含有脱氧糖抗代谢物的口腔护理组合物

摘要

本文描述了包含脱氧糖抗代谢物的口腔护理组合物，以及在个体中抑制微生物生物膜形成和/或降解微生物生物膜的方法。

说明书

背景

抗代谢物是密切地类似于基本的细胞代谢物的物质。抗代谢物在生理反应中与基本的代谢物竞争，干扰基本的代谢物或替代基本的代谢物，从而破坏细胞正常的代谢功能。已知将抗代谢物用于治疗目的。例如，氨苯磺胺为抗代谢物，作为对氨基苯甲酸的类似物。这些化合物破坏细菌代谢，但不破坏人的代谢，因此用于消除人的细菌感染。甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶是另外的抗代谢物实例，用于治疗多种癌症。

葡萄糖抗代谢物是本领域已知的。例如，2-脱氧-D-葡萄糖是细胞的葡萄糖转运体摄取的葡萄糖分子。但是，2-脱氧-D-葡萄糖的2-羟基被氢代替，从而使其与葡萄糖不同，不能经历进一步的糖酵解。

本领域已经描述了葡萄糖抗代谢物的治疗用途。例如，US20110003758A1和WO2009108926A1描述了使用2-脱氧-2-氟吡喃己糖(hexopyranose)衍生物和相关的糖酵解抑制剂治疗脑肿瘤。EP2124966A2描述了将葡萄糖抗代谢物加入食物组合物以降低C反应蛋白的血液水平，从而减少炎症和压力。

更特别地，还已知葡萄糖抗代谢物用于与抑制龋有关的口腔护理。实例包括通过2-脱氧-D-葡萄糖抑制仓鼠的龋(Fitzgerald等,J.Dent.Res.,1977;56:1431)以及在组合物中使用2-脱氧-D-葡萄糖和葡糖胺抑制碳水化合物诱导的人牙斑细菌的产酸(EP0055109)。

但是，本领域的问题在于使用抗菌剂减少口腔细菌也能导致需要的细菌减少并破坏健康微生物群(microflora)的获取。而且，抗菌效果的显现不一定与对那些齿龈炎或牙周炎患者特别有用的生物膜形成的减少或抑制相关。

生物膜是包封在自身形成的(self-developed)聚合的细胞外基质内的微生物的结构化群体。生物膜通常粘附于活的或惰性的表面。在人或动物体中，生物膜可形成于任何内部或外部表面上。已发现生物膜与体内多种微生物感染有关，并造成多种病情，包括尿道感染、中耳感染，特别是口腔疾病。

牙斑生物膜是形成于牙表面上的软沉积物，并提供牙石或牙垢形成的位置。因而，牙斑生物膜涉及于齿龈炎、牙周炎、龋和其它形式牙周疾病的发生。牙斑生物膜牢固地粘附于牙表面，甚至通过严格的刷擦方法也难以去除。此外，牙斑生物膜在被去除后快速地在牙齿表面上再形成。

存在于生物膜中的微生物具有与同种类自由漂浮的微生物显著不同的性质。这是因为在生物膜内，聚合的细胞外基质起到保护微生物以防周围环境影响的作用，使得微生物能够以多种不被自由漂浮的微生物所显示的方式协作和相互作用。这些复杂的微生物群体提出了独特的挑战：它们常常能抵抗经典的抗微生物控制方式。

本领域已知将抗微生物剂加入口腔组合物，破坏或延迟细菌生长。但是，存活于生物膜中的细菌对于已知的抗微生物剂显示出提高的抵抗性，因为稠密的细胞外基质和细胞外层保护生物膜的内部以防抗微生物剂的影响。因此，已知的抗微生物剂对于存在于生物膜中的细菌经常不具有同样的作用。

另外，许多抗微生物剂与其它的口腔护理活性成分一起时不相容或不稳定，难以在体内递送，或者可能钝化其它需要的额外的口腔护理成分。

因此，有需要提供用于口腔护理组合物的改进的物质，该物质有效地减少/抑制生物膜形成和/或通过生物膜控制的非抗菌方式降解生物膜(从而消除抵抗性的风险)，与其它的口腔护理活性成分相容，容易在体内递送，和/或不钝化其它需要的口腔护理成分或破坏口腔的健康微生物群和/或不需要使用额外的抗菌剂。

简单概述

本发明涉及含有脱氧糖抗代谢物的口腔护理组合物以及抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的方法。

在第一个方面，本发明提供口腔护理组合物，其含有基于组合物总重量小于约0.7wt.%的量的葡萄糖抗代谢物。

任选地，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组合物总重量约0.005wt.%至约0.5wt.%，进一步任选地，为基于组合物总重量约0.01wt.%至约0.1wt.%。

