具有精确控制的颗粒密度的表面多孔颗粒及其准备和使用方法

摘要

本发明涉及表面多孔颗粒，其中，每个颗粒包括中空核、无孔内壳和多孔外壳。中空核半径的范围是完整颗粒半径的20％到90％，颗粒中值尺寸的范围从大约0.5μm到100μm，其中，粒径分布(一个标准差)不多于中值粒径的15％，颗粒的比表面积从5m

说明书

优先权声明及相关应用

本申请要求于2013年7月2日递交的、美国临时申请No.61/842,007 的权益，其全部内容被通过引用结合于此。

技术领域

本发明一般地涉及金属氧化物颗粒。更具体地，本发明涉及具有精确 控制的颗粒密度的表面多孔金属氧化物颗粒，并且涉及其准备和使用的方 法，还涉及具有表面多孔颗粒的分离装置(例如，高压液相色谱)。

背景技术

近来，表面多孔颗粒由于其在分离效率中的特殊特性和改进吸引了广 泛关注。表面多孔金属氧化物(特别是氧化硅颗粒)被用于将混合的物质 彼此间进行分离的色谱柱。这些颗粒具有无孔、实心的核，外部是多孔 壳。使用表面多孔氧化硅颗粒的高压液相色谱(HPLC)柱允许更短的传 质距离，导致比传统柱更快的传质和分离。

准备表面多孔氧化硅颗粒的各种方法已经被报导(美国专利公开No. 2007/0189944A1)。第一种方法是喷雾干燥方法，其中，实心氧化硅颗粒 或核与硅溶胶进行混合。混合物在高压下通过喷嘴被喷射到高温(例如， 200℃)的干燥塔中。不幸地，该方法所准备的颗粒经常被不完全地或不 均匀地包覆。这些颗粒还总是包含来自溶胶的、不想要的具有相似尺寸的 全多孔颗粒的极浓聚物。该产品的淘洗分离经常不能将全多孔颗粒移除， 使得喷雾干燥方法对于生产想要的表面多孔颗粒不是最优的。此外，喷雾 干燥方法只可以制造尺寸大于5μm的颗粒，主要在30μm到100μm范围 内，并且这些颗粒倾向于具有宽的粒径分布。

第二种传统的方法是多层方法，在该方法中通过将电性相反的纳米颗 粒层和包括氨基功能组的聚合物层进行交替，实心的(即，无孔的)氧化 硅核被反复地包覆胶体颗粒层，直到颗粒达到想要的尺寸(美国专利No. 3,505,785；美国专利公开No.2007/0189944A1)。该过程是劳动密集型的 并且很难实现。当该方法被应用在尺寸小于2μm的小核上时，最后的颗粒 表面倾向于变得更非球形并且更粗糙。该过程生成许多不同类型的聚合颗 粒，从而使想要的颗粒产量亏损。

第三种传统的方法涉及凝聚。在该方法中，实心的(即，无孔的)氧 化硅球体在酸性条件下被悬浮在包括尿素、甲醛和胶体硅溶胶(colloidal silicasol)的凝聚反应混合物中。因此，尿素-甲醛聚合物和超纯硅溶胶的 凝聚层被形成，并且被包覆在实心球上(Kirkland2000J.Chromatography A890，3-13)。然后，尿素-甲醛聚合物通过在540℃煅烧而被移除。然 后，颗粒通过在高温下烧结而被强化。对比于以上所描述的多层方法，该 过程更简单并且更实用。然而，凝聚方法具有其缺点。一个缺点是某些实 心颗粒经常未被包覆，从而在成品中存留无孔的颗粒。另一缺点是更小 的、全多孔的颗粒连同被包覆和未被包覆的颗粒形成，从而还需要对全多 孔颗粒和表面多孔颗粒进行进一步分类。

