得 到本化合物(I)-(d)。

[化10]

合成路径3

本化合物(I)-(e)(通式(1)中R²为-(CO)NR¹²R¹³，R¹³为 氢原子的化合物)可以按照合成路径4进行合成。即，使化合物(II) 在二氯甲烷、THF、DMF等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱存在的 条件下，与相应的异氰酸酯(IX)在0℃至室温下反应30分钟至1天， 可以得到本化合物(I)-(e)。

[化11]

合成路径4

本化合物(I)-(f)(通式(1)中R¹为基团(3a)的化合物)也 可以按照合成路径5进行合成。即，按照合成路径1～4的方法，在化 合物(X)中引入R²后，在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，在哌啶等 碱存在的条件下，在0℃至50℃下处理5分钟至24小时，可以得到本 化合物(I)-(f)。

[化12]

合成路径5

化合物(II)-(a)(化合物(II)中R¹为基团(2a)的化合物)、 化合物(II)-(b)(化合物(II)中R¹为基团(3a)的化合物)、化 合物(II)-(c)(化合物(II)中R¹为基团(4a)的化合物)、化合 物(II)-(d)(化合物(II)中R¹为基团(5a)的化合物)可以按照 合成路径6进行合成。即，使化合物(XI)和甲磺酰氯在二氯甲烷、DMF 等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱存在的条件下，在0℃至室温下， 反应30分钟至3天，可以得到化合物(XII)。使得到的化合物(XII) 与相应的苯酚类(XIII)、苯胺类(XIV)、苯甲酸类(XV)或噻吩羧 酸类(XVI)在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，在碳酸钾、DIEA、氢 化钠等碱存在的条件下，在50℃至100℃下反应1小时至2天，可以得 到化合物(XVII)-(a)～(XVII)-(d)。将得到的化合物(XVII)- (a)～(XVII)-(d)在二氯甲烷或1，4-二氧六环等有机溶剂中，用 氯化氢或三氟乙酸等酸，在0℃至室温下处理1小时至2天，可以得到 化合物(II)-(a)～(II)-(d)。

[化13]

合成路径6

化合物(II)-(a)(化合物(II)中R¹为基团(2a)的化合物)、 化合物(II)-(c)(化合物(II)中R¹为基团(4a)的化合物)、化 合物(II)-(d)(化合物(II)中R¹为基团(5a)的化合物)也可以 按照合成路径7进行合成。即，使化合物(XI)与相应的苯酚类(XIII)、 苯甲酸类(XV)或噻吩羧酸类(XVI)在苯、THF等有机溶剂中，在三 苯基膦、三丁基膦等膦与偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、1， 1’-(偶氮二羰基)二哌啶等试剂存在的条件下，在室温下反应1小时至 2天，可以得到化合物(XVII)-(a)、(XVII)-(c)、(XVII)-(d)。 将得到的化合物(XVII)-(a)、(XVII)-(c)、(XVII)-(d)在 二氯甲烷或1，4-二氧六环等有机溶剂中，用氯化氢或三氟乙酸等酸， 在0℃至室温下处理1小时至2天，可以得到化合物(II)-(a)、(II) -(c)、(II)-(d)。

[化14]

合成路径7

化合物(X)可以按照合成路径8进行合成。即，(II)-(b)与氯 化9-芴基甲氧基羰基在1，4-二氧六环、水等溶剂中，在碳酸氢钠等碱 存在的条件下，在0℃至50℃下反应1小时至24小时，可以得到化合 物(X)。

[化15]

合成路径8

化合物(XI)可以按照合成路径9进行合成。即，使硼酸(XVIII) 与卤素化合物或三氟甲磺酸(triflate)化合物(XIX)在DMF、乙醇、 甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾等碱和二氯化二(三苯 基膦)钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，在50℃至 120℃下反应12小时至2天，可以得到化合物(XX)。将得到的化合 物(XX)在二氯甲烷、THF等溶剂中，在三溴化硼或盐酸等酸存在下， 在-78℃至室温下处理1小时至1天，可以得到化合物(XXI)。将得到 的化合物(XXI)在甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、THF等有机溶剂中， 在氢气环境中，在钯碳、二氧化铂等催化剂存在的条件下，在室温下处 理2小时至2天，可以得到化合物(XXII)。将得到的化合物(XXII) 在丙酮中，在碘存在的条件下，在80℃至130℃下处理24小时至5天， 可以得到化合物(XXIII)。使得到的化合物(XXIII)与氯二甲基醚在 二氯甲烷、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺等 胺存在的条件下反应，可以得到化合物(XXIV)。将得到的化合物 (XXIV)在乙醚、THF等有机溶剂中，在氢化锂铝等还原剂存在的条 件下，在0℃至50℃下处理1小时至1天，可以得到化合物(XXV)。 使得到的化合物(XXV)与相应的卤化化合物(XXVI)在DMF、乙醇 等有机溶剂中，在碳酸钾、DIEA等碱存在的条件下，在室温至100℃下 反应1小时至24小时，可以得到化合物(XI)。

[化16]

合成路径9

另外，有关详细内容，将在后述的实施例“药理试验一项”中详细说 明。首先，使用糖皮质激素受体(以下也称为“GR”)竞争分析试剂盒 (Invitrogen公司制，CatNo.P2816)，通过荧光偏振法进行受体竞争分 析，考察本化合物对GR的结合活性。结果，本化合物对GR显示64％ 以上的GR结合率。

接着，为了评价本化合物作为GR激动剂的作用，考察在脂多糖 (Lipopolysaccharide，以下称为“LPS”)刺激后的人角膜上皮细胞株中 抑制IL-6产生的作用。结果，本化合物显示优良的IL-6产生抑制作用。 即，本化合物具有GR激动剂作用，作为炎症性疾病的预防或治疗剂有 用。

另外，为了评价本化合物通过滴眼给药作为前眼部炎症治疗剂的可 能性，考察本化合物对小鼠过敏性结膜炎模型的色素渗出量的抑制效果 以及本化合物对大鼠角膜障碍模型的角膜障碍改善效果。结果，本化合 物显示出抑制血管透过性亢进的作用以及角膜障碍的改善效果。即，本 化合物作为前眼部炎症性疾病的预防或治疗剂，特别是过敏性结膜炎和 眼球干燥综合症(也称为“干眼症”)的预防或治疗剂有用。