任选地，所述口腔护理组合物还包含一种或多种选自以下的物质：抗牙斑剂、增白剂、增甜剂、清洁剂和调味剂（flavouringagent）。

通常，所述口腔护理组合物包含用于牙膏、牙乳剂、漱口剂、口香糖或假牙粘合剂（dentureadhesive）的口腔可接受的载体。

通常，所述口腔护理组合物适用于预防或治疗口腔的疾病病情。

任选地，所述疾病病情选自牙斑、牙腐蚀（toothdecay）、牙周病或齿龈炎。

在第二个方面，本发明提供口腔护理组合物，其包含基于组合物总重量小于约0.7wt.%的量的葡萄糖抗代谢物，用于抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜。

在第三个方面，本发明提供在个体口腔中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的方法，包括给予所述个体包含葡萄糖抗代谢物的组合物。

通常，在本发明的方法中，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组合物总重量小于约1wt.%。

任选地，在本发明的方法中，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组合物总重量小于约0.7wt.%。

进一步任选地，在本发明的方法中，所述葡萄糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组合物总重量约0.005wt.%至约0.5wt.%，进一步任选地，为基于组合物总重量约0.01wt.%至约0.1wt.%。

在本发明的方法中，所述组合物还任选包含一种或多种选自以下的物质：抗牙斑剂、增白剂、增甜剂、清洁剂和调味剂。进一步任选地，所述组合物包含用于牙膏、牙乳剂、漱口剂、口香糖或假牙粘合剂的口腔可接受的载体。

通常，本发明的方法包括预防或治疗口腔的疾病病情。任选地，所述疾病病情选自牙斑、牙腐蚀、牙周病或齿龈炎。

任选地，在本发明的方法中，生物膜包含选自以下的一种或多种细菌：粘性放线菌（Actinomycesviscosus）、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)、核粒梭形杆菌（Fusobacteriumnucleatum）和小韦荣氏球菌（Veillonellaparvula）以及牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis）。生物膜可包含其它细菌种类，包括但不限于Paster等，“人龈下菌斑中的细菌多样性（Bacterialdiversityinhumansubgingivalplaque）”,J.Bacteriology,183(12):3770-3783(2001年6月)以及Dewhirst等,“人口腔微生物组（Thehumanoralmicrobiome）”,J.Bacteriology,192(19):5002-5017(2010年10月)中描述的种类，以上文献通过引用结合于本文中。

在第四个方面，本发明提供葡萄糖抗代谢物在口腔护理组合物中用于在个体口腔中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的用途。

本发明的进一步的应用领域将由随后提供的详细描述而变得明显。应该理解，详细描述和具体实施例尽管说明了本发明的优选实施方案，但仅仅是为了例证说明的目的，而不是为了限制本发明的范围。

详细描述

以下优选实施方案的描述本质上只是例证性的，完全不是为了限制本发明，其应用或用途。

全文中所用的范围采用简略方式，用于描述该范围内的每一个值。该范围内的任何值都可选作该范围的端点。

另外，本文引用的所有参考文件以其整体引用的方式并入本文。当本公开的定义与引用的对比文件的定义存在冲突时，以本公开为准。

这里使用的“抗代谢物”是指代替或抑制有机体的代谢物利用的任何物质。

这里使用的词“优选的”和“优选地”是指在某些情况下提供某些益处的本发明的实施方案。但是，在同样或其它情况下，其它实施方案也可能是优选的。而且，叙述一种或多种优选实施方案并非暗示其它实施方案不可用，不是为了将其它实施方案从本发明范围排除。

这里使用的术语“约”当用于本发明组合物或方法的参数的值时，是指所述值的计算或测量允许一些微小的不精确，而对于该组合物或方法的化学或物理特性没有显著影响。如果因为一些原因，“约”所提供的不精确度在本领域原本并非以这种一般性含义理解的，则这里使用的“约”是指所述值至多5%的可能差异。

这里提及的所有组成百分比是以总组合物重量计，除非另有说明。

在一些实施方案中，本发明提供口腔护理组合物，其含有基于组合物总重量小于约0.7wt.%的量的脱氧糖抗代谢物。在其它实施方案中，本发明提供在个体口腔中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的方法，包括给予所述个体包含脱氧糖抗代谢物的组合物。

生物膜

本发明上下文中使用的术语“生物膜”是指包封在自身形成的聚合的细胞外基质内的微生物的任何群体。生物膜可粘附于活的或惰性的表面。例如，在口腔中，生物膜可以斑块的形式粘附于牙齿。

生物膜可由一种或多种不同类型的微生物形成，包括例如细菌、古细菌（archaea）、原生动物、真菌和藻类。生物膜优选地由细菌形成。在一个实施方案中，生物膜由单一种类的细菌形成。在另一实施方案中，生物膜由多个种类的细菌形成。