因此，准备表面多孔氧化硅颗粒的传统方法均将实心氧化硅纳米颗粒 用作构建模块，在该构建模块上添加外部多孔壳。因此，多孔壳具有随机 分布的孔，这些孔具有宽的孔径分布。孔径主要由氧化硅纳米颗粒的尺寸 控制，并且弯曲的孔道由这些纳米颗粒如何随机地聚合来确定。这些具有 实心核和多孔层的表面多孔颗粒的颗粒密度通常在1.5cm³/g到1.7cm³/g之 间，这远高于全多孔颗粒的颗粒密度0.8cm³/g到1.2cm³/g。高的颗粒密度 主要归因于拥有70vol.％到80vol.％的颗粒的实心核。此外，由于通常较 高的薄膜传质阻力，因此所得到的粗糙的外部颗粒表面限制了使用这些颗 粒的色谱柱在高流速的性能。由于在组装过程中颗粒之间的摩擦力增加， 因此粗糙的表面还限制了组装密度(Gritti等，2007J.Chromatogr.A1166， 30-46)。

当在分离柱中被用作固相时，色谱性能主要与色谱柱被组装地多好有 关。有效的组装技术是使用密度接近全多孔氧化硅颗粒密度的泥浆溶剂。 因此，在色谱柱组装过程中倾向于不安置颗粒。一般地，更高的组装压力 还被发现既有利于性能也有利于稳定性(Kirkland2006J.of ChromatographyA.1126，50)。由于表面多孔颗粒的颗粒密度高，因此， 组装表面多孔颗粒是更难的。不仅难于发现匹配颗粒密度的高密度溶剂， 而且需要承受更高的组装压力的牢固的颗粒。

因此，需要制造具有窄的粒径分布、窄的孔径分布、高的比表面积的 表面多孔氧化硅颗粒的多孔外层，以用于在色谱条件下更快分离、更低色 谱柱压降和更高效率，也在高PH值处具有稳定性并具有好的机械强度。

发明内容

本发明部分地基于独特的表面多孔颗粒，该表面多孔颗粒具有中空核 和精确控制的、可调的颗粒密度。表面多孔氧化硅颗粒特征还在于窄的粒 径分布、窄的孔径分布、高的比表面积和多孔外层。

这些新的颗粒理想地适用于在色谱条件下更快的分离、更低的色谱柱 压降和更高的效率、在高PH值处的稳定性以及卓越的机械强度。

在一方面，本发明一般地涉及多个表面多孔颗粒。每个表面多孔颗粒 包括：中空核、无孔内壳和充分多孔的外壳。中空核半径的范围为完整颗 粒半径的大约20％到大约90％。颗粒中值尺寸的范围从大约0.5μm到大约 100μm，其中，粒径分布(一个标准差)不多于中值粒径的15％；颗粒的 比表面积从大约5m²/g到大约1000m²/g。颗粒包括从氧化硅、氧化铝、氧 化钛或氧化锆中选择的金属氧化物。

在另一方面，本发明一般地涉及用于制造表面多孔颗粒的方法。该方 法包括：提供多个单分散的聚合物颗粒；形成包覆聚合物颗粒的多孔氧化 硅内壳；形成包覆无孔氧化硅内壳的表面多孔氧化硅外壳；将多个聚合物 颗粒移除以形成中空核；并且将多孔氧化硅内壳煅烧以形成无孔氧化硅内 壳。

附图说明

图1示出了本发明的实施例的表面多孔颗粒的示意图。

图2示出了单分散的聚合物颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。

图3示出了在单分散的聚合物颗粒之上具有氧化硅层的增长颗粒的 SEM图像。

图4示出了在烧除表面活性剂和聚合物核之后的氧化硅包覆的颗粒的 SEM图像。

图5示出了具有中空核的最终表面多孔颗粒的TEM和FIB-SEM(聚 焦离子束扫描电子显微镜)图像。

具体实施方式

本发明提供了独特的表面多孔颗粒，该表面多孔颗粒具有中空核和精 确控制并且可调的颗粒密度。这些颗粒特征还在于窄的粒径分布、窄的孔 径分布、高的比表面积和多孔外层。

本发明的表面多孔颗粒理想地适用于在色谱条件下更快的分离、更低 的色谱柱压降和更高的效率、在高PH值处的稳定性以及卓越的机械强 度。

由于中空核、无孔内壳和表面多孔外壳的受控几何结构和尺寸，因此 本发明的表面多孔颗粒具有精确控制的颗粒密度，中空核、无孔内壳和表 面多孔外壳的组成和相对比例可以被用于微调颗粒密度和颗粒的其他物理 和性能特性，例如粒径和机械强度。