另外，为了评价本化合物作为后眼部炎症性疾病的预防或治疗剂的 可能性，考察本化合物通过滴眼给药对大鼠脉络膜血管新生模型的脉络 膜血管新生抑制效果。结果，本化合物显示新生血管抑制作用。即，本 化合物作为后眼部炎症性疾病的预防或治疗剂，特别是老年黄斑变性或 糖尿病视网膜症等视网膜疾病的预防或治疗剂有用。

而且，为了评价本化合物作为皮炎的预防或治疗剂的可能性，考察 本化合物通过涂敷给药对小鼠特应性皮炎模型的血管透过性亢进抑制 效果。结果，本化合物在该模型中也显示抑制血管透过性亢进的作用。 即，本化合物作为皮炎的预防或治疗剂，特别是特应性皮炎的预防或治 疗剂有用。

根据以上的药理试验，本化合物作为GR激动剂、含有该GR激动 剂中至少1种作为有效成分的药物组合物、含有该GR激动剂中至少1 种作为有效成分的炎症性疾病或免疫疾病的预防或治疗剂、含有该GR 激动剂中至少1种作为有效成分的眼炎症性疾病或皮炎的预防或治疗剂 等有用。

本化合物可以口服给药，也可以非口服给药。作为给药剂型，可以 例举片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂、栓剂、经皮吸收 制剂、软膏剂、气溶胶剂(包括吸入剂)等，这些剂型可以使用广泛应 用的技术进行制剂化。

例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂可以根据需要使用必 要量的乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸 氢钙等赋形剂，硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂，淀粉、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘结剂，羧甲基纤维素、 低取代度羟丙基甲基纤维素、枸橼酸钙等崩解剂，羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇、硅树脂等包衣剂，对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇等稳定剂，甜 味料、酸味料、香料等矫味矫臭剂等进行配制。

另外，注射剂、滴眼剂等非口服剂可以根据需要使用必要量的氯化 钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂， 磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、枸橼酸、冰醋酸、氨丁三醇(trometamol) 等缓冲剂，聚山梨酸酯80、硬脂酸聚氧40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等 表面活性剂，枸橼酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂，苯扎氯铵、对羟基 苯甲酸酯类、苄索氯铵、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇、山梨酸 等防腐剂，盐酸、枸橼酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢 钠等pH调节剂，苯甲醇等无痛化剂等进行配制。

本化合物的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择使用。例 如，口服剂通常可以每日0.01～1000mg，优选1～100mg，1次或分数 次给药。另外，滴眼剂通常可以将0.0001％～10％(w/v)，优选0.01％～ 5％(w/v)浓度的药物，1次或分数次给药。

本发明提供作为药物有用的含有本化合物的糖皮质激素受体激动 剂、含有该糖皮质激素受体激动剂中至少1种作为有效成分的药物组合 物、含有该糖皮质激素受体激动剂中至少1种作为有效成分的炎症性疾 病的预防或治疗剂以及含有该糖皮质激素受体激动剂中至少1种作为有 效成分的眼炎症性疾病或皮炎的预防或治疗剂。

特别是本发明的糖皮质激素受体激动剂作为眼炎症性疾病或皮炎 的预防或治疗剂有用，作为角膜炎、角结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼球 干燥综合症(也称为“干眼症”)、过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、前眼部 的手术后炎症、眼组织移植排斥反应引起的炎症等前眼部炎症性疾病、 老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、新生血管性黄斑病 变、突发性黄斑上膜、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜色素变性症、视 网膜中心静脉闭塞症、视网膜中心动脉闭塞症、视网膜静脉分支闭塞症、 视网膜动脉分支闭塞症、视网膜剥离或外伤引起的炎症或变性、后眼部 的手术后炎症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等后眼部炎症 性疾病和/或湿疹·皮炎类、痒疹类、荨麻疹、牛皮藓及类牛皮藓、特应 性皮炎等皮炎的预防或治疗剂有用。

具体实施方式

以下给出本化合物的制备例、制剂例和药理试验结果。另外，这些 示例仅用于更好地理解本发明，而不是限定本发明的范围。

[制备例]

参考例1

5-羟基甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1， 2-二氢喹啉(参考化合物1-1)

2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-1-(1))

将2，4-二甲氧基苯基硼酸(25.0g、137mmol)、2-溴-5-硝基苯甲 酸甲酯(35.7g、137mmol)、碳酸铯(89.4g、274mmol)和二氯化二(三 苯基膦)钯(II)(4.81g、6.85mmol)的混合物悬浊于N，N-二甲基甲 酰胺(450mL)中，在氩氮气环境中，80℃下搅拌过夜。放冷后，加入 乙酸乙酯(200mL)、乙醚(400mL)和水(1000mL)，分液。用乙酸 乙酯(150mL)-乙醚(150mL)的混合溶剂萃取水层(2次)。合并有 机层，依次用水(500mL、3次)和饱和食盐水(500mL)洗涤，用无 水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到褐色油状物的标题 参考化合物。(定量的)

[表1]

3-羟基-8-硝基苯并[c]苯并吡喃-6-酮(参考化合物1-1-(2))

将2-(2，4-二甲氧基苯基)-5-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-1- (1)、43.5g、137mmol)的无水二氯甲烷(250mL)溶液冷却至-78℃， 滴加三溴化硼(96.2g、384mmol)后，在室温下搅拌1小时。冷却至-50℃， 加入甲醇(300mL)。用甲醇过滤收集析出物，得到黄色固体的标题参 考化合物(18.0g)。(收率51％)

[表2]

8-氨基-3-羟基苯并[c]苯并吡喃-6-酮(参考化合物1-1-(3))

将3-羟基-8-硝基苯并[c]苯并吡喃-6-酮(参考化合物1-1-(2)、 52.01g、202mmol)溶解于甲醇(150mL)-N，N-二甲基甲酰胺(600mL)， 加入10％钯-碳(5.00g)，在加压(3kgf/cm²)氢气环境中，室温下搅拌 过夜。过滤除去不溶物后，在减压条件下蒸馏除去甲醇。在残留物中加 入水(2L)。过滤收集析出的固体，在减压条件下90℃下干燥，得到淡 黄色固体的标题参考化合物(44.02g)。(收率96％)