在另一实施方案中，生物膜可由一种或多种选自以下的细菌形成。

生物膜可由一种或多种选自以下的细菌形成：粘性放线菌（Actinomycesviscosus）、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)、核粒梭形杆菌（Fusobacteriumnucleatum）、小韦荣氏球菌（Veillonellaparvula）以及牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis）。

脱氧糖抗代谢物

本发明的脱氧糖抗代谢物可以是代替或抑制有机体的葡萄糖或含葡萄糖碳水化合物(例如淀粉、蔗糖(sucrose)(蔗糖(tablesugar))、直链淀粉、支链淀粉、普鲁兰糖等)的利用的任何物质。通常，脱氧糖抗代谢物具有与相应的代谢物的紧密的结构相似度，用于在生理反应中代替所述代谢物，从而防止正常的生理反应。

在本发明一个实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物包含式(I)的化合物：

(I)

其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂或卤素；

R₂是H、OH、CH₃、NH₂或卤素；

R₃是H、OH、CH₃、NH₂或卤素；

R₄是H、OH、NH₂或卤素；且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(I)的化合物，其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₄是H、OH、NH₂、F或Cl;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(I)的化合物，其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₄是H、OH、NH₂、F或Cl;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(I)的化合物，其中：

R₁是H、OH或F;

R₂是H、OH或F;

R₃是H、OH或F;

R₄是H、OH或F;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的一个实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物包含式(II)-(V)的化合物。

其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂或卤素;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂或卤素;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂或卤素;

R₄是H、OH、NH₂或卤素;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(II)-(V)的化合物，其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₄是H、OH、NH₂、F或Cl;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(II)-(V)的化合物，其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₄是H、OH、NH₂、F或Cl;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(II)-(V)的化合物，其中：

R₁是H、OH或F;

R₂是H、OH或F;

R₃是H、OH或F;

R₄是H、OH或F;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的一个实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物包含式(II)的化合物，

其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂或卤素;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂或卤素;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂或卤素;

R₄是H、OH、NH₂或卤素;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(II)的化合物，其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₄是H、OH、NH₂、F或Cl;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(II)的化合物，其中：

R₁是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₂是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₃是H、OH、CH₃、NH₂、F或Cl;

R₄是H、OH、NH₂、F或Cl;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是式(II)的化合物，其中：

R₁是H、OH或F;

R₂是H、OH或F;

R₃是H、OH或F;

R₄是H、OH或F;且

R₁、R₂、R₃和R₄中至少三者是OH。

在本发明的另一实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物是选自以下的抗代谢物：6-脱氧-D-葡萄糖、2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖或甘露糖胺(2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖)。在本发明的另一实施方案中，所述葡萄糖抗代谢物包含6-脱氧-D-葡萄糖、2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖。

在本发明的另一实施方案中，上述脱氧糖包括排除2-脱氧-D-葡萄糖(式(II)，其中R₁是H且R₂、R₃和R₄是OH)和2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(葡糖胺-式(II)，其中R₁是NH₂且R₂、R₃和R₄是OH)的前提。

还意欲包括上述脱氧糖抗代谢物多种实施方案的盐形式。还意欲包括脱氧糖抗代谢物的D-和L-形式、开链和环形式以及α和β端基异构体(anomers)。

通常，所述脱氧糖抗代谢物在组合物中存在的量为基于组合物总重量小于0.7wt.%。在一些实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组合物总重量约0.005wt.%至约0.5wt.%，或基于组合物总重量约0.008wt.%至约0.3wt.%。

任选地，所述脱氧糖抗代谢物在组合物中存在的浓度为基于组合物总重量约0.005wt.%至约0.05wt.%，或基于组合物总重量约0.008wt.%至约0.03wt.%。在一些实施方案中，所述脱氧糖抗代谢物在组合物中存在的量为约0.009wt.%至约0.0125wt.%。

口腔护理组合物

本发明的口腔护理组合物的实施方案包括产品中口腔可接受的载体，所述产品例如洁齿剂、漱口剂、口腔冲洗剂、牙膏、凝胶、牙乳剂、口香糖或便携式剂量制品，例如但不限于锭剂、薄荷糖、珠粒、薄片、小的便携式喷雾器(喷雾瓶)中的配制用于口腔应用的液体、小的便携式产生小滴的瓶中的配制用于口腔应用的液体或者软的柔韧片剂(胶姆糖)。这里使用的“口腔可接受的载体”是指可安全地用于本发明组合物中，与合理的利益/风险比相称的材料或材料组合。