参考图1，其是本发明的表面多孔颗粒的实施例的示意图，颗粒100 具有半径为r₁的中空核110、厚度为r₂的无孔内壳120和厚度为r₃的多孔 外壳130。颗粒的总半径r＝(r₁+r₂+r₃)。孔135在多孔外壳130中被发现。 根据想要的颗粒密度来确定r₁，通常所得到的中空核的体积占颗粒总体积 的大约20％到大约60％。r₂控制颗粒强度和颗粒密度。通常所得到的无孔 内壳的体积占总体积的大约5％到大约25％。基于目标表面积来选择r₃。 通常所得到的多孔外壳的体积占总体积的大约5％到大约70％。

在制造表面多孔颗粒的示例性实施例中，单分散的聚合物颗粒在氢氧 化铵、乙醇和水的混合物中被准备。然后，特定量的正硅酸乙酯被添加到 溶液中以在每个聚合物颗粒之上形成固体氧化硅层。然后，颗粒被隔离并 被放置在碱性水溶液中的表面活性剂和泡胀剂的混合物中。在溶液中反应 一段时间之后，颗粒被收集并在炉中煅烧以将由外层中的表面活性剂形成 的聚合物核和胶束移除。

在一方面，本发明一般地涉及多个表面多孔颗粒。每个表面多孔颗粒 包括：中空核、无孔内壳和充分多孔外壳。中空核半径的范围为完整颗粒 半径的大约20％到大约90％。颗粒中值尺寸的范围从大约0.5μm到大约 100μm，其中，粒径分布(一个标准差)不多于中值粒径的15％；颗粒的 比表面积从大约5m²/g到大约1000m²/g。颗粒包括从氧化硅、氧化铝、氧 化钛或氧化锆中选择的金属氧化物。

表面多孔颗粒的密度可以从大约0.5cm³/g到大约1.5cm³/g，优选地从 大约0.8cm³/g到大约1.2cm³/g。

该表面多孔颗粒的尺寸和形状可以被微调以满足应用的需要。在某些 实施例中，例如，为了用于液相色谱，表面多孔颗粒可以是形状上基本一 致的球体。

表面多孔颗粒可以具有任意合适的粒径，例如，中值粒径从大约 0.5μm到大约10μm(例如，从大约0.5μm到大约8.0μm、从大约0.5μm到 大约6.0μm、从大约0.5μm到大约5.0μm、从大约0.5μm到大约4.0μm、 从大约0.5μm到大约3.0μm、从大约0.5μm到大约2.0μm、从大约1.0μm 到大约8.0μm、从大约1.0μm到大约5.0μm、从大约1.0μm到大约 3.0μm、从大约1.0μm到大约2.0μm)。

在某些实施例中，表面多孔颗粒的粒径分布(一个标准差)是中值粒 径的15％或更少(例如，10％或更少、7％或更少、5％或更少)。

在某些实施例中，表面多孔颗粒的外壳具有有序的孔，其中，中值孔 径范围从大约到大约(例如，从大约到大约从大 约到大约从大约到大约从大约到大约 从大约到大约从大约到大约从大约到大约从大约到大约从大约到大约从 大约到大约)。

在某些实施例中，基本上多孔颗粒的外壳具有有序的孔，其中孔径分 布(一个标准差)不多于中值孔径的50％(例如，不多于40％、不多于 30％、不多于25％、不多于20％、不多于15％、不多于10％)。

如本文中所使用的，术语“有序的孔”指代被安排在有序装配结构中 (而不是在随机装配结构中)的孔的矩阵。有序装配结构可以使用X-射线 粉末衍射分析(例如，通过在衍射角处的一个或多个峰值，该衍射角对应 于X-射线模式中至少1nm的d-值(或d-间距))来进行测量。有序结构 以下述方式对X射线进行衍射，该方式为当到达探测器(或者阵列探测器 或薄膜上的位置)时，某些衍射线可能是“附加的”，而其他射线将不是 附加的。(参见，例如，布拉格方程； http：//www.eserc.stonybrook.edu/projectjava/bragg/)。简单地说，如果： nl＝2dsinθ，其中，n是整数，l是X射线的波长，θ是角度，并且d是原子 间的间距，则两条衍射线将以附加的方式到达探测器位置。只有当物质具 有有序结构时，衍射才将产生足够的附加衍射光束以才产生峰值，其中， 峰值具有指示物质的顺序等级的峰值量级。因此，存在或不存在峰值以及 峰值的强度指示了物质的“顺序”。