[表3]

8-羟基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂(azachrysen)-5- 酮(参考化合物1-1-(4))

在耐压管中，将8-氨基-3-羟基苯并[c]苯并吡喃-6-酮(参考化合物 1-1-(3)，40.0g、176mmol)溶解于丙酮(440mL)-N-甲基吡咯烷酮 (240mL)，加入碘(17.9g、70.5mmol)，密封后，在110℃下搅拌3 天。放冷后，在减压条件下蒸馏除去丙酮。在得到的残留物中加入乙酸 乙酯(700mL)、己烷(150mL)和1％硫代硫酸钠水溶液(700mL)， 分液。用乙酸乙酯(250mL)-己烷(50mL)的混合溶剂萃取(3次)水 层。合并有机层，依次用水(500mL、3次)和饱和食盐水(500mL) 洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在得到的残 留物中加入氯仿(150mL)，过滤除去不溶物。将滤液浓缩后，用硅胶 柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，得到黄色固体的标题参考化合物 (26.0g)。(收率48％)

[表4]

8-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂-5-酮(参 考化合物1-1-(5))

将8-羟基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂-5-酮(参考化 合物1-1-(4)，1.00g、3.25mmol)、氯二甲基醚(420μl、5.53mmol) 和碳酸钾(1.35g、9.77mmol)的混合物悬浊于无水N，N-二甲基甲酰胺 (15mL)中，在50℃下搅拌过夜。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL) 和乙醚(100mL)。依次用水(150mL、100mL)和饱和食盐水(100mL) 洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色 谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物，得到黄色固体的标题参考化 合物(747mg)。(收率66％)

[表5]

6-(2-羟基-4-甲氧基甲氧基苯基)-5-羟基甲基-2，2，4-三甲基-1， 2-二氢喹啉(参考化合物1-1-(6))

将氢化锂铝(167mg、4.40mmol)悬浊于无水四氢呋喃(3mL)中。 在0℃下滴加8-甲氧基甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-6-氧杂-1-氮杂 -5-酮(参考化合物1-1-(5)，744.1mg、2.12mmol)的无水四氢呋喃 (10mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中依次滴加乙酸 乙酯(2mL)和水(1mL)后，加入乙酸乙酯(150mL)。加入1N盐酸 (6mL)后，依次用水(100mL、2次)和饱和食盐水(50mL)洗涤， 用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色无定形的 标题参考化合物(750.6mg)。(定量的)

[表6]

5-羟基甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1， 2-二氢喹啉(参考化合物1-1)

将6-(2-羟基-4-甲氧基甲氧基苯基)-5-羟基甲基-2，2，4-三甲基-1， 2-二氢喹啉(参考化合物1-1-(6)、746.1mg、2.10mmol)、碘代甲烷 (131ul、2.10mmol)和碳酸钾(582mg、4.21mmol)的混合物悬浊于无 水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在50℃下搅拌1小时。放冷后， 加入乙酸乙酯(50mL)和乙醚(50mL)稀释。依次用水(100mL、2 次)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物， 得到无色固体的标题参考化合物(513.2mg)。(收率66％)

[表7]

以下，使用市售化合物，按照参考化合物1-1的制备方法，得到参 考化合物1-2。

[表8]

参考例2

5-氯甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1， 2-二氢喹啉(参考化合物2)

将5-羟基甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基 -1，2-二氢喹啉(参考化合物1-1，1.02g、2.76mmol)溶解于无水二氯 甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(0.490mL、3.52mmol)和甲磺酰氯(231μL、 2.98mmol)。将反应液在室温下搅拌5小时。在反应液中加入氯仿(50mL) 和水(50mL)，分液。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫 酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸 乙酯)精制得到的残留物，得到橙色无定形的标题参考化合物(515mg)。 (收率49％)

[表9]

参考例3

5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物3-1)

将5-羟基甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基 -1，2-二氢喹啉(参考化合物1-1，511.7mg、1.39mmol)、5-氟-2-甲基 苯酚(182μL、1.67mmol)、三正丁基膦(521μL、2.09mmol)、1，1’- (偶氮二羰基)二哌啶(526mg、2.08mmol)溶解于无水苯(8mL)中， 在氩气环境中，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入己烷(15mL)， 过滤除去不溶物。在减压条件下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸 乙酯)精制残留物，得到无色无定形的标题化合物(411.4mg)。(收 率62％)

[表10]

以下，使用参考化合物1-1或1-2，按照参考化合物3-1的制备方法， 得到参考化合物3-2～3-9。

参考例4

6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物4-1)

将5-氯甲基-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-1， 2-二氢喹啉(参考化合物2、262mg、0.675mmol)、2-甲氧基苯胺(84μL、 0.74mmol)和碳酸钾(151mg、1.09mmol)的混合物悬浊于无水N，N- 二甲基甲酰胺(4mL)中，在80℃下搅拌过夜。放冷后，加入乙酸乙酯 (20mL)和水(20mL)，分液。用饱和食盐水(20mL)洗涤有机层， 用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己 烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物，得到黄色无定形的标题参考化合物 (196mg)。(收率61％)

[表12]

以下，使用参考化合物2，按照参考化合物4-1的制备方法，得到 参考化合物4-2。

[表13]

参考例5

5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2，4- 三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物3-1，424mg、0.888mmol) 溶解于1，4-二氧六环(5mL)中，加入4N氯化氢/1，4-二氧六环(666μL)， 在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150mL)稀释。依次用水(100mL、 2次)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件 下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物， 得到无色固体的标题化合物(241.7mg)。(收率63％)

[表14]

以下，使用选自参考化合物3-2～3-9和4-1～4-2的化合物，按照参 考化合物5-1的制备方法，得到参考化合物5-2～5-11。

参考例6

6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(9-芴基甲 氧基羰基)氨基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物6)