在本发明的一个实施方案中，口腔护理组合物不包含任何其它的抗菌或抗微生物化合物，除了上述脱氧糖。

本发明组合物还可以包含一种或多种其它物质，该物质可用于预防或治疗口腔硬组织或软组织病情或疾病，预防或治疗生理疾病或病情，或提供美容益处。

所述其它物质通常选自抗牙斑剂、增白剂、清洁剂、调味剂、增甜剂、粘附剂、表面活性剂、泡沫调节剂、磨料、pH调节剂、润湿剂、口感剂、着色剂、磨料、牙石控制剂(抗牙垢剂)、氟离子源、唾液刺激剂、抗敏感剂、抗氧化剂、营养物质、粘度调节剂、稀释剂、遮光剂、呼吸清新剂和锌盐及其组合。应理解，尽管以上材料类别每一种的一般属性可能不同，但可能存在一些共同的属性，任何给定的材料可能具有这些材料类别中两类或更多类的多种用途。优选地，选择载体以便与组合物的其它成分相容。

本文可用的那些调味剂包括可用于增进组合物味道的任何材料或材料混合物。可使用任何口腔可接受的天然或合成调味剂，例如调味油、调味醛、酯、醇、类似材料及其组合。调味剂包括香草醛、鼠尾草、马郁兰、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、茴芹油、桉树油、柑桔油、水果油和香精（包括得自以下的那些：柠檬、柑桔、莱檬、柚子、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、凤梨等）、得自豆和坚果的调味剂（例如咖啡、可可、可乐、花生、杏仁等）、吸附和包封的调味剂，及其混合物。本文的调味剂还包括在口中提供香味和/或其它感官效果（包括冷却或温暖效果）的成分。这样的成分包括薄荷醇、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、桉树脑、茴香脑、丁子香酚、肉桂、覆盆子酮（oxanone）、[α]-紫罗兰酮、丙烯基乙基愈创木酚(propenylguaiethol)、麝香草酚、里哪醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-1-薄荷烷氧基丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油缩醛（cinnamaldehydeglycerolacetal）(CGA)、甲酮甘油缩醛(methoneglycerolacetal)(MGA)，及其混合物。一种或多种调味剂任选存在的总量为约0.01wt.%至约5wt.%，任选在各种实施方案中为约0.05至约2wt.%，约0.1wt.%至约2.5wt.%，约0.1至约0.5wt.%。

本文可用的那些增甜剂包括右旋糖、聚右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、无水转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆、部分水解淀粉、氢化淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜、纽甜、糖精及其盐、半乳蔗糖、基于二肽的强增甜剂、环己基氨基磺酸盐、二氢查耳酮及其混合物。

口感剂包括在组合物使用中赋予理想的质地或其它感觉的材料。

本文可用的那些着色剂包括颜料、染料、薄片和赋予特定光泽或反射率的物质，例如珠光剂。在各种实施方案中，着色剂可用于在牙齿表面上提供白色或浅色涂层，用作已经被该组合物有效接触的牙齿表面上的位置的指示剂，和/或改变组合物的外观，特别是颜色和/或不透明性，以提高对于消费者的吸引力。可使用任何口腔可接受的着色剂，包括FD&C染料和颜料、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、棕色和黑色铁氧化物、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、钛云母（titaniatedmica）、氯氧化铋及其混合物。一种或多种着色剂任选存在的总量为约0.001wt.%至约20wt.%，例如约0.01wt.%至约10wt.%或约0.1wt.%至约5wt.%。

本发明的组合物还包含任选的磨料，可用作例如磨光剂。在本发明一个实施方案中，所述磨料包括但不限于二氧化硅、煅烧氧化铝、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸二钙和焦磷酸钙，可包含在本发明实践中使用的基质洁齿剂组合物中。其它磨料也可适用于本发明所述组合物。视觉上透明的洁齿剂组合物可通过使用例如以下的磨料获得：胶态二氧化硅，例如可得自Huber公司(HuberCorporation)的以商业名称Zeodent115销售的那些，或碱金属铝硅酸盐复合物(即含有结合于其基质中的氧化铝的二氧化硅)，其具有与洁齿剂组合物中使用的胶凝剂-液体(包括水和/或润湿剂)系统的折射率相近的折射率。所述磨料一般在基质洁齿剂组合物中以约3%至约50%重量的重量浓度存在。

一些实施方案提供口腔护理组合物，其包含基于组合物总重量约5至约15wt.%磨料。

当磨料存在时，平均粒径一般为约0.1至约30微米，例如约1至约20或约5至15微米。

可使用任何口腔可接受的磨料，但应选择磨料的类型、细度（粒径）和量，使得在组合物的正常使用中牙釉质不被过度磨损。

适当的任选的磨料包括二氧化硅，例如沉淀二氧化硅的形式或者与氧化铝、不溶性磷酸盐、碳酸钙及其混合物混合。可用作磨料的不溶性磷酸盐为正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。例证性的实例为正磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶性聚偏磷酸钠。