在某些实施例中，充分多孔颗粒的中空核特征在于其半径的范围从完 整颗粒半径的大约40％到大约80％(例如，从大约40％到大约70％、从大 约40％到大约60％、从大约50％到大约80％、从大约60％到大约80％、 大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％)。

在充分多孔颗粒的某些实施例中，颗粒的比表面积是从大约5m²/g到 大约300m²/g(例如，大约5m²/g到大约200m²/g、大约5m²/g到大约 150m²/g、大约5m²/g到大约120m²/g、大约20m²/g到大约300m²/g、大约 20m²/g到大约200m²/g、大约20m²/g到大约150m²/g、大约20m²/g到大约 120m²/g、大约50m²/g到大约300m²/g、大约50m²/g到大约200m²/g、大约 50m²/g到大约150m²/g、大约50m²/g到大约120m²/g)。

在某些实施例中，表面多孔颗粒包括所述金属氧化物中的一个或多个 的有机改性的混合物。优选地，有机金属醇盐从公式I-IV中的一个或多个 中进行选择：

(RO)₃M-R²-M(OR)₃(I)

(RO)₂R¹M-R²-MR¹(OR)₂(II)

(RO)₃M-R¹(III)

(RO)₂M-R¹R¹(IV)

其中，针对公式I-IV：R在每个实例中从甲基和乙基中独立地进行选择， R¹在每个实例中从取代或未取代的C₁到C₈烷基、烯基、炔基或芳基组中 独立地进行选择，其中，取代基从卤素、二醇、氨基、乙醇、酰胺、氰 基、醚、硝基、羰基、环氧化合物、磺酸基、阳离子交换剂、阴离子交换 剂、氨基甲酸酯和尿素中进行选择，并且R²从桥接两个或更多个M原子 的取代或未取代的C₁到C₇亚烷基、亚烯基，亚炔基或亚芳基组中进行选 择；并且M从Si、Ti和Zr中进行选择。

当在公式I-IV中的M是Si时，有机金属醇盐优选地从甲基三乙氧基 硅烷、乙基三乙氧基硅烷、1，2-二(三乙氧基硅烷)甲烷、1，2-二(三乙氧基硅 烷)乙烷和1，2-二(三乙氧基硅烷)苯中的一个或多个中进行选择。

表面多孔颗粒可以包括任意合适的金属氧化物，例如，氧化硅、氧化 铝、氧化钛或氧化锆或其混合物。

本发明的表面多孔颗粒可以被用于任意想要的应用。在另一方面，本 发明一般地涉及具有固定相的分离装置，该固定相包括本发明的表面多孔 颗粒。在某些实施例中，表面多孔颗粒被用在分离装置中。例如，分离装 置可以包括本文中所公开的多个颗粒的填充床(packedbed)。分离装置 还可以包括所公开的方法的产品。合适的分离装置的示例包括色谱柱、芯 片、固相提取介质、微量移液器和磁盘。

在另一方面，本发明一般地涉及用于制造表面多孔颗粒的方法。该方 法包括：提供多个单分散的聚合物颗粒；形成包覆聚合物颗粒的多孔氧化 硅内壳；形成包覆无孔氧化硅内壳的表面多孔氧化硅外壳；将多个聚合物 颗粒移除以形成中空核；并且将多孔氧化硅内壳煅烧以形成无孔氧化硅内 壳。

在某些优选的实施例中，多个单分散的聚合物颗粒在包括氢氧化铵、 乙醇和水的混合物中被准备；包覆聚合物颗粒的无孔氧化硅内壳通过将正 硅酸乙酯添加到混合物中而形成；包覆无孔氧化硅内壳的表面多孔氧化硅 外壳在表面活性剂和泡胀剂的碱性水溶液中形成；以及中空核通过烧除泡 胀剂、表面活性剂和多个聚合物颗粒而形成。