将6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-10，37.7mg、0.0876mmol)和 碳酸氢钠(9.5mg、0.113mmol)溶解于1，4-二氧六环(0.5mL)-水(0.5mL)， 在冰冷条件下，加入9-芴基甲氧基羰基氯(25.6mg、0.0990mmol)。将 反应液在室温下搅拌3小时后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释。依次用 1N盐酸(10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水 硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷- 乙酸乙酯)精制得到的残留物，得到无色无定形的标题参考化合物 (19.7mg)。(收率34％)

[表16]

实施例1

6-(4-苯甲酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2， 2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-1)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1，25.5mg、0.588mmol)溶解 于无水四氢呋喃(0.5mL)，加入三乙胺(19.7μl、0.141mmol)和苯甲 酰氯(8.2μl、0.071mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟。在反应液 中加入乙酸乙酯(100mL)稀释。依次用水(100mL)、饱和食盐水(50mL) 洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色 谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物，得到无色固体的标题化合物 (26.7mg)。(收率63％)

[表17]

6-(4-叔丁氧基羰基氨基乙酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基 苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-2)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1，30.2mg、0.070mmol)、Boc- 甘氨酸(15.1mg、0.086mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，加 入N，N-二异丙基乙基胺(31.4μl、0.18mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑 -1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(35.4mg、0.093mmol)， 在室温下搅拌过夜。在反应液中加入乙酸乙酯(10ml)，依次用水(10ml)、 饱和食盐水(10ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压条件下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物， 得到无色无定形的标题化合物(35.3mg)。(收率86％)

[表18]

6-[4-(呋喃-2-基羰基氧基)-2-甲氧基苯基]-5-(2-甲氧基苯基氨基 甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-3)

将6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(9-芴基 甲氧基羰基)氨基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物 6，17.4mg、0.0267mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)，依次加入三乙胺 (10μL、0.072mmol)和2-呋喃甲酰氯(3.6μL、0.036mmol)。将反应 液在室温下搅拌3小时后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，得 到无色非晶形(15.6mg)。将得到的无色非晶形(11.8mg)溶解于N， N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中，加入哌啶(15.6μL、0.158mmol)。将反 应液在室温下搅拌1分钟后，用乙酸乙酯(10mL)稀释。依次用水(10mL) 和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏 除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物，得到 无色固体的标题化合物(6.0mg)。(收率76％)

[表19]

以下，使用选自参考化合物5-1～5-11和6的化合物，按照化合物 1-1～1-3中任意一种制备方法，得到化合物1-4～1-175。

(实施例2)

6-(5-乙酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物2)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-2、62.5mg、0.14mmol)、三乙 胺(154μL、1.11mmol)溶解于无水二氯甲烷(1mL)，加入乙酸酐(52μL、 0.55mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入氯仿(10mL)， 依次用水(10mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后， 在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残 留物，得到无色无定形的标题化合物(56.6mg)。(收率83％)

[表21]

(实施例3)

6-(4-氨基乙酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉·1盐酸盐(化合物3-1)

将6-(4-叔丁氧基羰基氨基乙酰氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2- 甲基苯氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物1-2，20.1mg、 0.034mmol)溶解于1，4-二氧六环(0.5mL)，加入4N氯化氢/1，4- 二氧六环溶液(34μL)，在室温下搅拌过夜。在减压条件下浓缩反应液， 得到无色固体的标题化合物(17.5mg)。(收率98％)

[表22]

以下，使用化合物1-37，按照化合物3-1的制备方法，得到化合物 3-2。

[表23]

(实施例4)

5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-4-甲基磺酰氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物4-1)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、61.0mg、0.141mmol)溶解 于二氯甲烷(2mL)，加入甲磺酰氯(26μL、0.34mmol)、三乙胺(92μL、 0.66mmol)，在室温下搅拌过夜。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯) 精制反应液，得到淡粉色固体的标题化合物(58.0mg)。(收率82％)

[表24]

以下，使用选自参考化合物5-1、5-3～5-6和5-10～5-11的化合物， 按照化合物4-1的制备方法，得到化合物4-2～4-36。

(实施例5)

5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基氧基苯基) -2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物5-1)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1，25.0mg、0.058mmol)溶解 于四氢呋喃(0.5mL)中，加入三乙胺(23μL、0.17mmol)、氯甲酸甲 酯(6.8μL、0.088mmol)，在室温下搅拌20分钟。用硅胶柱色谱法(己 烷-乙酸乙酯)精制反应液，得到无色无定形的标题化合物(28.0mg)。 (收率99％)

[表26]

以下，使用选自参考化合物5-1、5-4、5-6和5-10的化合物，按照 化合物5-1的制备方法，得到化合物5-2～5-1l。

(实施例6)

5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(2-甲氧基-4-苯基氨基羰基氧基苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物6-1)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、25.0mg、0.058mmol)溶解 于四氢呋喃(0.5mL)，加入三乙胺(19.3μL、0.138mmol)、异氰酸苯 酯(9.5μL、0.087mmol)，在室温下搅拌2小时。用硅胶柱色谱法(己 烷-乙酸乙酯)精制反应液，得到无色无定形的标题化合物(27.3mg)。 (收率86％)

[表28]

6-[4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基羰基氧基]-2-甲氧基苯 基]-5-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合 物6-2)

将6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基苯基)-N-(9-芴基 甲氧基羰基)氨基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物 6、25.0mg、0.0383mmol)、1，1’-羰基二咪唑(62.0mg、0.382mmol) 和4-二甲基氨基吡啶(0.5mg、0.004mmol)的混合物溶解于无水四氢呋 喃(1mL)中，在室温下搅拌4.5小时。加入N，N，N’-三甲基乙二胺 (39.2mg、0.383mmol)，在60℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱法(己 烷-乙酸乙酯)精制反应液。将得到的无色无晶形溶解于N，N-二甲基甲 酰胺(1mL)中，加入哌啶(50μL)。将反应液在室温下搅拌15分钟 后，用乙酸乙酯(20mL)稀释。依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL) 洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色 谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的残留物，得到无色无定形的标题化合 物(9.9mg)。(收率47％)

[表29]

6-(4-二甲基氨基羰基氧基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯氧基 甲基)-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(化合物6-3)