在本发明一个实施方案中，粘度调节剂(增稠剂)包括但不限于可得自Huber公司(HuberCorporation)的商业名称为Zeodent165的无定形二氧化硅、鹿角菜、ι角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、纤维素聚合物(例如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(羧甲纤维素)及其盐(例如羧甲基纤维素钠))、天然胶(例如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶)、胶态硅酸镁铝、胶态二氧化硅及其混合物。任选地，一种或多种增稠剂任选存在的总量为约0.01%至约15%，在一些实施方案中为约0.1%至约10%，在一些实施方案中为约0.10至约5%重量，在一些实施方案中为约0.2%至约5%重量，在一些实施方案中为约0.2至约1%重量。

在本发明一个实施方案中，组合物包含牙石控制剂(抗牙垢剂)，包括但不限于任何这些物质的盐，例如它们的碱金属盐和铵盐：磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐(例如氮杂环烷-2,2-二膦酸盐(例如氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)、N-甲基氮杂环戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸(EHDP)和乙烷-1-氨基-1,1-二膦酸盐)、膦酸烷羧酸(phosphonoalkanecarboxylicacids)。有用的无机磷酸盐和聚磷酸盐包括一碱式、二碱式和三碱式磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、焦磷酸一钠、二钠、三钠和四钠、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠及其混合物。其它有用的牙石控制剂包括聚羧酸盐聚合物和聚乙烯甲基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，例如GANTREZ?。

氟化物盐和氟离子源，例如可为可溶的氟化物盐，是本领域已知的，可加入本发明组合物中。代表性的氟离子源包括但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如奥拉氟(N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物))、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化胺、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可包含氟离子源或提供氟的成分，其量足以提供约50至约5000ppm氟离子，例如约100至约1000，约200至约500，或约250ppm氟离子。可以约0.001wt.%至约10wt.%，例如约0.003wt.%至约5wt.%，0.01wt.%至约1wt.，或约0.05wt.%的含量将氟离子源加入本发明组合物。但是，应理解，提供适当含量氟离子的氟化物盐的重量显然将基于所述盐中的反离子的重量而改变，本领域技术人员可容易地确定这样的量。优选的氟化物盐可以是氟化钠。

本发明的组合物任选包含唾液刺激剂，可用于例如缓解口干。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食物酸，例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、延胡索酸和酒石酸及其混合物。一种或多种唾液刺激剂任选以有效刺激唾液的总量存在。

本发明组合物任选包含一种或多种抗敏感剂，例如钾盐，例如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾和草酸钾；辣椒素；丁子香酚；锶盐；锌盐；氯化物盐及其组合。这样的物质可以有效量加入，例如基于组合物总重量约1wt.%至约20wt.%，依赖于所选的物质。本发明的组合物在施用于牙齿时还可用于通过阻塞牙本质小管治疗过敏。

本发明组合物还可包含牙齿增白或牙齿漂白组合物，这些是本领域已知的。适当的增白或漂白组合物包括过氧化物、金属亚氯酸盐、过硫酸盐。过氧化物包括氢过氧化物、过氧化氢、碱金属或碱土金属的过氧化物、有机过氧化合物、过氧酸及其混合物。碱金属或碱土金属的过氧化物包括过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钡及其混合物。其它过氧化物包括过硼酸盐、过氧化脲及其混合物。适当的金属亚氯酸盐可包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。这样的物质可以有效量添加，例如基于组合物总重量约1wt.%至约20wt.%，依赖于所选的物质。

在一些实施方案中，本发明的组合物还包含抗氧化剂。可使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、类黄酮、多酚、抗坏血酸、草药抗氧化剂(herbalantioxidants)、叶绿素、降黑素及其混合物。

在一些实施方案中，本发明组合物还包含营养物质。适当的营养物质包括维生素、矿物质、氨基酸及其混合物。维生素包括维生素C和D、硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴维生素、对氨基苯甲酸、生物类黄酮及其混合物。营养补充剂包括氨基酸(例如L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左卡尼汀和L-肉碱)、抗脂肪素(lipotropics)(例如胆碱、肌醇、甜菜碱和亚油酸)及其混合物。

本发明的组合物可包含表面活性物质(表面活性剂)。适当的表面活性剂包括但不限于C₈-₂₀烷基硫酸酯(C₈-₂₀alkylsulfates)的水溶性盐、C₈-₂₀脂肪酸的磺化单甘油酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐、十二烷基硫酸钠、椰油基单甘油酯磺酸钠(sodiumcocoylmonoglyceridesulfonate)、十二烷基肌氨酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂醇聚醚羧酸钠(sodiumlaurethcarboxylate)和十二烷基苯磺酸钠以及椰油酰胺丙基甜菜碱。

