含有非甾体抗炎药微乳的皮肤外用制剂

摘要

本发明提供了一种稳定性好、具有良好促渗透作用的非甾体抗炎药微乳凝胶膏贴剂。该贴剂含有非甾体抗炎药微乳、高分子凝胶骨架、交联剂、增粘剂、保湿剂、填充剂及其他药学上可接受的赋形剂。非甾体抗炎药微乳中含有非甾体抗炎药、乳化剂、助乳化剂、油相及药学上可接受的赋形剂，本发明制备微乳的油相、乳化剂和助乳化剂能够同时做为药物渗透促进剂，与微乳协同气道促进药物经皮渗透的作用，有效提高药物的经皮渗透性能，从而降低贴剂中药物的残留量，提高药物的利用度。

说明书

技术领域

本申请涉及非甾体抗炎药（NSAIDs）的微乳制剂，尤其涉及含有非甾体抗炎药微乳的皮肤外用制剂，同时还提供了制备该制剂的方法。

背景技术

非甾体抗炎药（NSAIDs）化合物是多种治疗方案中有效的疼痛和炎症的缓解物。目前多以胶囊、片剂等剂量形势口服给药，由于其有效性，口服的非甾体抗炎药用于治疗急性和慢性关机疼痛和炎症正在迅速增加。同时，NSAIDs还广泛用于治疗术后疼痛，通常为静脉内给药或口服给药。口服NSAIDs会出现多种严重的胃肠并发症，包括胃溃疡、消化性穿孔、出血、结肠溃疡和结肠炎等，其严重影响用于治疗疼痛和炎症的NSAIDs疗法的效用和经济活力。考虑到这些副作用和不便，有必要开发除口服通径之外的其他合适的给药途径。

当经皮给药活性成分时，可避免胃肠功能紊乱，而且，活性成分以恒定速率从聚合体基体中不断释放，可以减少给药次数。基于以上优点，经皮给药系统已广泛应用于非甾体抗炎药物中。专利CN97120585、CN99808428、CN01808184分别报道了含有抗炎药的的外用贴剂，但该类贴剂载药量小，使用后剥离会在皮肤上产生大量残留物，透气性差，容易产生过敏反应。近年来，随着人们对贴剂研究的不断深入，凝胶膏剂因其载药量大、保湿型强、与皮肤相容性好等优点越来越受到人们的关注。专利CN201180013027报道了含有酮洛芬的水基贴剂，但由于药物经皮吸收收到皮肤角质层的屏障作用，使用之后仍有大量药物存在于贴膏中，造成原料药的浪费，因此，有必要寻找一种有效改善皮肤通透性增加的药物经皮吸收方法。

微乳由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂四原体系自发形成的系统，具有外观透明、各向同性、黏度及热力学稳定等特点。由于其良好的特性，微乳在经皮给药领域越来越受到人们的关注。微乳通过增溶剂提高渗透浓度提低、增加角质层脂质双层流动性破坏角质层水性通道，从而使得微乳能够以完整结构经毛囊经皮吸收，药物从微乳中析出后经皮吸收，最终实现改善皮肤通透性增加药物经皮吸收的目的。微乳作为经皮给药制剂的载体还具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、维持恒定的有效血药浓度等优势。在现有技术中将微乳应用于制备非甾体抗炎药外用贴剂的文献还未见报道。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，发明人经过大量的试验研究，提供了一种稳定性好、具有良好促渗透作用的NSAIDs微乳凝胶膏贴剂，本发明制备微乳的油相、乳化剂和助乳化剂能够同时做为药物的渗透促进剂，与微乳协同起到促进药物经皮渗透的作用。本发明制备的微乳凝胶贴膏能够有效的提高药物的经皮渗透性能，从而能够降低贴膏中药物的加入量，有效降低使用完之后药物在贴膏中的残留量,提高药物的生物利用度。

本发明的目的是提供含有NSAIDs微乳凝胶膏贴剂及其制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

含有非甾抗炎药微乳的皮肤外用制剂，制剂中含有药物储库、高分子凝胶骨架、交联剂、增粘剂及其他药学上可接受的赋形剂，药物储库以非甾体抗炎药微乳的形势存在。该制剂中还可以含有保湿剂、填充剂、溶剂，其中各组分的含量为：