将5-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-6-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-2，2， 4-三甲基-1，2-二氢喹啉(参考化合物5-1、25mg、0.058mmol)溶解于 吡啶(1mL)，加入N，N一二甲基氨基甲酰氯(6.9μL、0.075mmol)， 在100℃下搅拌3小时。在反应液中加入N，N一二甲基氨基甲酰氯(3.0μL、 0.033mmol)，在100℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应 液。依次用0.2N盐酸(75mL)、水(50mL)和饱和食盐水(50mL) 洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色 谱法(第1次：己烷-乙酸乙酯，第2次：甲苯一乙酸乙酯)精制得到的 残留物，得到无色无定形的标题化合物(8.5mg)。(收率29％)

[表30]

以下，使用选自参考化合物5-1、5-3～5-6和5-10～5-11的化合物， 按照化合物6-1～6-3中任意一种的制备方法，得到化合物6-4～6-39。

[制剂例]

以下给出含有本化合物的一般的制剂例。

1)片剂(150mg中)

对上述配方的片剂用包衣剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、 硅树脂等常规的包衣剂)3mg进行包衣，可以得到目的片剂。另外，适 当改变本化合物和添加物的种类和/或量，可以得到所需的片剂。

2)胶囊剂(150mg中)

适当改变本化合物和添加剂的种类和/或量，可以得到所需的胶囊 剂。

3)滴眼剂(100ml中)

适当改变本化合物和添加物的种类和/或量，可以得到所需的滴眼 剂。

[药理试验]

1.GR结合活性评价试验

为了评价本化合物对GR的结合活性，通过荧光偏振法进行GR受 体竞争分析。分析使用GR竞争分析试剂盒(Invitrogen公司制，Cat No.P2816)，按照该试剂盒所附的操作手册进行。以下记载其具体的方 法。

(试剂的配制)

GR筛选缓冲液：配制成10mM磷酸钾(pH7.4)、20mM钼酸钠 (Na₂MoO₄)、0.1mM乙二胺四乙酸(以下称为“EDTA”)、5mM二 硫苏糖醇(DTT)、0.1mM稳定化肽和2％二甲基亚砜的缓冲液。

4×GS1溶液：将荧光糖皮质激素配体Fluormone^TMGS1用GR筛选 缓冲液稀释，配制成4nM的溶液。

4×GR溶液：将重组人GR用GR筛选缓冲液稀释，配制成16nM的 溶液。

(被测化合物溶液的配制)

将被测化合物溶解于二甲基亚砜后，用GR筛选缓冲液稀释，配制 成20μM的被测化合物溶液。

(试验方法和测定方法)

1)在384孔板中，每1孔注入被测化合物溶液10μL，接着在每1 孔中分别添加4×GS1溶液和4×GR溶液各5μL。

2)在暗处且在室温下温育2-4小时。

3)使用多功能微孔板检测仪(Multimodeplatereader)Analyst^TMHT (LJLBiosystems公司制)，测定各孔的荧光偏振，作为空白，使用含 GR筛选缓冲液代替被测化合物溶液和4×GS1溶液的孔。

4)用GR筛选缓冲液代替被测化合物溶液，其他与上述1～3)同 样进行操作，以其结果作为阴性对照。

5)用2mM地塞米松代替被测化合物溶液，其他与上述1～3)同 样进行操作，以其结果作为阳性对照。

(GR结合率的计算式)

GR结合率(％)按照下式计算。

GR结合率(％)＝100×{1-(被测化合物溶液的荧光偏振-阳性对 照溶液的荧光偏振)/(阴性对照溶液的荧光偏振-阳性对照溶液的荧光 偏振)}

(试验结果及考察)

作为试验结果的一例，使用化合物1-3、化合物1-6、化合物1-7、 化合物1-8、化合物1-9、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合 物1-15、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-25、化合物 1-33、化合物1-36、化合物1-38、化合物1-40、化合物1-45、化合物1-48、 化合物1-49、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-57、化合物1-58、化 合物1-68、化合物1-69、化合物1-72、化合物1-81、化合物1-91、化合 物1-92、化合物1-95、化合物1-97、化合物1-98、化合物1-99、化合物 1-101、化合物1-102、化合物1-104、化合物1-105、化合物1-106、化 合物1-107、化合物1-110、化合物1-111、化合物1-114、化合物1-117、 化合物1-119、化合物1-122、化合物1-125、化合物1-126、化合物1-128、 化合物1-133、化合物1-136、化合物1-137、化合物1-138、化合物1-139、 化合物1-141、化合物1-142、化合物1-143、化合物1-144、化合物1-147、 化合物1-148、化合物1-151、化合物1-153、化合物1-155、化合物1-156、 化合物1-157、化合物1-160、化合物1-162、化合物1-164、化合物1-165、 化合物1-166、化合物1-169、化合物1-170、化合物1-171、化合物4-3、 化合物4-4、化合物4-5、化合物4-6、化合物4-8、化合物4-11、化合物 4-12、化合物4-14、化合物4-18、化合物4-20、化合物4-21、化合物4-26、 化合物4-27、化合物4-29、化合物4-30、化合物4-32、化合物4-34、化 合物6-3、化合物6-20、化合物6-26、化合物6-27、化合物6-31、化合 物6-33、化合物6-35或化合物6-37作为被测化合物时的试验结果如下 所示。

这些化合物均显示64％以上的GR结合率。

2.GR激动剂活性的评价试验

为了评价本化合物作为GR激动剂的作用，讨论LPS刺激后的人角 膜上皮细胞株中的IL-6产生抑制作用。样品中IL-6产生量的测定使用 HTRF法(Boehringer-Ingelheim公司制，CatNo.62IL6PEB)，按照所附 的操作手册进行。以下记载其具体的方法。

(试剂的配制)

LPS配制液：将LPS溶解于磷酸缓冲生理盐水(以下称为“PBS(-)”) 后，用培养液稀释，配制成1μg/mLLPS溶液。

(被测化合物溶液和地塞米松(以下称为“DEX”)溶液的配制)

将被测化合物溶解于二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)后，用培 养液稀释，配制成100μM的被测化合物溶液。另外，将DEX同样溶解， 配制100μMDEX溶液，测定DEX的IL-6产生抑制率，用于效能 (Efficacy)(％DEX)的计算。

(使用的细胞及培养方法)

使用细胞：人角膜上皮细胞株(HCE-T)(理化学研究所)