在本发明一个实施方案中，可包含唾液刺激剂，唾液刺激剂包括但不限于可用于例如缓解口干的唾液刺激剂。可使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食物酸，例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、延胡索酸和酒石酸及其混合物。

在本发明一个实施方案中，pH调节剂包括但不限于羧酸、磷酸和磺酸、酸盐(例如柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、苹果酸单钠等)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)、碳酸盐(例如碳酸钠)、碳酸氢盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐(例如磷酸一钠、磷酸三钠、焦磷酸盐等)、咪唑及其混合物。一种或多种pH调节剂任选以有效将组合物维持在口腔可接受的pH范围内的总量存在。

在本发明一个实施方案中，抗牙斑剂（例如牙斑破裂剂）包括但不限于亚锡盐、铜盐、镁盐和锶盐；聚二甲基硅氧烷共聚醇(dimethiconecopolyols)，例如鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇；木瓜蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡糖氧化酶、脲(urea)、乳酸钙、甘油磷酸钙、聚丙烯酸锶及其混合物。

在本发明一个实施方案中，呼吸清新剂包括但不限于锌盐(所述锌盐进一步包括但不限于乙酸锌、硼酸锌、丁酸锌、碳酸锌、柠檬酸锌、甲酸锌、葡萄糖酸锌、甘油酸锌、乙醇酸锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌、吡啶甲酸锌、丙酸锌(zincproprionate)、水杨酸锌、硅酸锌、硬脂酸锌、酒石酸锌、十一碳烯酸锌及其混合物)、α-紫罗兰酮(alpha-ionone)及其混合物。一种或多种呼吸清新剂任选以呼吸清新有效的总量存在。

在各种实施方案中，本发明的口腔组合物不被故意吞咽，而是保留在口腔中足以实现预期用途的时间。在其它便携式的实施方案中(例如锭剂、薄荷糖、珠粒、薄片、来自小的便携式喷雾器中的配制用于口腔应用的液体、来自小的便携式产生小滴的瓶中的配制用于口腔应用的液体或者软的柔韧片剂)，所述口腔组合物被故意吞咽，任选在口腔中保留足以实现预期用途的时间之后被故意吞咽。

本发明组合物优选在产品中包含口腔可接受的载体，所述产品例如漱口剂、牙膏、牙乳剂、口香糖、假牙粘合剂或便携式剂量制品，例如但不限于锭剂、薄荷糖、珠粒、薄片、小的便携式喷雾器(喷雾瓶)中的配制用于口腔应用的液体、小的便携式产生小滴的瓶中的配制用于口腔应用的液体或者软的柔韧片剂(胶姆糖)。这里使用的“口腔可接受的载体”是指可安全地用于本发明组合物中，与合理的利益/风险比相称的材料或材料组合。

本发明还提供便携式剂量制品，其包含以上所述的口腔护理组合物，其中便携式剂量制品选自锭剂、薄荷糖、珠粒、薄片、在被配制以作为喷雾供口腔应用的液体中含有所述混合物的小的便携式喷雾器、在被配制以作为小滴供口腔应用的液体中含有所述混合物的小的便携式瓶以及软的柔韧片剂。

优选地，本发明中使用的具体的材料和组合物相应地为药学上或美容上可接受的，临床有效的，和/或临床起效的。本文使用的这样的“药学上可接受的”或“美容上可接受的”，“临床有效的”，和/或“临床起效的”组分是适用于人和/或动物的组分，以适当的量(临床起效量)提供，以便提供所需的治疗、预防、感官、装饰或美容益处而没有过度的不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的利益/风险比相称。

该组合物中所有的成分可具有除了其基本功能以外的功能，可作用于组合物的总体性质，包括稳定性、效果、稠度、口感、味道、气味等。

使用方法

本发明组合物可给予或应用于人或其它动物个体。所述组合物可适合给予或应用于人或动物个体的口腔。通常，该组合物用于抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜。

本发明还提供上述组合物用于预防或治疗口腔的疾病病情。通常，所述疾病病情由生物膜的形成导致。所述疾病病情可选自牙斑、牙腐蚀、牙周病和齿龈炎。

相应地，本发明提供上述组合物用作药物，特别是用于抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜。

本发明还提供在个体中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的方法，包括给予该个体包含脱氧糖抗代谢物的组合物。优选地，所述组合物是这里所述的口腔护理组合物，该组合物用于口腔。在优选的实施方案中，所述方法用于治疗或预防生物膜形成所导致的病情。优选地，生物膜形成所导致的病情是口腔病情，可选自牙斑、牙腐蚀、牙周病和齿龈炎。