任意合适的聚合物颗粒可以被使用，包括但不限于，酚、三聚氰胺、 尿素、苯胺或间苯二酚甲醛。聚合物颗粒可以被交叉连接或者不被交叉连 接，并且可以具有任意分子重量。

任意合适的表面活性剂可以被使用。一个或多个离子型表面活性剂或 非离子型表面活性剂是优选的。更优选地，表面活性剂从由以下各项组成 的组中的一个或多个中进行选择：聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧乙烯醚、嵌段 共聚物、烷基三甲铵、磷酸烷基酯、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、磺基琥珀 酸酯、羧酸、包括与环氧乙烷聚合的辛基酚的表面活性剂及其组合。优选 的是，(一个或多个)表面活性剂从公式C_nH_2n+1(CH₃)₃NX的化合物中的 一个或多个中进行选择，其中，X从氯和溴中进行选择，并且n是从10到 20的整数。优选的表面活性剂包括十八烷基三甲基溴化铵和十六烷基三甲 基溴化铵。

任意合适的泡胀剂可以被使用。过程优选地使用可以溶解到表面活性 剂胶束中的泡胀剂。泡胀剂使得胶束膨胀，从而将孔的尺寸增加(调整) 到想要的尺寸。优选地，在泡胀剂被添加之前，pH调节器(碱或酸)、 固体氧化硅(或其他金属氧化物)颗粒和表面活性剂的混合物在30℃到 60℃的温度下被加热一段时间(例如，20分钟到1.5小时)。包含泡胀剂 的混合物在大约75℃到大约110℃的温度下被加热15分钟到一个月(但 优选地少于大约7天)，于是混合物优选地如以上所描述的那样进行回 流。

优选的泡胀剂包括但不限于，烷基取代苯、二烃基胺、三烷基胺、四 烷基铵盐、公式(C_nH_2n-2)的烷烃(其中，n是5-20的整数)(Ulagappan 1996Chem.Commun.2759)、公式(C_nH_2n)的环烷烃(其中，n是5-20 的整数)、公式(X-C_nH_2n+1)的取代烷烃(其中，n是5-20的整数，X是 氯代-、溴代-或-OH)、或者公式(X-C_nH_2n-1)的取代环烷烃(其中，n是 5-20的整数，X是氯代-、溴代-或-OH)。更优选的泡胀剂包括三甲基苯 (美国专利No.5,057,296)；三异丙基苯(Kimura，etal.1998J.Chem.Soc， Chem.Commun.5，559)；N，N-二甲基十六胺、N，N-二甲基癸胺、三辛胺 和三月桂胺(Sayari等，1998Adv.Mater.10，1376)；环己烷、环己醇、 十二烷醇、氯代十二烷和四甲基铵和四乙基铵钠盐(Corma等，1997 Chem.Mater.9，2123)。

注意，移除聚合物颗粒以形成中空核并进行煅烧以形成无孔氧化硅内 壳可以在形成表面多孔氧化硅外壳之前或之后被执行。因此，在某些实施 例中，用于制造表面多孔颗粒的方法包括：提供多个单分散的聚合物颗 粒；形成包覆聚合物颗粒的多孔氧化硅内壳；将多个聚合物颗粒移除以形 成中空核；将多孔氧化硅内壳煅烧以形成无孔氧化硅内壳；并且形成包覆 无孔氧化硅内壳的表面多孔氧化硅外壳。

本发明的表面多孔颗粒还可以例如用公式为Z_a(R′)_bSi-R的表面改性剂 来进行表面改性，其中，Z从Cl、Br、I、C₁-C₅烷氧基、二烷基、三氟乙 酰氧基或三氟甲磺酸酯中进行选择；a和b每一个均是从0到3的整数 (假设，a+b＝3)；R′是C₁-C₆直的、环的或分支的烷基组，并且R是从包 括以下各项的组中选择的功能组：烷基、烯基、炔基、芳基、二醇基、氨 基、乙醇、酰胺、氰基、醚、硝基、羰基、环氧化合物、磺酸基、阳离子 交换剂、阴离子交换剂、氨基甲酸酯和尿素。