培养方法：

1)用PBS(-)洗涤增殖至未汇合(subconfluent)状态的HCE-T， 通过胰蛋白酶-EDTA(trypsin-EDTA)处理，剥离细胞。

2)添加SHEM培养基(补充激素的上皮细胞培养基(supplemented hormoneepithelialmedium)：15％FBS、5μg/mL胰岛素、0.1μg/mL霍乱 毒素(choleratoxin)、10ng/mL人EGF、含有40μg/mL庆大霉素 (gentamicin)的DMEM/Ham’sF12)，使胰蛋白酶失活。

3)回收上述悬浊液，以1000rpm离心5min后得到细胞沉淀。

4)将细胞沉淀用SHEM培养基悬浊，在培养烧瓶中接种后，在CO₂温育箱(温度：37℃，CO₂浓度：5％)内培养。将按照该方法进行继代 培养的细胞用于试验。

(试验方法及测定方法)

1)回收继代培养的HCE-T，在96孔平底培养板中分别接种细胞 2.0×10⁴cells/0.1mL/well。

2)培养过夜后，除去培养基，分别添加10％FBS-DMEM/Ham’sF12 培养基80μL/well。

3)分别添加各被测化合物溶液10μL/well。

4)分别添加LPS溶液10μL/well。

5)以添加10％FBS-DMEM/Ham’sF12培养基代替各被测化合物溶 液和LPS溶液者作为阴性对照。

6)以分别添加含有1％DMSO的10％FBS-DMEM/Ham’sF12培养 基10μL/well代替各被测化合物溶液者作为阳性对照。

7)4小时的培养结束后，回收上清液，用HTRFhumanIL-6试剂 盒测定上清液中游离的IL-6量。

8)按照以下的计算式计算出IL-6产生抑制率。

(IL-6产生抑制率的计算式)

IL-6产生抑制率(％)按照下式计算。

IL-6产生抑制率(％)＝100×{1-(各样品的IL-6产生量-阴性对 照组的IL-6产生量平均值)/(阳性对照组的IL-6产生量平均值-阴性对 照组的IL-6产生量平均值)}(％)

而且，计算出以DEX处理组为100时的IL-6产生抑制率(效能 (％DEX))。

效能(％DEX)＝100×{(各样品的IL-6产生抑制率的平均)/ (DEX处理组IL-6产生抑制率的平均值)}(％)

(试验结果及考察)

作为试验结果的一例，使用化合物1-3、化合物1-6、化合物1-7、 化合物1-8、化合物1-9、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合 物1-15、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-25、化合物 1-33、化合物1-36、化合物1-38、化合物1-40、化合物1-45、化合物1-48、 化合物1-49、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-57、化合物1-58、化 合物1-68、化合物1-69、化合物1-72、化合物1-81、化合物1-91、化合 物1-92、化合物1-95、化合物1-97、化合物1-98、化合物1-99、化合物 1-101、化合物1-102、化合物1-104、化合物1-105、化合物1-106、化 合物1-107、化合物1-110、化合物1-111、化合物1-114、化合物1-117、 化合物1-119、化合物1-122、化合物1-125、化合物1-126、化合物1-128、 化合物1-133、化合物1-136、化合物1-137、化合物1-138、化合物1-139、 化合物1-141、化合物1-142、化合物1-143、化合物1-144、化合物1-147、 化合物1-148、化合物1-151、化合物1-153、化合物1-155、化合物1-156、 化合物1-157、化合物1-160、化合物1-162、化合物1-164、化合物1-165、 化合物1-166、化合物1-169、化合物1-170、化合物1-171、化合物4-3、 化合物4-4、化合物4-5、化合物4-6、化合物4-8、化合物4-11、化合物 4-12、化合物4-14、化合物4-18、化合物4-20、化合物4-21、化合物4-26、 化合物4-27、化合物4-29、化合物4-30、化合物4-32、化合物4-34、化 合物6-3、化合物6-20、化合物6-26、化合物6-27、化合物6-31、化合 物6-33、化合物6-35或化合物6-37作为被测化合物时的IL-6产生抑制 作用(％DEX)如表I-1、表I-2所示。

[表I-1]

[表I]

[表I-2]

化合物1-101 81 化合物4-21 82 化合物1-102 99 化合物4-26 77 化合物1-104 84 化合物4-27 101 化合物1-105 97 化合物4-29 92 化合物1-106 82 化合物4-30 93 化合物1-107 85 化合物4-32 77 化合物1-110 83 化合物4-34 86 化合物1-111 81 化合物6-3 83 化合物1-114 87 化合物6-20 79 化合物1-117 95 化合物6-26 84 化合物1-119 75 化合物6-27 94 化合物1-122 89 化合物6-31 86 化合物1-125 81 化合物6-33 78 化合物1-126 81 化合物6-35 87 化合物1-128 79 化合物6-37 85

如表I-1、表I-2所示，本化合物显示优良的IL-6产生抑制作用。 因此，本化合物可以作为GR激动剂使用，作为炎症性疾病，特别是前 眼部或后眼部炎症性疾病以及炎症性的骨关节疾病的预防或治疗剂有 用。

3.过敏性结膜炎模型中的血管透过性亢进抑制效果

为了评价本化合物的抗过敏作用，讨论本化合物对小鼠过敏性结膜 炎模型的血管透过性亢进抑制效果。另外，该效果由基质给药组(对照 组)的色素渗出量和被测化合物给药组的色素渗出量计算得出。

(被测化合物悬浊溶液的配制)

在被测化合物中加入0.5％聚山梨酸酯80/生理盐水，配制成1％ (W/V)的被测化合物悬浊液。

(过敏性结膜炎模型的制作及评价方法)

1)将氢氧化铝凝胶吸附的卵清蛋白(20μg/mL)溶解于生理盐水， 在6周龄的雄性BALB/c系小鼠的腹腔内分别注射500μL，进行主动致 敏(activelysensitized)。

2)致敏第6天再次分别注射氢氧化铝凝胶吸附的卵清蛋白 (20μg/mL)500μL，进行强化致敏。

3)初次致敏后第11天、第12天、第13天、第14天和第15天， 分别在小鼠的右眼滴眼给予含有卵清蛋白15％(W/V)的50％甘油溶液 2uL/眼，引起过敏性结膜炎。