本发明还提供脱氧糖抗代谢物在口腔护理组合物中用于在个体中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜的用途。优选地，所述用途包括在个体的口腔中抑制微生物的生物膜形成和/或降解微生物的生物膜。

在本发明一个实施方案中，脱氧糖代谢物的使用将细菌减少低于5%或低于2%或低于1%。

在本发明另一实施方案中，脱氧糖代谢物的使用将生物膜的形成减少或抑制至少25%或至少40%或至少60%。

在本发明另一实施方案中，脱氧糖代谢物的使用具有至少1000%的生物膜效率(生物膜效率定义为(%生物膜抑制/%细菌减少)x100%)。

包含脱氧糖抗代谢物的组合物能够在个体中显著抑制生物膜形成和/或降解存在的生物膜。该组合物特别可用于在口腔中抑制生物膜形成和/或降解生物膜。另外，脱氧糖抗代谢物不杀死细菌，因此没有传统的抗微生物剂的缺点(如引起抵抗性)，同时维持口腔中健康的微生物群。抑制生物膜形成的能力是指口中的细菌将被更少地保护，因而对于传统的去除/杀灭更敏感。

可给予患者包含本发明组合物的药物。脱氧糖抗代谢物可有效抑制生物膜形成和/或降解生物膜而不会在与其它的口腔护理活性成分一起时不相容或不稳定，也不会钝化其它所需的额外的口腔护理成分，同时容易在体内递送。

本发明一个实施方案中，需要减少或抑制生物膜形成的患者患有齿龈炎或牙周炎。而所述治疗方法也可以针对齿龈炎或牙周炎的治疗。

实施例

实施例1－健康的生物膜

0.5"Ca²⁺-缺乏的羟磷灰石(HAP)盘用UV-灭菌的人唾液涂覆过夜。

用试验化合物(0.01%2-脱氧-D-葡萄糖)溶液或对照化合物((0.01%)十六烷基氯化吡啶鎓(CPC))溶液处理唾液涂覆的HAP(scHAP)盘1小时，使得所述盘吸收和涂覆潜在的活性成分。

1小时后，通过抽吸除去过量的处理物，所述盘被接种(inoculated)1ml来自连续培养系统的细菌，OD(600)为约0.2。该连续培养系统在37°C保持约3个月，包含5种代表性的口腔细菌菌种：粘性放线菌(A.viscosus)、干酪乳酸杆菌(L.casei)、口腔链球菌(S.oralis)、小韦荣氏球菌(V.parvula)和核粒梭形杆菌(F.nucleatum)。先前的工作已显示该混合物形成可重复的生物膜，该生物膜可用于代表牙斑中发现的500-700种细菌菌种的更复杂的混合物。

被接种细菌的scHAP盘在37°C培养48小时，使生物膜在其上形成。生物膜形成48小时后，将盘转移至含有1ml的0.25%胰蛋白酶溶液的试管。将盘在37°C振摇培养45分钟。将管简短地涡旋震荡，使细菌再悬浮，然后将上清液转移至新的24孔板。将板声处理2分钟，使任何残留的HAP片粒化(pellet)，将上清液移至新的板，以便可在610nm测定它们的吸收度。所有样品重复试验3次，确定3个孔的平均值。

除了胰蛋白酶消化的再悬浮细菌溶液的吸收度，还在使生物膜生长48小时后对最终的上清液介质进行了类似的吸收度测定。这指示了活性成分是否具有抗菌效果并防止细菌菌群的生长。

2-脱氧-D-葡萄糖对上清液介质(生物膜在该上清液介质中生长)中细菌生长的作用显示于下表中。CPC（十六烷基氯化吡啶鎓）是常用于多种口腔护理产品特别是漱口水中的有效的抗菌剂，作为该试验的阳性对照。CPC通常以约0.075%的量用于漱口水中，但先前的研究显示，溶液中0.01%CPC是很有效的抗菌剂。

表1

%细菌减少和%生物膜抑制反映了相对于仅用介质处理的盘而言吸收度的百分比减少。

尽管上表中0.01%CPC、三氯生和苯扎氯铵显示了细菌生长的高度抑制，但这些化合物具有相对平凡的生物膜抑制效率(C)，其中C=B/Ax100%。DL-5-羟基赖氨酸HCL显示有明显的细菌减少，而且显示有可以忽略的生物膜抑制。2-脱氧-D-葡萄糖作为生物膜形成的抑制剂更加有效，但仍显示近10％的细菌减少。

相反，6-脱氧-D-葡萄糖和2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖都显示了远大于由其细菌减少所预期的效果的生物膜抑制效果。因此，可以推断6-脱氧-D-葡萄糖和2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖是生物膜形成的有效的且有效率的抑制剂，也可维持健康的微生物群。