应该理解，核颗粒的形状、成分和尺寸可以是变化的分布特征。为了 该目的，不需要给定群体中的所有核颗粒包括一致的尺寸、成分或形状。 因此，根据本发明的方面，预期全部或基本上全部的核颗粒具有相同或相 似的尺寸、形状和成分。替换地，根据本发明的其他方面，还预期给定群 体中的核颗粒的形状、成分和尺寸可以变化。

如本领域的技术人员将认识到的那样，鉴于本文中所公开的，各种过 程和技术可以被用于准备外部多孔的壳。以非限制性示例的方式，在某些 实施例中，用于在无孔内壳上准备外部多孔的壳的过程包括多层式方法或 凝聚方法(美国专利No.3,505,785；美国专利公开No.2007/0189944A1； Kirkland2000J.ChromatographyA890，3-13)。

示例

准备表面多孔颗粒

步骤1：将1g氢氧化铵、95g乙醇和160g水混合到500mL烧瓶中。 在30℃将溶液搅拌l小时。再过30分钟，将2g间苯二酚添加到烧瓶中。 添加3g甲醛并搅拌24小时。以2000rpm将溶液用离心机分离20分钟以 隔离所合成的颗粒。添加150g乙醇和12g氢氧化铵以使聚合物颗粒悬 浮。在扫描电子显微镜(JSM-6510，JEOL)下观察的聚合物颗粒是尺寸大 约为0.7μm的单分散的球形颗粒(图2)。

步骤2：在40℃下逐渐将5g正硅酸乙酯添加到烧瓶中的聚合物颗 粒、乙醇和氢氧化铵的悬浮液中2小时。为了收集所合成的颗粒，以 2000rpm将溶液用离心机分离20分钟。所收集的颗粒在120℃被烘干一整 夜，然后在扫描电子显微镜(JSM-6510，JEOL)下观察。氧化硅包覆的聚 合物颗粒是尺寸增加到大约1.4μm的单分散的球形颗粒(图3)。

步骤3：在90℃下，将0.5g氧化硅包覆的聚合物颗粒与0.3g四甲基 氢氧化铵、1g十八烷基三甲基溴化铵、200g水和2.3g十三烷在500ml烧 瓶中混合24小时。收集颗粒并在600℃煅烧6小时。最终粒径大约是 1.6μm，其中，由Tristar3000分析器(微粒学)所测量的孔径是表 面积是77m²/g。对于该颗粒，由聚焦离子束扫描电子显微镜(Auriga-60， ZEISS)所观察的中空核的尺寸大约是0.7μm，无孔壳的厚度是0.35μm， 并且由透射电子显微镜(JEM-2010f，JEOL)所观察的多孔外层的厚度是 0.1μm(图4和图5)。注意，煅烧步骤可以在步骤2结束处而不是作为步 骤3的一部分被执行。

在该说明书和所附权利要求中，单数形式“一”和“该”包括复数参 考，除非上下文以其他方式清晰地规定。

除非以其他方式进行定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语 具有与本领域技术人员通常所理解的意思相同的意思。尽管与本文中所描 述的那些方法和材料相似或等同的任意方法和材料还可以被用在本公开的 实现或测试中，但现在对优选的方法和材料进行描述。本文中所记载的方 法可以以逻辑上可能的任意顺序(除了公开的特定的顺序)被执行。

援引并入

本公开中已经做出对其他文档(例如，专利、专利申请、专利出版 物、期刊、书、论文、网页内容)的参考和引用。所有这些文档的全部内 容在本文中出于所有目的被通过引用结合于此。也就是说在本文中通过引 用进行结合的、但与本文中明确提出的现有的定义、表述或其他公开材料 冲突的任意材料或其部分只被并入到在该所合并的材料和本公开的材料之 间不发生冲突的程度。如果发生冲突，则以有利于本公开作为优选公开的 方式来解决冲突。

等同形式

本文中所公开的代表性示例旨在帮助示出本发明，并且不旨在也不应 该将其解释为限制本发明的范围。事实上，本发明的各种修改和其许多进 一步的实施例(除了在本文中所示出和描述的那些实施例)，根据该文档 的全部内容(包括后面的示例和对本文中所引用的科学和专利文献的参 考)将对本领域的技术人员是明显的。权利要求的示例包含可以适用于在 其各种实施例和其等同形式中实现本发明的重要的额外的信息、示例和指 导。