4)在致敏第15天滴眼给予卵清蛋白的3小时前、1小时前和15分 钟前(共计3次)，在上述小鼠的右眼分别滴眼给予被测化合物悬浊溶 液2μL/眼。另外，基质给药组(对照组)用0.5％聚山梨酸酯80/生理盐 水代替被测化合物悬浊溶液。

5)在致敏第15天将卵清蛋白滴眼之前，由小鼠的尾静脉注射0.1％ 伊文思蓝(EvansBlue)溶液，卵清蛋白滴眼30分钟后摘除色素渗出部 位，即小鼠的右眼周边，用色素萃取液萃取色素。接着，测定萃取的色 素的吸光度，由得到的吸光度计算出色素渗出量，按照计算式1计算出 被测化合物给药组对于过敏性结膜炎伴有的血管透过性亢进的血管透 过性亢进抑制率。

(计算式1)

被测化合物给药组的血管透过性亢进抑制率(％)＝(1-Ax/Ao) ×100

Ao：基质给药组(对照组)的色素渗出量

Ax：被测化合物给药组的色素渗出量

(试验结果及考察)

作为试验结果的一例，使用化合物1-7、化合物1-12、化合物1-13、 化合物1-18、化合物1-72、化合物1-97、化合物1-102、化合物1-105、 化合物1-136、化合物1-137、化合物1-138、化合物1-139或化合物4-18 作为被测化合物时的血管透过性亢进抑制率(％)如表II所示。

表II【过敏性结膜炎模型中的血管透过性亢进抑制效果】

化合物 血管透过性亢进抑制率(％) 化合物1-7 28 化合物1-12 17 化合物1-13 24 化合物1-18 30 化合物1-72 21 化合物1-97 21 化合物1-102 16 化合物1-105 18 化合物1-136 15 化合物1-137 26 化合物1-138 16 化合物1-139 15 化合物4-18 21

(另外，数值是5-6只个体、5-6只眼的平均值)

如表II所示，本化合物具有血管透过性亢进抑制效果。因此，本化 合物作为前眼部炎症性疾病的预防或治疗剂有用。

4.脉络膜血管新生抑制效果的评价试验

作为评价药物的脉络膜血管新生抑制效果的常规方法之一，已知使 用大鼠脉络膜血管新生模型的新生血管出现试验，该试验方法在 Graefe’sArch.Cli.Exp.Ophthalmol.，235，313-319(1997)中有报道。因 此，按照上述文献记载的方法，进行本化合物的新生血管出现试验，计 算出本化合物给药组的新生血管出现率相对于基质给药组(对照组)的 新生血管出现率的比例，以此为指标评价本化合物的脉络膜血管新生抑 制效果。

(被测化合物悬浊溶液的配制)

滴眼给药的情况下，在被测化合物中加入0.5％聚山梨酸酯80/生理 盐水，悬浊，配制成1％(W/V)的被测化合物悬浊液。结膜下给药的 情况下，在被测化合物中加入0.5％硬化蓖麻油/生理盐水，悬浊，配制 成20mg/mL的被测化合物悬浊液。

(激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型的制作)

1)对大鼠(BrownNorway雄性大鼠，7-8周龄，体重140-240g) 肌肉内给予5％盐酸氯胺酮(ketamine)注射液和2％盐酸甲苯噻嗪 (xylazine)注射液的7∶1混合液(1mL/kg)，全身麻醉。

2)用托吡卡胺-盐酸去氧肾上腺素(Tropicamide-Phenylephrine Hydrochloride)滴眼液(商品名：MydrinP)滴眼散瞳后，使用氪激光 光凝装置，将大鼠的布鲁赫氏膜(Bruch’smembrane)光凝。

另外，激光照射避开眼底后部的粗视网膜血管，将其焦点集中在视 网膜深层，对每只眼散在状地实施8-9个部位。另外，其光凝的条件为 点大小100μm、输出100mM、凝固时间0.1秒。

3)光凝后，进行眼底摄影，确认光凝(激光照射)部位。

(试验方法及测定方法)

1)滴眼给药的情况下，从激光照射日(第1天)至第8天，连日1 天4次滴眼给予被测化合物悬浊溶液。结膜下给药的情况下，在激光照 射之后1次注射50μL。

2)基质给药组(对照组)用0.5％聚山梨酸酯80/生理盐水或0.5％硬 化蓖麻油/生理盐水代替被测化合物悬浊溶液，其他按照与1)相同的方 法进行试验，以其结果作为对照。

(评价方法)

1)在光凝第7天由大鼠的尾静脉注入10％荧光素水溶液0.1mL， 实施荧光眼底造影。

2)接着，以荧光眼底造影确认没有荧光渗漏的点为阴性，以确认 有荧光渗漏的点为阳性，确认有若干荧光渗漏的光凝部位存在2处时， 判断为阳性。

3)按照计算式1计算出新生血管出现率。由各给药组的新生血管 出现率按照计算式2，计算出被测化合物给药组相对于基质给药组的新 生血管出现率的比例。

(计算式1)

新生血管出现率(％)＝(阳性光凝部位数/总光凝部位数)×100

(计算式2)

被测化合物给药组的新生血管抑制率(％)＝(1-Ax/Ao)×100

Ao：基质给药组(对照组)的新生血管出现率

Ax：被测化合物给药组的新生血管出现率

(试验结果及考察)

作为试验结果的一例，使用化合物1-9、化合物1-12、化合物1-13、 化合物1-14、化合物1-17、化合物1-19、化合物1-25、化合物1-33、化 合物1-49、化合物1-72、化合物4-5、化合物4-8、化合物4-18、化合物 6-3、化合物6-31或化合物6-35作为被测化合物时的新生血管抑制率(％) 如表III所示。

表III【脉络膜血管新生抑制效果】

化合物 新生血管抑制率(％) 化合物1-9 31 化合物1-12 37 化合物1-13 38 化合物1-14 46 化合物1-17 35 化合物1-19 30 化合物1-25 50 化合物1-33 29 化合物1-49 23 化合物1-72 28 化合物4-5 38 化合物4-8 26 化合物4-18 35 化合物6-3 38 化合物6-31 45 化合物6-35 26