实施例2－健康的生物膜

进行与实施例1类似的试验方案，并测试其抑制浮游生物(planktonic)生长和抑制生物膜形成的作用。

用于生物膜形成的菌种是：内氏放线菌(Actinomycesnaeslundii)(ATCC43146)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)(ATCC334)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)(ATCC35037)、小韦荣氏球菌(Veillonellaparvula)(ATCC17745)和核粒梭形杆菌(Fusobacteriumnucleatum)(ATCC10953)。将菌株在厌氧条件下在37oC培养72小时。所有细菌在厌氧血琼脂上培养。

厌氧血琼脂的配方如下：52g/l脑心浸液琼脂(DIFCO)，高压灭菌后添加以下产品：1ml/l血晶素(来自5mg/ml溶液)、1ml/l维生素K1(来自100μg/ml溶液)和50ml马血。使用24孔微量滴定板(microtiter)进行细胞培养(NalgeneNuncInternational,丹麦)，产生体外牙生物膜。

孔填充800μl粘液素生长介质(MGM)，是Kinniment等(Kinniment,S.L.,Wimpenny,J.W.,Adams,D.,和Marsh,P.D.(1996)Developmentofasteady-stateoralmicrobialbiofilmcommunityusingtheconstant-depthfilmfermenter(使用恒定深度膜发酵器的稳态口腔微生物生物膜群落的生长).Microbiology142(Pt3):631-638)使用的介质的改进，提供高浓度蛋白质：2.5g/l粘液素、5g/l心浸液肉汤(DIFCO)、2.0g/l碳酸氢钠、1.0g/l酵母提取物和0.1g/l半胱氨酸和4ml刃天青(来自25mg/100ml溶液)。

高压灭菌前将pH调节至7.4。高压灭菌后添加以下产品：1ml/l血晶素(来自5mg/ml溶液)和1ml/l维生素K1(来自100μg/ml溶液)。之后将7mmx1.8mm的无菌羟磷灰石盘(ClarksonInc.,USA)放入孔中。为了形成获得的薄膜，使盘在细菌接种(inoculation)前在厌氧条件下与介质接触停留至少60小时。培养前的该时段使得可以检查可能的污染并将最终pH调节至7.5。

琼脂上生长的各菌株再悬浮于MGM介质中直至达到McFarlan3(约10⁸CFU/ml)的浊度。最后，将来自不同菌株的各混悬液1ml混合，将50μl的该混悬液加入微量滴定板的各孔中。将微量滴定板在厌氧室中在37oC厌氧条件下培养。平行地进行生长的对照。将用于制备接种物的各混悬液25μl滴至厌氧血琼脂的板上，在厌氧室中37oC厌氧条件下培养以检查生存能力。

24小时后，留下浮游生物相以在OD600测定生长，将羟磷灰石盘用无菌PBS洗涤，用藏红0.1%染色15分钟。该时段后，将盘在蒸馏水中洗涤两次，用95%乙醇/1%SDS溶液从染色的生物膜释放藏红。492nm的吸收度可衡量被生物膜保留的藏红的量。

表2

与实施例1的细菌减少/生物膜抑制类似，DL-5-羟基赖氨酸HCl显示没有浮游生物生长抑制，而且显示了最小的生物膜抑制。相反，D-甘露糖胺显示生物膜形成的有效抑制，预期可维持健康的微生物群。

实施例3－致病的生物膜

使用致病的生物膜模型进行类似的试验。如以上关于健康生物膜所述接种生物膜。让初始的细菌粘附和生物膜形成进行4小时。初始的4小时后，各生物膜被添加牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)的过夜培养物100μL。然后让生物膜再生长48小时，再进行胰蛋白酶处理，如上所述进行吸收度测定。

总之，这些结果指示脱氧糖抗代谢物抗微生物剂例如6-脱氧-D-葡萄糖和2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖是很好的口腔生物膜形成抑制剂，并显示该方法对于致病有机体整合为生物膜具有提高的效果，即具有防止疾病进展的潜能，而非仅仅杀死细菌。

实施例4－口腔护理组合物

本发明代表性的口腔护理组合物描述为下表中的牙膏组合物：

成分% wt./wt.山梨糖醇66-71水7-13聚乙二醇0.5-1.5二氧化硅12-20十二烷基硫酸钠(SLS)0.5-2.5氟化钠0.1-0.3调味剂0.5-2.5羧甲基纤维素(CMC)0.3-0.9糖精钠0.3-0.9脱氧糖抗代谢物0.3-0.9CAP-甜菜碱0.1-0.6总计100.00

本领域技术人员会理解，在不脱离本发明精神实质的情况下可对本文所述的实施方案进行多种改变和改进。意图使所有的这些变化都落入所附权利要求的范围。