有非甾体抗炎药微乳12.3%~46%（重量比），

高分子凝胶骨架3%~10%（重量比），

交联剂0.1%~0.3%（重量比），

增粘剂8%~35%（重量比），

保湿剂14.7%~47.6%（重量比），

填充剂1%~5%（重量比），

该制剂中溶剂可以选自有机溶剂和非有机溶剂，优选非有机溶剂，制剂中还可以还有其他药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、促渗剂、抗氧剂等。

上述制剂中，所述的非甾体抗炎药微乳含有非甾体抗炎药、乳化剂、助化乳剂、油相，各组分含量如下：

含有非甾体抗炎药0.1%~1%（重量比）、乳化剂0.5%~5.0%（重量比）、助乳化剂0.2%~4.0%（重量比）、油相0.5%~6.0%（重量比）及其他药学上可接受的赋形剂，其中所述非甾体抗炎药微乳的粒径为10~100nm。

上述制剂中，所述的非甾体抗炎药可选自酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛。

上述制剂中，所述的非甾体抗炎药微乳中油相可选自肉豆蔻酸异丙酯、三醋酸甘油酯、油酸、油酸乙酯中的一种或几种。

上述制剂中，所述的非甾体抗炎药微乳的乳化剂可选自失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。

上述制剂中，所述的非甾体抗炎药微乳的助乳化剂可选自失水山梨醇脂肪酸酯、乙醇、丙二醇、甘油中的一种或几种。

上述制剂中，所述的高分子凝胶骨架可选自聚丙烯酸、聚丙烯酸钠盐、卡波姆，贴剂中交联剂为高价金属盐，可选铝盐，铝盐可选自甘氨酸铝或者甘羟铝。

上述制剂中，所述的增粘剂可选自明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮其中的一种或几种，保湿剂可选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种，填充剂可选自高岭土、二氧化钛、微粉硅胶、氧化锌中的一种或几种。

含有非甾体抗炎药微乳的皮肤外用制剂的制备方法如下：

1.制备微乳：将非甾体抗炎药、乳化剂、助乳化剂、油相搅拌溶解，再将其加入到处方量的水相中，采用均质机乳化，制备微乳；

2.制备主药溶液：将上述制备好的微乳与增粘剂水溶液混合均匀，制备得主药溶液；

3.制备膏体：将高分子凝胶骨架材料、交联剂、保湿剂、填充剂分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌；

4.涂布、剪裁：将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

说明书附图

图1酮洛芬微乳凝胶贴剂与市售酮洛芬凝胶膏累计透皮曲线。

图2氟比洛芬微乳凝胶贴剂与市售氟比洛芬凝胶膏累计透皮曲线。

图3布洛芬微乳凝胶贴剂与市售布洛芬凝胶膏累计透皮曲线。

图4吲哚美辛微乳凝胶贴剂与市售吲哚美辛凝胶膏累计透皮曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商建议的的条件。

实施例1

酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：

制备方法：

1.将1g酮洛芬、5gIPM、10g克罗米通、5g吐温80、2g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳；

2.将上述制备的微乳液与30g明胶、10g聚丙烯醇混合均匀，制得主药溶液；

3.将30g聚丙烯酸、1g甘氨酸铝、40g羧甲基纤维素钠、50g二氧化钛、476g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min；

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例2

酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：

制备方法：

1.将10g酮洛芬、60gIPM、50g克罗米通、50g吐温80、40g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入250g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳；

2.将上述制备的微乳液与80g明胶（水溶液）、60g聚丙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药溶液；

3.将100g聚丙烯酸、3g甘氨酸铝、40g羧甲基纤维素钠、10g二氧化钛、147g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min；

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例3

酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：

制备方法：

1.将4g酮洛芬、25g三醋酸甘油酯、20g克罗米通、20g聚氧乙烯蓖麻油、5g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳；

2.将上述制备的微乳液与50g明胶（水溶液）、120g聚丙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药溶液；

3.将70g聚丙烯酸钠盐、2g甘羟铝、80g羧甲基纤维素钠、20g高岭土、228g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min；

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例4

酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：

制备方法：

1.将3g酮洛芬、20g三醋酸甘油酯、18g克罗米通、15g吐温80、4g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳；