(另外，数值为4只个体、7-8只眼的平均值)

如表III所示，本化合物与基质相比，可以抑制新生血管，具有脉 络膜血管新生抑制效果。因此，本化合物作为后眼部炎症性疾病的预防 或治疗剂有用。

5.角膜障碍的治愈力试验

为了考察药物对干眼症伴有的角膜障碍的改善效果，使用雄性SD 大鼠，按照Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci42(1)：96-100 (2001))，制作角膜障碍模型。角膜障碍模型制成后，按照村上等的 方法(新眼科21(1)：87-90(2004))，判断角膜障碍的改善率。

(被测化合物悬浊溶液的配制)

在被测化合物中加入含有聚山梨酸酯80和一般添加剂的基质，配 制成0.03％(W/V)的被测化合物悬浊液。

(干眼症伴有的角膜障碍模型的制作及评价方法)

1)使用雄性SD大鼠，给予Somnopentyl，实施全身麻醉后，摘除 眼窝外泪腺，经2个月诱发角膜障碍。

2)向两眼1天6次滴眼被测化合物悬浊液14天。另外，对照组同 样滴眼基质。

3)滴眼开始14天后，将角膜的障碍部分用荧光素染色。对于角膜 的上部、中部和下部分别按照下述基准评分判断荧光素染色的程度，计 算出这些分值的合计平均值。另外，在0、1、2、3各分值间，设定中 间值0.5。

《判断基准》

0：未被染色

1：染色疏散，各点状的染色部分离散

2：染色为中等程度，点状的染色部分部分邻接

3：染色密集，各点状的染色部分邻接

(计算式)

被测化合物给药组的改善率(％)＝(Ao-Ax)/(Ao-An)×100

Ao：基质给药组(对照组)的角膜障碍分值平均值

Ax：被测化合物给药组的角膜障碍分值平均值

An：正常大鼠的角膜障碍分值平均值

(试验结果及考察)

作为试验结果的一例，使用化合物1-12、化合物1-13、化合物1-72 或化合物4-18作为被测化合物时的角膜障碍改善率(％)如表IV所示。

表IV【角膜障碍改善效果】

化合物 角膜障碍改善率(％) 化合物1-12 69 化合物1-13 61 化合物1-72 67 化合物4-18 56

(另外，数值为4只个体、8只眼的平均值)

如表IV所示，本化合物与基质相比，具有角膜障碍改善效果。因 此，本化合物作为干眼症等伴有的角膜障碍的预防或治疗剂有用。

6.特应性皮炎模型中的血管透过性亢进抑制作用

为了评价本化合物对特应性皮炎的作用，按照对作为小鼠特应性皮 炎模型报道的Nagai等的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，283：321-327 (1997))进行修正后的方法，考察血管透过性亢进抑制效果。另外， 该效果由基质给药组(对照组)的色素渗出量和被测化合物给药组的色 素渗出量计算得到。

(被测化合物软膏的配制)

在被测化合物中加入白色凡士林，配制成1％(W/W)的被测化合 物软膏。

(特应性皮炎模型的制作及评价方法)

1)在小鼠的两耳廓的两面涂敷0.15％DNFB溶液25μL，每周1次， 4周共5次，引发皮炎。

2)从初次涂敷DNFB的前一天至第5次涂敷前一天，每周5次， 共计21次，在小鼠两耳廓的两面涂敷给予被测化合物软膏，耳廓的每 一面涂敷25μL。另外，基质给药组(对照组)同样涂敷给予白色凡士林。

3)在第5次涂敷DNFB溶液之后，对小鼠由尾静脉注射0.2％伊文 思蓝(EvansBlue)溶液，尾静脉注射色素2小时后，摘除色素渗出部 位，即小鼠的耳廓，用色素萃取液萃取色素。接着，测定萃取的色素的 吸光度，由得到的吸光度计算出渗出色素量，按照计算式1计算出被测 化合物给药组对特应性皮炎伴有的血管透过性亢进的血管透过性亢进 抑制率。

(计算式1)

被测化合物给药组的血管透过性亢进抑制率(％)＝(1-Ax/Ao) ×100

Ao：基质给药组(对照组)的色素渗出量

Ax：被测化合物给药组的色素渗出量

(试验结果及考察)

作为试验结果的一例，使用化合物1-12、化合物1-13、化合物1-72 或化合物4-18作为被测化合物时的血管透过性亢进抑制率(％)如表V 所示。

表V【特应性皮炎模型中的血管透过性亢进抑制效果】

化合物 血管透过性亢进抑制率(％) 化合物1-12 22 化合物1-13 13 化合物1-72 15 化合物4-18 30

(另外，数值为6只个体、12只耳的平均值)

如表V所示，本化合物与基质相比，具有抑制特应性皮炎伴有的血 管透过性亢进的效果。因此，本化合物作为特应性皮炎等皮炎的预防或 治疗剂有用。

工业实用性

本发明作为糖皮质激素受体激动剂、含有该糖皮质激素受体激动剂 作为有效成分的药物组合物、含有该糖皮质激素受体激动剂作为有效成 分的炎症性疾病的预防或治疗剂以及含有该糖皮质激素受体激动剂作 为有效成分的眼炎症性疾病或皮炎的预防或治疗剂有用，特别是作为角 膜炎、角结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼球干燥综合症(也称为“干眼症”)、 过敏性结膜炎、前葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症、眼组织移植排斥反 应引起的炎症等前眼部炎症性疾病和/或老年黄斑变性(初期老年黄斑变 性、萎缩型老年黄斑变性和/或渗出型老年黄斑变性)、糖尿病视网膜症、 糖尿病黄斑浮肿、新生血管性黄斑病变、突发性黄斑上膜、增殖性玻璃 体视网膜症、视网膜色素变性症、视网膜中心静脉闭塞症、视网膜中心 动脉闭塞症、视网膜静脉分支闭塞症、视网膜动脉分支闭塞症、视网膜 剥离或外伤引起的炎症或变性、后眼部的手术后炎症、视网膜炎、葡萄 膜炎、巩膜炎、视神经炎等后眼部炎症性疾病的预防或治疗剂有用。