2.将上述制备的微乳液与100g明胶（水溶液）、80g聚丙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药；液。

3.将50g卡波姆、1.5g甘羟铝、80g聚乙烯吡咯烷酮、40g高岭土、258.5g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min；

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例5

酮洛芬微乳凝胶膏贴剂的处方组成：

制备方法：

1.将6g酮洛芬、40g油酸乙酯、25g克罗米通、30g聚氧乙烯去水山梨醇脂、25g乙醇投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳；

2.将上述制备的微乳液与60g明胶（水溶液）、80g聚丙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药溶液；

3.将80g卡波姆、2.5g甘羟铝、100g羧甲基纤维素钠、30g二氧化钛、211.5g山梨醇分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min；

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例6

氟比洛芬微乳凝胶贴剂的处方组成：

制备方法：

1.将4g氟比洛芬、25gIPM、20g克罗米通、20g吐温80、5g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳。

2.将上述制备的微乳液与30g明胶（水溶液）、10g聚乙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药溶液。

3.将70g聚丙烯酸中和物、2g甘羟铝、40g羧甲纤维素钠、308g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min。

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例7

布洛芬乳液凝胶贴剂的处方组成：

制备方法：

1.将6g布洛芬、25gIPM、20g克罗米通、20g吐温80、5g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳。

2.将上述制备的微乳液与30g明胶（水溶液）、10g聚乙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药溶液。

3.将70g聚丙烯酸中和物、2g甘羟铝、40g羧甲纤维素钠、308g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min。

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例8

吲哚美辛微乳的凝胶贴剂处方组成：

制备方法：

1.将8g吲哚美辛、25gIPM、20g克罗米通、20g吐温80、5g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳。

2.将上述制备的微乳液与30g明胶（水溶液）、10g聚乙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药溶液。

3.将70g聚丙烯酸中和物、2g甘羟铝、40g羧甲纤维素钠、308g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min。

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

比较例1

酮洛芬微乳的凝胶贴剂处方：

物料投入量（g）比重（%）酮洛芬30.3肉豆蔻酸异丙酯（IPM）252.5克罗米通101.0吐温80101.0司盘8320.2聚丙烯酸部分中和物707.0甘羟铝22.0明胶303.0聚乙烯醇101.0羧甲基纤维素钠404.0高岭土101.0甘油30830.8水48048.0

制备方法：

1.将3g酮洛芬、25gIPM、10g克罗米通、10g吐温80、2g司盘83投入烧杯中搅拌溶解，再将其加入100g超纯水中，采用均质机乳化，制备微乳。

2.将上述制备的微乳液与30g明胶（水溶液）、10g聚乙烯醇（水溶液）混合均匀，制得主药溶液。

3.将70g聚丙烯酸中和物、2g甘羟铝、40g羧甲纤维素钠、308g甘油分散均匀后，加入到上述主药溶液中，继续搅拌约30min。

4.将上述所制备的膏体均匀涂于背衬层，覆盖保护层，干燥，按需切割到指定大小。

实施例9透皮试验对比研究

实验方法：

猪皮：巴马小型猪皮

猪皮的处理过程如下：将猪皮的处理过程如下：将巴马小型猪处死，迅速将背部及两侧毛刮去，用水冲洗皮肤表面，取皮。采用专门的机械装置刮除皮下脂肪并使猪皮厚度均一，-20℃冷冻保存，使用前自然解冻至常温，用pH=7.4的等渗磷酸盐缓冲液冲洗浸泡。

介质采用pH=7.4的等渗磷酸盐缓冲液，将膏体和猪皮裁剪成合适大小，将贴膏除去离型膜粘附于猪皮的外侧（有角质层的一侧），将猪皮和贴膏覆于释放池，用夹具夹紧，充满释放介质，按照规定的时间点取样检测，并补充同样体积的新鲜释放介质

计算样品液中药物的浓度，计算单位面积累积透过量Q（μg/cm2），结果见表1。

表1实施例1~8、比较例1以及相关市售制剂的猪皮累计释放结果

结果表明，采用本专利制剂手段，能够显著提高药物的透皮性能，从而能够提高药物的利用度，减少残贴中药物的残存量，尤其对原料药较为珍贵的品种来讲，能够降低原料药的投入量，大大降低制备成本。